Problemy diagnostyki różnicowej typów cukrzycy *

Problemy diagnostyki różnicowej typów cukrzycy * Maciej Małecki, Jan Skupień Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków Streszczenie: Cukrzyca jest grupą chorób charakteryzujących się przewlekle zwiększonym stężeniem glukozy. Ostatnie lata zaowocowały lepszym poznaniem tej choroby i lepszym zrozumieniem jej złożonej patogenezy. W 1999 roku przyjęto powszechnie akceptowany, zaproponowany przez komitet ekspertów Światowej Organizacji Zdrowia podział uwzględniający etio logię poszczególnych typów cukrzycy. Klasyfikacja etio logiczna była w ostatniej deka dzie stopniowo poszerzana o nowe jedno stki w miarę rozwoju wiedzy, zwłaszcza wraz z kolejnymi ustaleniami dotyczącymi podłoża genetycznego cukrzycy. Odkrywane w ciągu ostatnich kilkunastu lat kolejne monogenowe postacie cukrzycy, takie jak MODY (maturity onset diabetes of the young), cukrzyca mitochondrialna, cukrzyca nowo rodkowa i cukrzyce lipoatroficzne, charakteryzują się unikatowymi cechami klinicznymi oraz możliwością zastosowania swoistego leczenia, zapewniającego optymalną korektę genetycznie uwarunkowanego defektu meta bolicznego. Diagnostyka różnicowa typów choroby odgrywa coraz większą rolę w diabeto logii, pozwala bowiem na dobór optymalnej metody leczenia oraz ocenę rokowania dotyczącego przebiegu cukrzycy i wystąpienia jej przewlekłych powikłań. W niniejszej pracy poglądowej dokonano przeglądu zagadnień związanych z diagnostyką różnicową cukrzycy i jej praktycznym wykorzystaniem klinicznym. Słowa kluczowe: cukrzyca, diagnostyka różnicowa, geny *Artykuł powstał w oparciu o wykład wygłoszony podczas XXXVI Zjazdu Towarzystwa Internistów Polskich, Warszawa, 26 kwietnia 2008 Adres do korespondencji: dr med. Maciej T. Małecki, Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, ul. Kopernika 15, 31-501 Kraków, tel.: +48 12 424 83 05, e mail: mmalecki@cm uj.krakow.pl, malecki_malecki@yahoo.com Praca wpłynęła: 10.03.2008. Przyjęta do druku: 24.04.2008. Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (7-8): 435-440 Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008 WPROWADZENIE Cukrzyca to wspólna nazwa grupy jedno stek chorobowych o bardzo zróżnicowanej etiopatogenezie, charakteryzujących się przewlekle zwiększonym stężeniem glukozy we krwi. Lekarze od dawna mieli zdawali sobie sprawę z istnienia różnych postaci cukrzycy, jednak dopiero ostatnia deka da przyniosła znaczący postęp, umożliwiający identyfikację i zrozumienie etio logii poszczególnych jej typów. Obowiązująca obecnie klasyfikacja cukrzycy, opublikowana przez Światową Organizację Zdrowia (World Heath Organization WHO) w 1999 roku, powstała na podstawie etio logii poszczególnych postaci tej choroby [ 1]. Postęp wiedzy dotyczącej patogenezy poszczególnych typów cukrzycy znajduje często spektakularne przełożenie na praktykę kliniczną, umożliwiając zastosowanie indywidualnie dobranego, skutecznego leczenia, określenia rokowania i ryzyka wystąpienia powikłań. Najczęstszą postacią choroby jest cukrzyca typu 2, określana dawniej mianem insulinoniezależnej (non insulin dependent diabetes mellitus NIDDM). Powstaje ona wskutek interakcji genetycznych i środowiskowych czynników ryzyka, które prowadzą do względnego niedoboru insuliny przy współistnieniu oporności na jej działanie [ 2]. Typowo rozwija się ona w wieku dorosłym, często starszym, cechuje ją możliwość kontroli glikemii za pomocą diety lub diety w połączeniu z doustnymi środkami hipo glikemizującymi, bez konieczności stosowania insulino terapii, przynajmniej w początkowym okresie. Cukrzycy typu 2 towarzyszy zwykle otyłość, nadciśnienie tętnicze oraz zaburzenia gospodarki lipidowej. Początek tej choroby jest trudny do uchwycenia, bezobjawowy lub skąpoobjawowy. Wywiad rodzinny w kierunku cukrzycy często jest dodatni. Drugą popod względem częstości występowania postacią choroby jest cukrzyca typu 1 [ 3], charakteryzująca się bezwzględnym niedoborem insuliny. Rozpoznaniu towarzyszą najczęściej ostre objawy wynikające z odwodnienia i kwasicy ketonowej, nieraz o dramatycznym przebiegu. W cukrzycy typu 1 bezwzględnie wymagane jest leczenie insuliną. Przyczyną choroby jest proces auto immuno logiczny skierowany przeciw ko komórkom β trzustki. Cukrzyca ta dotyka przed e wszystkim osoby młode, w 1. 3. deka dzie życia. Występowanie elementów zespołu meta bolicznego nie mieści się w typowym obrazie cukrzycy typu 1, choć czasami może on towarzyszyć chorobie. Różnicowanie typów 1 i 2 cukrzycy, gdy obraz choroby nie odbiega od opisanego powyżej, nie jest zadaniem trudnym. W praktyce klinicznej możemy jednak napotkać na trudności wynikające z faktu, iż nie wszyscy chorzy prezentują typowe cechy najczęstszych postaci choroby, głównie w odniesieniu do objawów klinicznych, masy ciała czy też wieku, w którym ustalono rozpoznanie. Problemy diagnostyki różnicowej typów cukrzycy 1

Narastającym, szczególnie w krajach rozwiniętych, bardzo niepokojącym zjawiskiem jest obniżanie się wieku, w którym rozpoznaje się cukrzycę typu 2 [ 4]. Coraz częściej choroba ta dotyczy populacji pediatrycznej. Główną rolę przypisuje się tu czynnikom środowiskowym: bogatokalorycznej diecie i małej aktywności fizycznej. Dzieci, młodzież i młodzi dorośli chorzy na cukrzycę typu 2 prezentują charakterystyczny obraz kliniczny, na który składają się elementy zespołu metabolicznego. Rodzice tych pacjentów często chorują na cukrzycę typu 2. W badaniach bio chemicznych typowe jest duże stężenie peptydu C, natomiast wyniki oznaczeń markerów autoimmuno logicznych są negatywne. Cukrzyca typu 1 może rozwijać się u osób w 4. deka dzie życia lub później, bez charakterystycznych ostrych objawów [ 5]. Najbardziej rozpowszechnionym akronimem określającym tę postać cukrzycy (nieuwzględnionej jako osobna jedno stka w klasyfikacji WHO) jest utajona auto immuno logiczna cukrzyca dorosłych (latent auto immune diabetes of adults LADA) [ 6]. Jeśli cukrzyca typu 1 wystąpi u osoby po 30. roku życia z ostrymi objawami, wówczas ustalenie właściwego rozpoznania nie jest na ogół trudne [ 7]. Cukrzyca LADA rozwija się jednak skrycie, pod maską insulinoniezależności. Różnicowanie cupacjent z cukrzycą klinicznie insulino niezależną i: w wieku 35 60 lat w momencie postawienia diagnozy wywiadem rodzinnym w kierunku cukrzycy typu 1 lub chorób z autoagresji szczupłą masą ciała pomiar przeciwciał anty-gad jeżeli dodatnie diagnoza: cukrzyca LADA pomiar peptydu C ocena antygenów układu HLA pomiar innych autoprzeciwciał: ICA, tarczycowe ocena ryzyka progresji do klinicznej insulinozależności w LADA Ryc. Proponowane postępowanie diagnostyczne w utajonej autoimmuno logicznej cukrzycy dorosłych (LADA; według [9] pozycji piśmiennictwa). Skróty: anty GAD przeciw ciała przeciw ko dekarbo ksylazie glutaminianowej, HLA ludzkie antygeny leukocytarne, ICA przeciwciała przeciw wyspowe Cukrzyca typu 2 u dzieci i młodzieży oraz cukrzyca typu 1 o utajonym początku krzycy typu 2 i LADA ma istotne znaczenie kliniczne. Wynika to z faktu, że modele zwierzęce wskazują na protekcyjne działanie egzogennie podawanej insuliny w stosunku do funkcjonujących jeszcze w warunkach obecnego procesu auto immunologicznego komórek β. Zjawisko ochronnego działania insuliny tłumaczy się bądź działaniem immunomodulacyjnym hormonu [ 8], bądź też zmniejszeniem obciążenia uszkodzonych komórek wskutek suplementacji egzogennej insuliny [ 9,10]. Bezpośrednie wykazanie korzystnego wpływu wcześnie zastosowanej insulino terapii w cukrzycy typu 1 u ludzi okazało się jednak trudne. Zastosowanie insuliny u zdrowych osób z genetyczną predyspozycją do występowania cukrzycy typu 1 i obecnością auto przeciwciał dla komórek β nie wykazało korzyści z takiego postępowania [ 11]. Niemniej jednak w badaniu w populacji japońskiej zaobserwowano ochronne działanie insuliny w cukrzycy LADA [ 12]. Pewne pośrednie przesłanki dotyczące korzystnego wpływu insuliny na zachowanie czynności komórek wydzielających insulinę mierzonej stężeniem peptydu C przyniosło badanie Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), wykazując wpływ schematu stosowanego leczenia [ 13]. Ponieważ wydaje się, że zachowanie resztkowej funkcji endokrynnej trzustki w zakresie wydzielania insuliny jest ważnym aspektem leczenia cukrzycy typu 1, szybka identyfikacja chorych na cukrzycę LADA w celu zastosowania w leczeniu insuliny ma istotne znaczenie kliniczne. W diagnostyce różnicowej cukrzycy typu 2 pomocne może być niewystępowanie cech zespołu meta bolicznego ani cukrzycy typu 2 w rodzinie oraz współwystępowanie innych chorób z auto agresji zarówno u pacjenta, jak i jego krewnych. Stężenie białka C może być zmniejszone lub mieścić się w granicach normy. Rozstrzygającym badaniem jest oznaczenie miana przeciw ciał przeciwko deka rboksylazie glutaminianowej (glutamic acid decarboxylase anty GAD). Warto podkreślić ich dużą czułość diagnostyczną, długo utrzymujące się zwiększone miano i stosunkowo prostą metodykę oznaczania [14 16]. Przeciwciała przeciw wyspowe (islet cell antibodies ICA) są równie czułe, jednak przestają być wykrywalne w krótszym czasie po rozpoznaniu cukrzycy, a metody oznaczania ich miana są skomplikowane [ 15]. Inne autoimmuno logiczne markery komórek β wykorzystuje się rzadziej ze względu na mniejszą czułość [ 17,18]. Z powodu zbliżonej wartości klinicznej oznaczeń anty GAD i ICA, ich rutynowe łączne oznaczanie nie jest konieczne. U chorych na cukrzycę LADA szybciej niż u chorych na cukrzycę typu 2 następuje utrata funkcji endokrynnej wysp, dlatego też istotnym objawem klinicznym jest wczesna nieskuteczność leczenia lekami doustnymi [ 19]. Na rycinie przed stawiono sugerowany sposób postępowania diagnostycznego w cukrzycy LADA. Tabele 1 i 2 przedstawiają wybrane cechy przydatne w różnicowaniu cukrzycy MODY i LADA oraz cukrzycy MODY i cukrzycy typu 2. Inne specyficzne postacie cukrzycy Powyżej omówiono problemy, jakie można napotkać przy różnicowaniu typów 1 i 2 cukrzycy. Poza tymi 2 jedno stkami 2 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (7-8)

Tabela 1. Zestawienie wybranych cech przydatnych w różnicowaniu cukrzycy MODY i LADA chorobowymi klasyfikacja WHO [ 1] obejmuje jeszcze kilkadziesiąt innych postaci choroby. Liczne postacie cukrzycy wtórnej, wywołanej lekami czy zaburzeniami hormonalnymi, mogą klinicznie przypominać cukrzycę typu 2, rzadziej typu 1; przykładem może być cukrzyca o podłożu auto immunologicznym wywołana stosowaniem inter feronu [ 20]. Diagnostyka różnicowa takiej cukrzycy wtórnej polega na na identyfikacji czynnika mogącego wywołać chorobę. Z taką sytuacją mamy do czynienia w przypadku powikłanych cukrzycą chorób trzustki czy zabiegów operacyjnych na tym narządzie. Bardzo istotne dla problemów diagnostyki różnicowej są postacie cukrzycy uwarunkowanej monogenowo: genetyczne defekty wydzielania insuliny i rzadziej występujące genetyczne defekty działania tego hormonu. Najczęstszą postacią genetycznie uwarunkowanych defektów komórek β jest grupa zaburzeń określana akronimem MODY (maturity onset diabetes of the young) [ 21]. Cukrzyca MODY MODY LADA wielopokoleniowy wywiad częsty rzadki autoprzeciwciała trzustkowe nieobecne obecne peptyd C po kilku latach choroby wady rozwojowe nerek i układu moczowo -płciowego towarzyszące choroby z autoagresji obecność haplotypów DR3 i DR4 obecny mogą wystąpić nietypowe kilka procent nieobecny nietypowe mogą wystąpić ponad połowa przypadków Tabela 2. Zestawienie wybranych cech przydatnych w różnicowaniu cukrzycy MODY i cukrzycy typu 2 Obecnie wyróżnia się 6 podtypów MODY, związanych z mutacjami genów: hepatocytowy czynnik jądrowy (hepatocyte nuclear factor HNF)-4α MODY1 [ 22], glukokinaza (GCK) MODY2 [ 23,24], HNF 1α MODY3 [ 25,26], czynnik promotora insuliny (insulin promoter factor IPF)-1 MODY4 [ 27], HNF 1β MODY5 [ 28], NEUROD1/BETA2 MODY6 [ 29]. Cukrzycę MODY rozpoznaje się zazwyczaj w 2. 3. deka dzie życia; choroba początkowo przebiega bezobjawowo, zwykle nie dochodzi do kwasicy ketonowej. Przez wiele lat po rozpoznaniu cukrzyca nie wymaga leczenia insuliną i nie towarzyszą jej cechy zespołu meta bolicznego, na przykład otyłość, zaburzenia lipidowe czy nadciśnienie tętnicze [ 21]. Charakterystyczny jest bogaty wywiad rodzinny, typowy dla dziedziczenia auto somalnego dominującego chorób o dużej penetracji fenotypowej. U chorych na cukrzycę MODY nie stwierdza się zwiększonego stężenia białka C ani auto przeciwciał swoistych dla komórek β. Ostateczne rozpoznanie można ustalić na podstawie badań genetycznych, tak samo jak w przypadku innych cukrzyc monogenowych. Niektóre podtypy MODY wykazują pewne charakterystyczne cechy, ułatwiające ustalenie wstępnego rozpoznania. Dotyczy to dość często występującej cukrzycy MODY2, która jest najłagodniejszą postacią choroby. Zadowalające wyrównanie meta boliczne uzyskuje się zwykle dzięki zastosowaniu samej diety cukrzycowej. Ryzyko wystąpienia powikłań przewlekłych jest niewielkie [ 30]. Charakterystyczna jest zwiększona glikemia na czczo; po posiłkach lub próbach obciążeniowych zwiększenie stężenia glukozy jest stosunkowo niewielkie nie przekracza 2 3 mmol/l w stosunku do poziomu wyjściowego [ 31]. Defekt meta boliczny nie wykazuje tendencji do pogłębiania się z czasem trwania choroby. Pozostałych 5 podtypów MODY związanych jest z mutacjami czynników transkrypcyjnych. Najczęstszą z tych postaci jest MODY3, związana z mutacjami genu HNF 1α. Elementem ułatwiającym diagnostykę różnicową jest tubulopatia nerkowa powodująca obniżenie progu nerkowego dla glukozy [ 32]. Możliwym do zastosowania markerem bio chemicznym może być osoczowy 1,5 anhydroglucytol, monosacharyd, którego stężenie zależy od progu nerkowego dla glukozy [33]. Ponadto cukrzycy MODY3 mogą, choć rzadko, towarzyszyć wady rozwojowe nerek w postaci hipo plazji lub agenezji [ 33], a także naczyniaki wątroby [ 34]. Rozpoznanie cukrzycy MODY3 ma duże znaczenie kliniczne, bowiem lekami z wyboru w tej chorobie są pochodne sulfonylomocznika [ 35]. Innym rzadszym podtypem, w którym występują klinicznie objawy pozatrzustkowe ułatwiające diagnostykę różnicową, jest MODY5. W jej przebiegu często stwierdza się zaburzenia rozwojowe nerek w postaci wielo torbielowatości, zwyrodnienia, a także upośledzenia funkcji filtracyjnej [ 36]. Cukrzyca mitochondrialna MODY Cukrzyca typu 2 klinicznie nieinsulinozależna tak tak rodzice z cukrzycą 1 1 2 otyłość nietypowa typowa obecność autoprzeciwciał nie nie diagnostyka genetyczna przydatna brak zastosowania Ta monogenowa postać cukrzycy wynikającej z upośledzenia wydzielania insuliny związana jest z mutacjami genomu mitochondrialnego [ 37]. Ze względu na taką etio logię choroba wykazuje tzw. dziedziczenie matczyne przechodzi w rodzinie z pokolenia na pokolenie, ale jest przekazywana wyłącznie przez kobiety. Towarzyszą jej charakterystyczne objawy pozatrzustkowe, najczęściej niedosłuch sensoryczny, stąd jej nazwa dziedziczona w sposób matczyny cukrzyca z głuchotą (maternally inherited diabetes with deafness MIDD) [ 38]. Mutacje odpowiadające za MIDD, przed e wszystkim najczęstsza w pozycji Problemy diagnostyki różnicowej typów cukrzycy 3

3243 genomu mitochondrialnego, wiążą się również z innym zespołem mitochondrialną miopatią, encefalopatią, kwasicą mleczanową i epizodami przypominającymi udar (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke like episodes MELAS) [ 39]. Mimo iż MIDD i MELAS stanowią odrębne jedno stki chorobowe, u niektórych chorych dochodzi do współwystępowania elementów tych zespołów. Obraz kliniczny cukrzycy jest zróżnicowany: od bezobjawowej, wolno rozwijającej się cukrzycy, po stosunkowo szybko postępujący defekt komórek β wymagający insulino terapii [ 40]. Rozpoznanie ustala się zazwyczaj między 2. a 5. deka dą życia. W leczeniu należy unikać stosowania metforminy w związku z potencjalnym ryzykiem wystąpienia kwasicy mleczanowej. Podejrzenie tej rzadko występującej postaci cukrzycy należy powziąć w przypadku stwierdzenia matczynego dziedziczenia cukrzycy w połączeniu z głuchotą. Stężenie peptydu C jest prawidłowe lub zmniejszone, markery auto immuno logiczne ujemne. W diagnostyce różnicowej pomocny bywa audiogram oraz badanie okulistyczne, ze względu na występowanie charakterystycznej makulopatii pattern [ 41]. Diagnostykę różnicową ułatwia wywiad w kierunku elementów zespołu MELAS u chorego i członków jego rodziny. Genetycznie uwarunkowane zespoły insulinoopor ności Jest to zróżnicowana grupa cukrzyc o różnym stopniu ciężkości. Zalicza się do nich letalne zespoły pediatryczne, takie jak krasnoludkowatość [ 42] czy zespół Rabsona i Mendenhalla [ 43], związane z mutacjami receptora insulinowego. Inne mutacje odpowiadają za łagodniejszą insulinooporność typu A [ 44]. Szereg innych genów związanych jest z zespołami uogólnionej lub częściowej lipodystrofii (z tą ostatnią związane są mutacje genu laminy i receptora PPAR-γ) [ 45,46]. Zgodnie z nazwą zespoły te charakteryzują się zanikami i zaburzoną dystrybucją tkanki podskórnej. Wspólnymi cechami cukrzyc przebiegających ze skrajną insulinoopornością są: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, małe stężenie frakcji cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości, hepatosplenomegalia, acanthosis nigricans, hiperandrogenizm, a u kobiet hirsutyzm, wirylizacja i zaburzenia miesiączkowania [ 47]. Nie są to jednak objawy charakterystyczne dla monogenowych defektów działania insuliny. Cukrzyca nowo rodkowa Najczęściej wykorzystywanym kryterium rozpoznania cukrzycy nowo rodkowej jest zachorowanie w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia [ 48]. Cukrzyca nowo rodkowa może mieć postać przemijającą lub przetrwałą, klinicznie przypominającą cukrzycę typu 1. Około 50% przypadków tej ostatniej związanych jest z mutacjami genów podjednostek kanału potasowego, występującego m.in. w komórkach β: Kir6.2 i SUR1 [48,49]. U niektórych nosicieli mutacji tych genów (około 1/3) występują oprócz cukrzycy objawy neuro logiczne: upośledzenie umysłowe, osłabienie mięśniowe, padaczka [ 48,49]. W leczeniu większości przypadków skuteczne okazały się pochodne sulfonylomocznika, pozwalające nie tylko uzyskać normoglikemię [ 50], ale także przynajmniej częściowo zmniejszające zaburzenia neuro logiczne [ 51]. Skierowanie pacjenta z cukrzycą nowo rodkową do ośrodka mającego możliwość przeprowadzenia badań genetycznych ma kluczowe znaczenie dla późniejszego rokowania i jakości życia. W podsumowaniu należy podkreślić, że prawidłowe różnicowanie postaci cukrzycy ma coraz większe znaczenie kliniczne. Właściwe rozpoznanie można z dużym prawdopodobieństwem ustalić na podstawie wywiadu, badania fizykalnego oraz stosunkowo prostych badań bio chemicznych lub immuno logicznych. Niemniej jednak duże znaczenie w opiece klinicznej pacjentów z monogenowymi postaciami cukrzycy, w tym także wchodzącej w skład bardziej złożonych zespołów, mają obecnie również badania i poradnictwo genetyczne. Wartość rokownicza takich badań jest jednak bardzo ograniczona w odniesieniu do cukrzycy typu 1, a zwłaszcza w odniesieniu do cukrzycy typu 2. Stąd wniosek, że szeroka diagnostyka molekularna tych złożonych, wielo genowych postaci cukrzycy nie ma jeszcze zastosowania. Można mieć jednak nadzieję, że w przyszłości wraz z uzyskaniem bardziej kompletnego obrazu roli czynników genetycznych i ich inter akcji z elementami środowiskowymi znaczenie rokownicze, diagnostyczne i terapeutyczne tych badań u poszczególnych osób znacznie się zwiększy. Stworzy to pole dla szerokiego współdziałania diabetologów, genetyków klinicznych, bio logów molekularnych i farmakologów przy kompleksowej opiece nad pacjentem, która pozwoli na indywidualizację terapii. PIŚMIENNICTWO 1. World Health Organization: Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of a WHO Consultation. Geneva, 1999. 2. Malecki MT, Klupa T. Type 2 diabetes mellitus: from genes to disease. Pharmacol Rep. 2005; 57 (Suppl): 20-32. 3. Atkinson MA, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: new perspectives on disease pathogenesis and treatment. Lancet. 2001; 358: 221-229. 4. Pontiroli AE. Type 2 diabetes mellitus is becoming the most common type of diabetes in school children. Acta Diabetol. 2004; 41: 85-90. 5. Turner R, Stratton I, Horton V, et al. UKPDS 25: auto antibodies to islet -cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet. 1997; 350: 1288-1293. 6. Pozzilli P, Di Mario U. Autoimmune diabetes not requiring insulin at diagnosis (latent auto immune diabetes of the adult): definition, characterization, and potential prevention. Diab Care. 2001; 24: 1460-1467. 7. Lorenzen T, Pociot F, Hougaard P, et al. Long -term risk of IDDM in first -degree relatives of patients with IDDM. Diabeto logia. 1994; 37: 321-327. 8. Atkinson MA, Maclaren NK, Luchetta R. Insulitis and diabetes in NOD mice reduced by prophylactic insulin therapy. Diabetes. 1990; 39: 933-937. 9. Bertrand S, De Paepe M, Vigeant C, et al. Prevention of adoptive transfer in BB rats by prophylactic insulin treatment. Diabetes. 1992; 41: 1273-1277. 10. Gottlieb PA, Handler ES, Appel MC, et al. Insulin treatment prevents diabetes mellitus but not thyroiditis in RT6 -depleted diabetes resistant BB/Wor rats. Diabetologia. 1991, 34:296-300. 11. Diabetes Prevention Trial -Type 1 Diabetes Study Group: Effects of insulin in relatives of patients with type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2002; 346: 1685-1691. 12. Kobayashi T, Nakanishi K, Murase T, et al. Small doses of subcutaneous insulin as a strategy for preventing slowly progressive beta -cell failure in islet cell antibody- positive patients with clinical features of NIDDM. Diabetes. 1996; 45: 622-626. 4 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (7-8)

13. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Effect of intensive therapy on residual beta -cell function in patients with type 1 diabetes in the diabetes control and complications trial. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 1998; 128: 517-523. 14. Rowley MJ, Mackay IR, Chen QY, et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase discriminate major types of diabetes mellitus. Diabetes. 1992; 41: 548-551. 15. Palmer JP. What is the best way to predict IDDM? Lancet. 1994; 343: 1377-1378. 16. Falorni A, Ackefors M, Carlberg C, et al. Diagnostic sensitivity of immunodominant epitopes of glutamic acid decarboxylase (GAD65) auto antibodies in childhood IDDM. Diabeto logia. 1996; 39: 1091-1098. 17. Kobayashi T, Tamemoto K, Nakanishi K, et al. Immunogenetic and clinical characterization of slowly progressive IDDM. Diab Care. 1993; 16: 780-788. 18. Juneja R, Hirsch IB, Naik RG, et al. Islet cell antibodies and glutamic acid decarboxylase antibodies, but not the clinical phenotype, help to identify type 1(1/2) diabetes in patients presenting with type 2 diabetes. Metabolism. 2001; 50: 1008-1013. 19. Torn C, Landin -Olsson M, Ostman J, et al. Glutamic acid decarboxylase antibodies (GADA) is the most important factor for prediction of insulin therapy within 3 years in young adult diabetic patients not classified as Type 1 diabetes on clinical grounds. Diab Metab Res Rev. 2000; 16: 442-47. 20. Shiba T, Morino Y, Tagawa K, et al. Onset of diabetes with high titer anti -GAD antibody after IFN therapy for chronic hepatitis. Diab Res Clin Pract. 1995; 30: 237-241. 21. Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity -onset diabetes of the young. N Engl J Med. 2001; 345: 971-980. 22. Yamagata K, Furuta H, Oda N, et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor -4- alpha gene in maturity -onset diabetes of the young (MODY1). Nature. 1996; 384: 458-460. 23. Froguel P, Vaxillaire M, Sun F, et al. Close linkage of glucokinase locus on chromosome 7p to early -onset non -insulin -dependent diabetes mellitus. Nature. 1992; 356: 162-164. 24. Vionnet N, Stoffel M, Takeda J, et al. Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early -onset non -insulin -dependent diabetes mellitus. Nature. 1992; 356: 721-722. 25. Vaxillaire M, Boccio V, Philipi A, et al. A gene for maturity onset diabetes of the young (MODY) maps to chromosome 12q. Nat Genet. 1995; 9: 418-423. 26. Yamagata K, Oda N, Kalsaki PJ, et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor -1- alpha gene in maturity -onset diabetes of the young (MODY3). Nature. 1996; 384: 455-457. 27. Stoffers DA, Ferrer J, Clarke WL, et al. Early -onset type -II diabetes mellitus (MODY4) linked to IPF1. Nat Genet. 1997; 17: 138-141. 28. Horikawa Y, Iwasaki N, Hara M, et al Mutation in hepatocyte nuclear factor -1-beta gene (TCF2) associated with MODY. Nat Genet. 1997; 17: 384-385. 29. Malecki MT, Jhala US, Antonellis A, et al. Mutations in NEUROD1 are associated with the development of type 2 diabetes mellitus. Nat Genet. 1999; 23: 323-328. 30. Velho G, Froguel P, Clement K, et al. Primary pancreatic beta -cell secretory defect caused by mutations in glucokinase gene in kindreds of maturity onset diabetes of the young. Lancet. 1992; 340: 444-448. 31. Stride A, Vaxillaire M, Tuomi T, et al. The genetic abnormality in the beta cell determines the response to an oral glucose load. Diabeto logia. 2002; 45: 427-435. 32. Menzel R, Kaisaki PJ, Rjasanowski I, et al. A low renal threshold for glucose in diabetic patients with a mutation in the hepatocyte nuclear factor -1alpha (HNF -1alpha) gene. Diab Med. 1998; 15: 816-820. 33. Malecki MT, Skupien J, Gorczynska -Kosiorz S, et al. Renal malformations may be linked to mutations in the hepatocyte nuclear factor -1 (MODY3) gene. Diab Care. 2005; 28: 2774-2776. 34. Reznik Y, Dao T, Coutant R, et al. Hepatocyte nuclear factor -1 alpha gene inactivation: cosegregation between liver adenomatosis and diabetes phenotypes in two maturity -onset diabetes of the young (MODY)3 families. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 1476-1480. 35. Pearson ER, Starkey BJ, Powell RJ, et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet. 2003; 362: 1275-1281. 36. Lindner TH, Njolstad PR, Horikawa Y, et al. A novel syndrome of diabetes mellitus, renal dysfunction and genital malformation associated with a partial deletion of the pseudo -POU domain of hepatocyte nuclear factor -1beta. Hum Mol Genet. 1999; 8: 2001-2008. 37. van den Ouweland JMW, Lemkes HHPJ, Ruitenbeek W, et al. Mutation in mitochondrial trna(leu -UUR) gene in a large pedigree with maternally transmitted type II diabetes mellitus and deafness. Nat Genet. 1992; 1: 368-371. 38. Guillausseau P -J, Massin P, Dubois -LaForgue D, et al. Maternally inherited diabetes and deafness: a multicenter study. Ann Intern Med. 2001; 134: 721-728. 39. Goto Y, Nonaka I, Horai S. A mutation in the trna(leu)(uur) gene associated with the MELAS subgroup of mitochondrial encephalomyopathies. Nature. 1990; 348: 651-653. 40. Malecki MT, Skupien J, Klupa T, et al. Maternally inherited diabetes with deafness and obesity: body weight reduction response to treatment with insulin analogues. Rev Diabet Stud. 2006; 3: 205-207. 41. Massin P, Guillausseau PJ, Vialettes B, et al. Macular pattern dystrophy associated with a mutation of mitochondrial DNA. Am J Ophthalmol. 1995; 120: 247-248. 42. Donohue WL, Uchida I. Leprechaunism: an euphemism for a rare familial disorder. J Pediatr. 1954; 45: 505-519. 43. Rabson SM, Mendenhall EN. Familial hypertrophy of pineal body, hyperplasia of adrenal cortex and diabetes mellitus; report of 3 cases. Am J Clin Pathol. 1956; 26: 283-290. 44. Kahn CR, Flier JS, Bar RS, et al. The syndromes of insulin resistance and acanthosis nigricans. Insulin -receptor disorders in man. N Engl J Med. 1976; 294: 739-745. 45. Cao H, Hegele RA. Nuclear lamin A/C R482Q mutation in Canadian kindreds with Dunnigan -type familial partial lipodystrophy. Hum Mol Genet. 2000; 9: 109-112. 46. Barroso I, Gurnell M, Crowley VEF, et al. Dominant negative mutations in human PPAR -gamma associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension. Nature. 1999; 402: 880-883. 47. Savage DB, Tan GD, Acerini CL, et al. Human meta bolic syndrome resulting from dominant -negative mutations in the nuclear receptor peroxisome proliferator- activated receptor -gamma. Diabetes. 2003; 52: 910-917. 48. Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, et al. Activating mutations in the gene encoding the ATP -sensitive potassium -channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med. 2004; 350: 1838-1849. 49. Babenko AP, Polak M, Cave H, et al. Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellitus. N Engl J Med. 2006; 355: 456-466. 50. Malecki MT, Skupien J, Klupa T, et al. Transfer to sulphonylurea therapy of adult subjects with permanent neonatal diabetes due to KCNJ11 activating mutations. Evidence for improvement in insulin sensitivity. Diab Care. 2007; 30: 147-149. 51. Mlynarski W, Tarasov AI, Gach A, et al. Sulfonylurea improves CNS function in a case of inter mediate DEND syndrome caused by a mutation in KCNJ11. Nat Clin Pract Neurol. 2007; 3: 640-645. Problemy diagnostyki różnicowej typów cukrzycy 5