PL 214402 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 214402 (21) Numer zgłoszenia: 361597 (22) Data zgłoszenia: 11.08.2003 (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 33/04 (2006.01) A61K 31/095 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) (54) Zastosowanie selenu albo jego związku do otrzymywania środka do obniżania odziedziczonego ryzyka zachorowania na raka piersi lub jajnika (43) Zgłoszenie ogłoszono: 21.02.2005 BUP 04/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.07.2013 WUP 07/13 (73) Uprawniony z patentu: LUBIŃSKI JAN, Szczecin, PL Narod Steven, Toronto, CA ZAJĄCZEK STANISŁAW, Szczecin, PL KOWALSKA ELŻBIETA, Szczecin, PL GÓRSKI BOHDAN, Szczecin, PL HUZARSKI TOMASZ, Szczecin, PL BYRSKI TOMASZ, Szczecin, PL GRONWALD JACEK, Szczecin, PL HUZARSKA JOWITA, Szczecin, PL GAWROŃSKA-SZKLARZ BARBARA, Szczecin, PL POMORSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W SZCZECINIE, Szczecin, PL (72) Twórca(y) wynalazku: JAN LUBIŃSKI, Szczecin, PL STEVEN NAROD, Toronto, CA STANISŁAW ZAJĄCZEK, Szczecin, PL ELŻBIETA KOWALSKA, Szczecin, PL BOHDAN GÓRSKI, Szczecin, PL TOMASZ HUZARSKI, Szczecin, PL TOMASZ BYRSKI, Szczecin, PL JACEK GRONWALD, Szczecin, PL JOWITA HUZARSKA,, PL BARBARA GAWROŃSKA-SZKLARZ, Szczecin, PL (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Rafał Witek
2 PL 214 402 B1 Opis wynalazku Wynalazek dotyczy zastosowania selenu albo jego związku do otrzymywania środka do obniżania odziedziczonego ryzyka zachorowania na raka piersi lub jajnika u osoby o odziedziczonym wysokim ryzyku zachorowania, zwłaszcza u nosicielki mutacji genu BRCA1. Geny BRCA1 (US5654155) i BRCA2 są związane z wysoką genetyczną predyspozycją do nowotworów. Geny BRCA1 i BRCA2 zostały sklonowane i od tego czasu możliwe jest wykrywanie ich zaburzeń na poziomie DNA i RNA. Nosiciele mutacji tych genów mają wysokie ryzyko zachorowania, zwłaszcza na raka sutka i/lub jajnika. BRCA1 jest pierwszym genem uznanym za związany ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka piersi i jajnika [Miki et al., Science, 266:66-71 (1994)]. Gen BRCA1 (GENBANK Accession Numbers: U14680 oraz 15595) składa się z 24 eksonów rozmieszczonych w genomowym DNA długości 100 kpz, a samo mrna dla BRCA1 ma długość 7,8 kpz. Intensywne badania zmienności tego genu pozwoliły na ustalenie licznych mutacji, związanych z predyspozycją do nowotworów, występujących w obrębie tego genu. Przykładowo, US5693473 opisuje bogaty zbiór takich zmian. W099/29903 dotyczy kolejnych piętnastu mutacji BRCA1 związanych ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka piersi i jajnika. Gen BRCA2 (GENBANK accession Number U43746) składa się z 27 eksonów rozmieszczonych w genomowym DNA długości 70 kpz; mrna dla BRCA2 ma długość 11-12 kpz. Opisano wiele mutacji związanych z predyspozycją do nowotworów w obrębie tego genu (patrz przykładowo W09928506). Pełen zbiór mutacji BRCA1 i BRCA2 zaprezentowano na stronie HTTP://www.nchgr.nih.gov/dir/- lab-transfer/bic. Poznane mutacje w obrębie BRCA1 i BRCA2 rozproszone są w różnych eksonach. Zwiększoną częstość wybranych pojedynczych mutacji w rodzinach z agregacją raków sutka i jajnika (HB/OC) zaobserwowano w niektórych grupach etnicznych/populacjach, takich jak Żydzi Aszkenazyjscy, u których opisano wysoką częstość 185 del AG i 5382 ins C w BRCA1 oraz 6174 del T w BRCA2. Natomiast w polskiej populacji opisano (polski patent P.185957) zwiększoną częstość następujących mutacji BRCA1: ex.2 185 del AG, ex.5 300T >G, ex.5 309T >C, BRCA1 ex.11.15 3819 del GTAAA, ex.11.17 4153 del A, ex.20 5382 ins C. Możliwość wykonywania testów DNA poprzez analizę ograniczonej liczby mutacji a równocześnie bez znaczącej utraty czułości wykrywania zaburzeń powoduje, że w wielu krajach badanie BRCA1/BRCA2 może być niezwykle efektywne ekonomicznie. W Polsce około 100 000 kobiet jest nosicielkami mutacji BRCA1. Badania przeprowadzone w ciągu ostatnich 25 lat wykazały, że selen jest efektywny w redukcji zachorowań na nowotwory u zwierząt już w nietoksycznych dawkach 5-10 razy wyższych od ilości selenu w pożywieniu przyjmowanych za niezbędne do prawidłowego funkcjonowania organizmu (El-Bayoumy K. The role of selenium in cancer prevention, Philadelphia, Lippincott, 1-15, 1991). Wykazano, że chemoprewencja selenem w doświadczalnych modelach zwierzęcych jest skuteczna w zapobieganiu zdecydowanej większości nowotworów indukowanych u zwierząt różnego rodzaju karcinogenami (El-Bayoumy K. The role of selenium in cancer prevention, Philadelphia, Lippincott, 1-15, 1991). W badaniach u ludzi wykazano, że suplementacja selenem zmniejsza częstość występowania raków wątroby, jelita grubego, prostaty i płuca (Yu S.Y. et al. Protective role of selenium against hepatitis B virus and primary liver cancer in Qidong, Biol Trace Elem Res, 56:117-124, 1997, Clark L.C. i wsp. Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. J Am. Med. Assoc, 276:1957-1963, 1996, Yoshizawa K. i wsp. Study of prediagnostic selenium level in toenails and risk of advanced prostate cancer, J Natl Cancer Inst (Betsheda), 90:1219-1224, 1998; Brooks J.D. i wsp. Plasma selenium level before diagnosis and risk of prostate cancer development, J Urol, 166: 2034-2038, 2001). Najnowsze dane literaturowe negują jednak związek pomiędzy obniżonym poziomem selenu w organizmie pacjenta, a zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka piersi. Garland M. i wsp. uznają, w oparciu o przeprowadzone badania, że podawanie selenu nie wpływa na ryzyko zachorowania na raka piersi u kobiet (J.Am.Coll Nutr. 1993, Aug; 12(4):400-11, J Natl Cancer Inst 1995, Apr 5;87(7) :497-505). Podobne wnioski zostały opisane przez Ghadirian P. i wsp.: (A case-control study of toenail selenium and cancer of breast, colon and prostate, Cancer Detect Prev, 24: 305-13, 2000).
PL 214 402 B1 3 W ostatnich latach wykazano, że rak piersi jest chorobą o heterogennej patogenezie i szacuje się, że około 10% zachorowań na raka piersi/jajnika powstaje wyniku odziedziczonej wysokiej genetycznej predyspozycji do tych nowotworów. W związku z powyższym, celem wynalazku jest dostarczenie środków i metod pozwalających na skuteczne obniżenie prawdopodobieństwa zachorowania na raka piersi/jajnika u osób obciążonych odziedziczonym wysokim ryzykiem zachorowania, zwłaszcza u nosicielek mutacji genu BRCA1. Szczególnym celem wynalazku jest dostarczenie środków do chemoprewencji raka sutka/jajnika, której powinny być poddawane pacjentki, u których wykryto występowania konstytucyjnej mutacji genu BRCA1. Nieoczekiwanie, rozwiązanie tak określonego problemu zostało umożliwione dzięki niniejszemu wynalazkowi. Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie selenu albo jego związku do otrzymywania środka do obniżania odziedziczonego ryzyka zachorowania na raka piersi/jajnika u nosicielki mutacji genu BRCA1. Korzystnie, stosowany związek selenu jest wybrany spośród organicznych związków selenu takich jak metyloselenocysteina, kwas metyloselenawy, selenometionina, selenocysteina albo nieorganicznych związków selenu takich jak dwutlenek selenu, kwas selenowy, kwas selenawy oraz ich sole. Korzystnie, stosowanym źródłem selenu jest produkt naturalny taki jak drożdże selenowe lub produkty roślinne takie jak brokuły. Korzystnie, stosowany związek selenu jest solą selenu (IV) wybraną spośród: seleninu sodu, seleninu baru, seleninu litu, seleninu wapnia, korzystnie jest seleninem sodu. Korzystnie, otrzymywany środek jest roztworem izotonicznym. Korzystnie, otrzymywany środek jest roztworem związku selenu o stężeniu od 0,1 do 10% wag. Korzystnie, jako rozpuszczalnik stosuje się wodny roztwór etanolu o stężeniu od 10 do 96% wag. etanolu, wodę destylowaną, roztwór fizjologiczny, korzystnie buforowany. Korzystnie, otrzymywany środek zawiera sól selenu w wodnym roztworze alkoholu etylowego. Niniejszy opis ujawnia również środek farmaceutyczny do obniżania ryzyka zachorowania na raka piersi/jajnika u osoby o odziedziczonym wysokim ryzyku zachorowania, zwłaszcza u nosicielki mutacji genu BRCA1 charakteryzujący się tym, że zawiera selen albo jego związek oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Ujawniono związek selenu wybrany spośród organicznych związków selenu takich jak metyloselenocysteina, kwas metyloselenawy, selenometionina, selenocysteina albo nieorganicznych związków selenu takich jak dwutlenek selenu, kwas selenowy, kwas selenawy oraz ich sole. Ujawniono, iż źródłem selenu może być produkt naturalny taki jak drożdże selenowe lub produkty roślinne takie jak brokuły. Korzystnie związek selenu jest solą selenu (IV) wybraną spośród: seleninu baru, seleninu litu, seleninu wapnia lub, co jest szczególnie korzystne, seleninu sodu. Środek jest roztworem izotonicznym, zwłaszcza roztworem związku selenu o stężeniu od 0,1 do 10% wag. Jako rozpuszczalnik ujawniony środek zawiera wodny roztwór etanolu o stężeniu od 10 do 96% wag. etanolu, wodę destylowaną, roztwór fizjologiczny, korzystnie buforowany. Ujawniony środek zawiera sól selenu w wodnym roztworze alkoholu etylowego. Ujawniono także sposób obniżania ryzyka zachorowania na raka piersi/jajnika u osoby o odziedziczonym wysokim ryzyku zachorowania, zwłaszcza u nosicielki mutacji genu BRCA1 charakteryzujący się tym, że pacjentowi podaje się środek selen albo jego związek, przy czym środek ten posiada cechy ujawnionego środka, jak zdefiniowano powyżej. W ujawnionym sposobie pacjentowi podaje się dawki od 50 do ok. 1000 mikrogramów selenu na dobę. W ujawnionym sposobie, o podawaniu środka zawierającego selen decyduje się po wykryciu w próbce DNA pochodzącej od pacjentki konstytucyjnej mutacji w genie BRCA1. Nieoczekiwanie, u nosicielek mutacji genu BRCA1 stwierdzono podwyższoną konstytucyjną podatność na bleomycynę mierzoną cytogenetycznym testem wg Hsu (0,58 vs 0,39 złamań chromosomów na komórkę; p<10-4 ), która uległa normalizacji po 1 miesięcznej suplementacji pożywienia selenem w dawce ok. 300 mikrogramów na dobę. Ponadto, równie nieoczekiwanie, stwierdzono obniżenie ryzyka zachorowania na raka piersi/jajnika (patrz przykład 3). Przez 2 lata badano występowanie zachorowań na raki piersi/jajnika w grupie 30 wyjściowo zdrowych nosicielek mutacji BRCA1 przyjmujących doustnie alkoholowy roztwór seleninu sodu w dawce 300 mikrogramów/dobę oraz w grupie 30 nosicielek BRCA1 stanowiących grupę kontrolną sparowaną co do rodzaju mutacji i roku urodzenia. W trakcie trwania próby
4 PL 214 402 B1 w grupie selenowanej stwierdzono 1 zachorowanie na raka piersi, a w grupie kontrolnej, nie otrzymującej preparatu selenowego, 4 raki piersi i 1 rak jajnika. Dla lepszego zobrazowania istoty wynalazku określonej powyżej opis wynalazku uzupełniono o poniższe przykłady. Nie jest jednak intencją zgłaszających ograniczanie zakresu wynalazku jedynie do treści tych przykładów, ponieważ w oparciu o ujawnienie istoty wynalazku wynikające z niniejszego opisu połączone z ogólnie dostępną wiedzą, specjalista będzie w stanie przygotować inne warianty objęte zakresem ochrony definiowanym w zastrzeżeniach. P r z y k ł a d 1. Preparaty zawierające selen W oparciu o dostępne w farmakopei informacje specjalista jest w stanie zaproponować różne warianty receptury preparatu, który będzie zawierał związki selenu, zwłaszcza selenu (IV). Przykładowo, jako źródło selenu można zastosować związek selenu wybrany spośród organicznych związków selenu takich jak metyloselenocysteina, kwas metyloselenawy, selenometionina, selenocysteina albo nieorganicznych związków selenu takich jak dwutlenek selenu, kwas selenowy, kwas selenawy oraz ich sole. Jako przykładową sól selenu (IV) nadającą się do przygotowywania preparatów według wynalazku można wymienić selenin sodu. Równie atrakcyjnym źródłem selenu mogą okazać się znane produkty naturalne bogate w selen, takie jak drożdże selenowe lub produkty roślinne np. brokuły. Szczególnie preferowaną, lecz nie jedyną, postacią preparatów według wynalazku są roztwory związku selenu o stężeniu od 0,1 do 10% wag., zwłaszcza roztwory izotoniczne. Takie roztwory mogą przykładowo jako rozpuszczalnik zawierać wodny roztwór etanolu o stężeniu od 10 do 96% wag. etanolu, wodę destylowaną, roztwór fizjologiczny, zwłaszcza buforowany. Ustalono, że dla uzyskania optymalnego efektu farmakologicznego, wielkość dawki dziennej powinna wahać się w zakresie od 50 do ok. 1000 mikrogramów selenu na dobę. Należy jednak pamiętać, że podany zakres może ulegać modyfikacji w zależności od biodostępności selenu w związku zastosowanym do przygotowania preparatu, jak również w zależności od wpływu ewentualnych substancji towarzyszących, nośników i zaróbek farmaceutycznych. Wybrane, jednak nie jedyne, przykłady takich preparatów opisano poniżej. A. Roztwór etanolowy selenin sodu. Dla przygotowania 1000 gramów preparatu rozpuszcza się 2,03 grama seleninu sodu (Na 2 SeO 3 ) w 334,32 gramach wody. Do otrzymanego wodnego roztworu seleninu sodu dodaje się 663,65 gramów 96 procentowego wodnego roztworu etanolu, przy czym całość należy dokładnie wymieszać. Tak przygotowany środek może być podawany pacjentowi doustnie, w ciągu doby 2 razy po 10 kropli, co odpowiada przyjęciu przez pacjenta około 300 mikrogramów czystego selenu. Korzystne może być konfekcjonowanie wytworzonego środka na porcje po 11 do 12 gramów w butelce, ponieważ taka ilość wystarcza na jeden pełny miesiąc stosowania. Opisany preparat jest trwały, zachowuje swoją postać i działanie przy przechowywaniu w około 4 celcjuszy przez co najmniej 18 miesięcy. Stosowany być może przez danego pacjenta nie dając ujemnych skutków ubocznych. B. Roztwór wodny Zastępując roztwór etanolu wodą destylowaną lub roztworem fizjologicznym (korzystnie buforowanym) w recepturze wg p-ktu A otrzymuje się preparat na bazie roztworu wodnego. Przykład 2. Normalizacja zwiększonej częstości złamań chromosomów u nosicielek mutacji BRCA1 za pomocą preparatów selenu. Grupę badaną stanowili pacjenci Ośrodka Nowotworów Dziedzicznych Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie. Pacjentki kierowano do ośrodka w związku z występowaniem wśród krewnych zachorowań na raki piersi/jajnika. Kobietom uczestniczącym w badaniu wykonywano wcześniej test DNA. Wśród uczestniczek badania mutację 5382 insc stwierdzono u 16 pacjentek, a inne mutacje BRCA1 wykryto u pozostałych 10 kobiet uczestniczących w badaniu. Grupę kontrolną stanowiły krewne nosicielek mutacji, bez stwierdzonych zmian konstytucyjnych. Utworzono 26 par - osoba badana - kontrola. W 20 przypadkach kontrolę stanowiły siostry nosicielek mutacji, a w sześciu przypadkach pary stanowiły bardziej odległe krewne. Do badania zakwalifikowano jedynie zdrowe kobiety. Chromosomową wrażliwość na bleomycynę oceniano wg Hsu i wsp. (Sensitivity to the genotoxic effects of bleomycin in humans; possible relationship to environmental carcinogenesis, Int J Cancer, 1989; 43; 403-409). Bleomycynę dodawano do hodowli komórkowych 5 godzin przed końcem hodowli w stężeniu 0.03 IU/ml. Preparaty barwiono wg Giemsy. U każdej pacjentki oceniano 100 kolejnych komórek euploidalnych w metafazie (komórek z nakładającymi się chromosomami nie uwzględnianiano). Każda aberracja chromatydowa (z wyłączeniem gaps ) była liczona jako pojedyn-
PL 214 402 B1 5 cze złamanie a każdą aberrację typu wymiany liczono jako dwa złamania. Dla każdego pacjenta odnotowywano całkowitą liczbę złamań w 100 komórkach. Odczyty były przeprowadzane na zakodowanych oznaczeniach preparatów. W 20 losowo wybranych przypadkach liczenie złamań było wykonywane niezależnie przez dwóch techników cytogenetyków. Wyliczano średnią liczbę złamań na komórkę w oparciu o wyniki uzyskane dla 100 komórek. W 26 parach porównano średnie wartości złamań chromosomów stosując test t. Średnia wartość liczby złamań chromosomów na komórkę wyniosła 0,58 dla nosicielek mutacji BRCA1 (zakres od 0,34 do 0,73) oraz 0,39 dla kontroli (zakres 0,28 do 0,62) (tabela 1). W 23 spośród 26 par wartość dla nosicielek była wyższa aniżeli u odpowiadających im kontroli (p < 0.0001). Lp. T a b e l a 1 Porównanie złamań chromosomów na komórkę u nosicielek mutacji BRCA1 i sparowanych kontroli. Grupa badana (nosicielka mutacji) wiek Złamania chromosomów na komórkę wiek Grupa kontrolna (nie-nosicielki) Złamania chromosomów na komórkę 1. 22 0.58 22 0.41 2. 43 0.61 54 0.55 3. 29 0.34 33 0.44 4. 39 0.51 36 0.62 5. 21 0.48 31 0.31 6. 24 0.57 20 0.49 7. 45 0.60 51 0.40 8. 47 0.52 55 0.52 9. 51 0.61 29 0.44 10. 24 0.66 22 0.42 11. 48 0.57 28 0.35 12. 24 0.65 29 0.28 13. 23 0.65 22 0.42 14. 31 0.73 29 0.46 15. 31 0.52 34 0.32 16. 23 0.52 38 0.36 17. 44 0.59 35 0.36 18. 59 0.48 58 0.30 19. 53 0.54 61 0.29 20. 58 0.59 50 0.34 21. 44 0.51 46 0.38 22. 22 0.67 27 0.45 23. 34 0.60 30 0.28 24. 34 0.71 36 0.41 25. 18 0.59 21 0.28 26. 27 0.64 31 0.35 średnia 35.3 0.58 35.7 0.39
6 PL 214 402 B1 Druga grupa nosicielek mutacji BRCA1 została wyselekcjonowana spośród pacjentek Ośrodka Nowotworów Dziedzicznych Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie w celu przeprowadzenia badania nad wpływem podawania selenu na częstość złamań chromosomów. W tej fazie badań uczestniczyło 35 pacjentek z mutacjami BRCA1. Próbki krwi pobierano przed podawaniem selenu i po 1 do 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania selenu. Przed rozpoczęciem podawania selenu wartość złamań na komórkę wyniosła 0,63 (zakres od 0,42 do 0,81). Podawany doustnie roztwór zawierał 690 mikrogramów czystego selenu, w formie seleninu sodu (Na 2 SeO 3 ) w 1 mililitrze 70% wodnego roztworu etanolu. Pacjentki przyjmowały 2 razy dziennie po 0,2 mililitra roztworu. Po raz drugi krew pobierano po jednym do trzech miesięcy po rozpoczęciu podawania selenu i powtarzano test bleomycynowy. Średnio 1,5 miesiąca od rozpoczęcia podawania selenu średnia wartość złamań chromosomów na komórkę spadła do 0,40 (zakres 0,27 do 0,60). W każdym przypadku poziom złamań po suplementacji selenem ulegał obniżeniu w stosunku do wartości wyjściowych (tabela 2). Średnia różnica była wysoce istotna statystycznie (p<10-10 ). T a b e l a 2 Porównanie liczby złamań chromosomów na komórkę u nosicielek mutacji BRCA1 przed i po suplementacji selenem. Lp. Przed suplementacją selenem Po suplementacji selenem 1 2 3 12 0.65 0.60 15 0.52 0.40 18 0.48 0.36 24 0.71 0.49 25 0.59 0.30 26 0.64 0.39 27 0.63 0.29 28 0.66 0.44 29 0.66 0.32 30 0.42 0.33 31 0.55 0.32 32 0.65 0.38 33 0.67 0.37 34 0.65 0.30 35 0.55 0.32 36 0.60 0.32 37 0.74 0.43 38 0.55 0.43 39 0.61 0.27 40 0.57 0.36 41 0.59 0.27 42 0.65 0.44 43 0.62 0.34 44 0.67 0.52 45 0.67 0.50 46 0.63 0.58
PL 214 402 B1 7 1 2 3 47 0.77 0.42 48 0.57 0.32 49 0.62 0.31 50 0.58 0.46 51 0.70 0.52 52 0.59 0.34 53 0.71 0.47 54 0.81 0.51 55 0.65 0.45 średnia 0.63 0.40 cd. tabeli 2 Reasumując, uzyskane wyniki wskazują na to, że doustne podawanie selenu może być skutecznym sposobem w chemoprewencji raków u kobiet z konstytucyjnymi mutacjami genu BRCA1. Przykład 3. Podawanie preparatu selenowego istotnie redukuje ryzyko raka piersi/jajnika u nosicielek mutacji BRCA1. Przez 2 lata badano występowanie zachorowań na raki piersi/jajnika w grupie 30 wyjściowo zdrowych nosicielek mutacji BRCA1 przyjmujących doustnie alkoholowy roztwór seleninu sodu w dawce 300 mikrogramów/dobę oraz w grupie 30 nosicielek BRCA1 stanowiących grupę kontrolną sparowaną co do rodzaju mutacji i roku urodzenia. Średnia wieku w grupie badanej i kontrolnej wynosiła wyjściowo ok. 46,5 lat. W trakcie trwania próby w grupie selenowej stwierdzono 1 zachorowanie na raka piersi, a w grupie kontrolnej, nie otrzymującej preparatu selenowego, 4 raki piersi i 1 rak jajnika. Podsumowanie wyników badań przedstawiono w tabeli 3. T a b e l a 3 Występowanie raków piersi/jajnika u wyjściowo zdrowych nosicielek mutacji BRCA1 poddanych selenowaniu oraz w sparowanej grupie kontrolnej. Lp. Grupa badana Grupa kontrolna Mutacja Rok urodzenia Wystąpienie raka Rok urodzenia Wystąpienie raka 1 2 3 4 5 6 1 5382insC 1929-1933 - 2 5382insC 1947-1944 - 3 5382insC 1947-1946 rak piersi 4 5382insC 1947-1946 - 5 5382insC 1950-1949 - 6 5382insC 1951-1951 - 7 C61G 1952-1951 - 8 C61G 1955-1952 - 9 5382insC 1954-1953 - 10 5382insC 1954-1954 rak piersi 11 4153delA 1956-1957 rak jajnika 12 5382insC 1956-1957 - 13 4153delA 1966-1963 - 14 4153delA 1959-1960 rak piersi 15 5382insC 1942-1948 rak piersi
8 PL 214 402 B1 cd tabeli 3 1 2 3 4 5 6 16 5382insC 1960 rak piersi 1960-17 C61G 1962-1962 - 18 4153delA 1963-1962 - 19 C61G 1963-1963 - 20 C61G 1963-1963 - 21 C61G 1964-1964 - 22 5382insC 1965-1965 - 23 5382insC 1966-1964 - 24 5382insC 1966-1966 - 25 5382insC 1967-1967 - 26 5382insC 1956-1956 - 27 5382insC 1943-1943 - 28 5382insC 1963-1965 - 29 C61G 1968-1968 - 30 5382insC 1955-1956 - Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie selenu albo jego związku do otrzymywania środka do obniżania odziedziczonego ryzyka zachorowania na raka piersi/jajnika u nosicielki mutacji genu BRCA1. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosowany związek selenu jest wybrany spośród organicznych związków selenu takich jak metyloselenocysteina, kwas metyloselenawy, selenometionina, selenocysteina albo nieorganicznych związków selenu takich jak dwutlenek selenu, kwas selenowy, kwas selenawy oraz ich sole. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosowanym źródłem selenu jest produkt naturalny taki jak drożdże selenowe lub produkty roślinne takie jak brokuły. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosowany związek selenu jest solą selenu (IV) wybraną spośród: seleninu sodu, seleninu baru, seleninu litu, seleninu wapnia, korzystnie jest seleninem sodu. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że otrzymywany środek jest roztworem izotonicznym. 6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że otrzymywany środek jest roztworem związku selenu o stężeniu od 0,1 do 10% wag. 7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się wodny roztwór etanolu o stężeniu od 10 do 96% wag. etanolu, wodę destylowaną, roztwór fizjologiczny, korzystnie buforowany. 8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że otrzymywany środek zawiera sól selenu w wodnym roztworze alkoholu etylowego. Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)