lek. Jacek Bujko Diagnostyka laboratoryjna nowotworów III rok wydziału lekarskiego
lek. Jacek Bujko www.jacekbujko.com
Biochemiczne badania przesiewowe Badanie profilaktyczne pozwala wykryć wczesną fazę raka Wczesne wykrycie raka pozwala na wcześniejsze leczenie Należy badać populację profilaktycznie"
Czy na pewno badać przesiewowo? Primum non nocere Pan Jan wsiadł do pociągu do stacji Warszawa Centralna na stacji Szczecin Główny. Pan Andrzej wsiadł do tego samego pociągu na stacji Warszawa Zachodnia. Pociąg wykoleja się wjeżdżając na stację Warszawa centralna.
Number of New Cases and Deaths per 100,000: The number of new cases of prostate cancer was 147.8 per 100,000 men per year. The number of deaths was 22.3 per 100,000 men per year.
Markery nowotworowe Ratujemy od zgonu 1/1000 osób poddanych b a d a n i u profilaktycznemu PSA Na każdy 1000 poddanych badaniu: 30-40 będzie miało impotencję lub nietrzymanie moczu 3 będzie miało poważne sercowe powikłanie 1 umrze w wyniku powikłań pooperacyjnych
Nie każdy wcześnie wykryty rak może być wyleczony Wykrywanie raków nie wpływających na przeżycie Metoda może nie wykryć raków wpływających na przeżycie - fałszywe bezpieczeństwo
Liczba wykrytych nowotworów nie jest miernikiem efektywności badań profilaktycznych ani wydłużenie czasu przeżycia tylko wpływ na umieralność
Czułość i swoistość C zułość prawdopodobieństwo dodatniego testu u chorego pacjenta Swoistość prawdopodobieństwo ujemnego testu u zdrowego pacjenta
Wartości predykcyjne Dodatnia prawdziwie chorzy wśród dodatnich wyników testu Ujemna prawdziwie zdrowi wśród ujemnych wyników testu Wartość predykcyjna powinna wynosić co najmniej 20-30% aby wykonywanie testu było uzasadnione klinicznie
Wzory Czułość: PD/(PD+FU) Swoistość: PU/(FD+PU) Wartość predykcyjna dodatnia: PD/(PD+FD) Wartość predykcyjna ujemna: PU/(PU+FU)
Definica Markery nowotworowe To te spośród antygenów towarzyszących nowotworom, których stężenie w osoczu u części chorych na nowotwory jest wyższe niż u ludzi zdrowych lub z chorobami nienowotworowymi. Ich poziom powinien być zależny od liczby komórek nowotworu i wszelkie zabiegi cytoredukcyjne powinny prowadzić do spadku stężenia tych substancji w czasie wynikającym z półokresu ich zaniku.
Obecny stan wiedzy Żaden biochemiczny marker nowotworowy w badaniu profilaktycznym nie wpływa na umieralność na nowotwór.
Obecny stan wiedzy Z a d a n i e m a r k e r ó w nowotworowych: prognozowanie rozpoznanej choroby monitorowane przebiegu choroby ocena efektywności leczenia pierwotnego kontrola chorych po zakończeniu leczenia
Krążące markery nowotworowe Swoiste dla nowotworu (neoantygeny) Antygeny towarzyszące nowotworom Antygeny płodowo- zarodkowe Antygeny łożyskowe Inne substancje biologicznie czynne Hormony produkowane eutopowo i ektopowo Nieswoiste markery nowotworowe (białka ostrej fazy, cytokiny) Głównie metody immunochemiczne - przeciwciała monoklonalne lub mieszaniny (polimonoklonalne)
Wartości odcinające Opracowania osób uznanych za zdrowe; Rozkład normalny - wartość odcinająca to najczęściej 95 percentyl Przyjmując wartość odcinającą na podstawie zdrowych osób otrzymujemy wysoką czułość ale niską swoistość - więcej fałszywie dodatnich wyników. Wyższa wartość odcinająca to większa użyteczność kliniczna lecz więcej fałszywie ujemnych wyników.
Ograniczenia markerów Mają wyłącznie wartość dodatkową. Podstawą rozpoznania jest wyłącznie badanie mikroskopowe. Dodatnie wartości predykcyjne wzrostu stężenia dla przerzutów i wznów mogą osiągać 80-90% - mimo to nie jest to czynnik diagnostyczny Markery nowotworowe mogą być względnie swoiste dla konkretnych lokalizacji jednak ich stężenie rośnie w wielu schorzeniach nienowotworowych i innych nowotworach
Antygen swoisty dla stercza PSA istotna rola w tworzeniu żelu będącego składnikiem płynu nasiennego produkcja kontrolowana głównie przez androgeny swoisty narządowo dla prostaty, nieswoisty dla raka najczęstszy powód wzrostu stężenia to rozrost prostaty
PSA Norma do 4 ng/ml 20% raków ma PSA 2-4 ng/ml 30% raków ma PSA 4-10 ng/ml połowa raków ma PSA powyżej 10 ng/ml Próba tworzenia algorytmów do badań przesiewowych - nieskuteczna Mało przydatny do oceny hormonoterapii - nie jest wiarygodnym wykładnikiem procesu nowotworowego Niskie PSA u chorych na raka stercza bez hormonoterapii prawie wyklucza przerzuty do kości
Antygen karcynoembrionalny CEA Główny marker gruczolakoraków jelita grubego Czynnik prognostyczny - wyższe stężenie gorzej rokuje Ocena kompletności wycięcia 95% PPV dla wznów i przerzutów odległych Razem z AFP ocena niezróżnicowanych zmian wątroby
Alfa fetoproteina AFP Największe stężenie 32 a 36 tyg ciąży Stężenie około 33x norma - 100% PPV dla pierwotnego raka wątroby Nowotwory zarodkowe jajników i jąder - zwłaszcza nienasieniakowate Razem z CEA ocena niezróżnicowanych zmian wątroby. Razem z bhcg - ocena i uściślenie zmian jąder
beta gonadotropina kosmówkowa bhcg Przede wszystkim wykrywanie ciąży Jak nie ciąża: zaśniad inwazyjny, kosmówczak nabłoniak kosmówkowy jądra/jajnika guzy germinalne Wzrost stężenia po marihuanie
Antygen nowotworowy 15.3 CA 15.3 Ocena nowotworów piersi jako dodatek do innych metod diagnostycznych
Antygen nowotworowy 19.9 CA 19.9 Do 7% populacji go nie wytwarza (gr. krwi Lewis) Głównie używany do różnicowania przewlekłego zapalenia trzustki i nowotworu trzustki
Antygen nowotworowy 50 CA 50 Reakcje krzyżowe z CA 19.9 Wytwarzany przez osoby z gr. krwi Lewis Głównie nowotwory trzustki i inne z przewodu pokarmowego
Antygen nowotworowy 125 CA 125 Głównie do oceny nowotworów jajnika Bezskuteczne próby zastosowania do badań przesiewowych
Inne markery Rzadko stosowane CA 72.4 - rak żołądka i p.pok. SCC-Ag - raki płaskonabłonkowe Beta-2-mikroglobulina - nowotwory hematologiczne Enolaza - rak drobnokomórkowy płuca ProGRP - rak drobnokomórkowy płuca TPA, TPS, CYFRA 19 i 21.1, HER2 - nieswoiste
Zespoły paraneoplastyczne EKTOPIA Tkanki nie będące gruczołami ani łożyskiem zaczynają wydzielać hormony
Hormony zespołów paraneoplastycznych ADH - hiponatremia ACTH - zespół Cushinga, hipokaliemia TSH - nadczynność tarczycy Parathormon - hiperkalcemia, hipofosfatemia,, hiperkalciuria, hiperfosfaturia, zasadowica metaboliczna Kalcytonina - niespecyficzne objawy HCG - przedwczesne dojrzewanie, ginekomastia, zanik miesiączki
Nowotwory zaburzają wydzielanie enzymów Enzymy w diagnostyce nowotworów Zmiany aktywności nie są swoiste dla nowotworów Tylko niektóre enzymy spełniają kryteria enzymów nowotworowych (np. PSA) Tylko niektóre enzymy są przydatne w diagnostyce onkologicznej
Kwaśna fosfataza Marker destrukcji kości Podwyższone stężenie w raku stercza pierwotnych nowotworów kości przerzutach osteolitycznych do kości Użyteczna do monitorowania hormonoterapii raka stercza
Zasadowa fosfataza Nieswoisty wzrost w chorobach nowotworowych związany z objęciem procesem kości i/lub wątroby Wzrost w pierwotnych nowotworach kości i przerzutach osteoblastycznych Wzrost w pierwotnym raku wątroby GGTP i 5 nukleotydaza - komplementarne do oceny wątroby
Gamma glutamylotransferaza GGTP czuły wykładnik uszkodzenia wątroby - nowotwory pierwotne i przerzuty używany do kontroli pacjentów poddawanych ChTh z uwagi na jej hepatotoksyczność komplementarne do oznaczania fosfatazy zasadowej
Dehydrogenaza mleczanowa LDH Wzrost stężenia częściej u chorych na nowotwory złośliwe - nieswoiste dla lokalizacji Wysoki poziom złym czynnikiem rokowniczym Tkanki nowotworowe - glikoliza mimo dostępności tlenu Wpływ stopnia uszkodzenia komórek, niszczenie tkanek przez przerzuty, wzmożony katabolizm mięśni etc Aldolaza - uzupełnia pomiar LDH, ocenia aktywność przemian wodorowęglanów
Aminotransferazy alaninowa i asparaginowa AspAT, AlAT mierny wzrost w pierwotnych nowotworach wątroby i przerzutach do wątroby monitorowanie hepatotoksyczności
Hiperkalcemia 10-30% nowotworów złośliwych Często nowotwory piersi, płuca, tarczycy Związane z zespołem paraneoplastycznym - białko podobne do PTH Małe znaczenie kliniczne
Zespół wyniszczenia nowotworowego Częsty objaw zespołów paraneoplastycznych, zwłaszcza nowotworów przewodu pokarmowego, o nie do końca niewyjaśnionej przyczynie Ubytek masy ciała stwierdzany nawet u połowy chorych Ubytek powyżej 10% wyjściowej masy ciała - zły prognostycznie Prawdopodobna przyczyna to nadmierne zapotrzebowanie energetyczne, spadek łaknienia, zaburzenia metaboliczne, immunologiczne i hormonalne Ma składową głodową i zapalną
Zespół wyniszczenia nowotworowego Zaburzenia przemian węglowodanów wzmożony obrót glukozy dominacja beztlenowej glikolizy, wyczerpanie zapasów węglowodanowych, insulinooporność, słaba tendencja do hiperglikemii mała tolerancja obciążenia glukozą Rozpad masy komórkowej spadek tkanki mięśniowej, spalanie tłuszczu, wzrost stężenia WKT wzmożony obrót białek do napędzania glukoneogenezy
Zespół wyniszczenia nowotworowego Obniżenie stężenia ujemnych białek ostrej fazy albumina transferyna białko wiążące retinol Zaburzenia hormonalne Wzrost stężeń: kortyzol, glukagon, katecholaminy Spadek stężeń: hormony anaboliczne
Albumina Stężenie obniża się w wielu chorobach, zwłaszcza zapalnych i nowotworowych W nowotworach głównie wzmożony rozpad Istotna wartość prognostyczną - chorzy z niskim poziomem gorzej reagują na leczenie
Ocena stanu odżywienia Albumina Transtyretyna Transferyna Białko wiążące retinol Insulinopodobny czynnik wzrostu Wskaźniki: wskaźnik NRI i Maastricht
Zaburzenia wodno elektrolitowe Przewodnienie wodą endogenną po destrukcji tkanek Tendencja do hiponatremii przy hiperkaliemii
Zaburzenia towarzyszące nowotworom Niedokrwistość Zaburzenia krzepnięcia Rozsiane wykrzepianie Zespół przewlekłego wyczerpania
Niedokrwistość w nowotworach Rozpad masy komórkowej obejmującej krew Naciekanie tkanek szpiku Niedokrwistość chorób przewlekłych, Skrwawianie, Niedożywienie i upośledzenie wchłaniania żelaza i witamin Infekcje, Jatrogenna Skrócenie przeżycia erytrocytów Najczęściej: chłoniaki nieziarnicze, szpiczak, rak jajnika, rak płuc Rzadziej: rak jelita grubego, rak piersi, rak stercza
Wpływ hipoksji tkanek Spadek Hb poniżej 11 g/dl powoduje hipoksję tkanek nowotworowych dalszy rozrost przy spadku zróżnicowania większej oporności na leczenie - leki nie dochodzą zmiany genetyczne tkanek
Nieadekwatne wytwarzanie erytropoetyny Hamowane przez cytokiny prozapalne tworzone w fazie hipoksji tkanek nowotworowych Hamowane przez leczenie przeciwnowotworowe spadek EPO nieadekwatny do stopnia niedokrwistości
Zmiany dystrybucji żelaza Zmiany dystrybucji żelaza mimo niezmienionego zapasu Komórki nowotworu mają większe zapotrzebowanie na żelazo czynnościowe żelazo przemieszczone do tkanek nowotworowych a reszta tkanek odczuwa niedobór
Ostatnie słowo o niedokrwistości Po wykluczeniu utraty krwi i nacieku szpiku to anemia nowotworowa ma obraz niedokrwistości normocytarnej normobarwliwej o niskim stężeniu retikulocytów o niskim stężeniu EPO, o niskim stężeniu Fe.
www.jacekbujko.com