Co rozpoznajemy oznaczając troponiny ultraczułymi testami? Dariusz Sitkiewicz Katedra Biochemii i Chemii Klinicznej Zakład Medycznej Diagnostyki Laboratoryjnej Warszawski Uniwersytet Medyczny III Mazurska Konferencja Naukowo-Szkoleniowa Spotkania Diagnostyczne Zamek w Rynie, 9-10 września 2011 r.
When troponin was a lousy assay it was a great test, but now that it's becoming a great assay, it's getting to be a lousy test"
Rola biomarkerów sercowych A.D. 2000
Idealny marker sercowy XX wiek WYSOKA CZUŁOŚĆ Wzrost stężenia we krwi jest związany z uszkodzeniem myocardium. Wielkość wzrostu stężenia jest zależna od stopnia uszkodzenia. Szybkie narastanie stężenia dla szybkiej diagnostyki Długi czas półtrwania dla późnej diagnostyki CHARAKTERYSTYKA METODY Metoda pozwalająca ocenić stosunek użyteczność:koszty Prosta w wykonaniu Krótki TAT Dobra precyzja i dokładność Idealny marker sercowy NIE ISTNIEJE! WYSOKA SWOISTOŚĆ Marker obecny we krwi tylko w uszkodzeniu komórek myocardium Nie wykrywalny we krwi u ludzi bez cech uszkodzenia CHARAKTERYSTYKA KLINICZNA Marker czuły na odpowiednią terapię Marker czuły na poprawę stanu klinicznego pacjenta Scand J Clin Lab Inves 1999;59 (Suppl 230):113-123 1
A.D. 2011 Określenie przydatności klinicznej biomarkerów wymaga poszukiwania odpowiedzi na trzy podstawowe pytania: Czy możliwe jest łatwe, szybkie i precyzyjne oznaczenie? Czy wynik oznaczenia dostarcza nowych, dodatkowych informacji? Czy będzie on pomocny w wyborze sposobu postępowania z pacjentem?
Znaczenie kliniczne niektórych biomarkerów sercowo-naczyniowych Marker Oddziaływanie prognostyczne Znaczenie diagnostyczne Oddziaływanie terapeutyczne Markery martwicy CK-MB Mioglobina Troponiny Markery dysfunkcji serca ANP BNP Markery zapalne CRP Adiponektyna IL-6 Markery niedokrwienia Cholina IMA Markery destabilizacji/uszkodzenia blaszki miażdżycowej Lp-PLA 2 MPO PAPPA s-icam +++ ++ ++++ +++ ++++ ++++ ++ +++ ++ + +++ +++ +++ +++ +++?? ++++ +++ ++++???? +? ++ +? ++ ++ ++++? +++ ++???????? Markery aktywacji płytek s-cd40l ++/?? s-selektyna P ++? + dowody z obserwacji klinicznych na niewielkich grupach pacjentów, ++ dowody z kilku badań, lub jednego dużego badania klinicznego, +++ dowody z kilku dużych badań klinicznych, ++++ dowody z szerokich, wiarygodnych badań klinicznych,? sprzeczne wyniki badań, lub brak danych??
Mechanizm niedokrwienny uwalniania białek wewnątrzkomórkowych Niedokrwienie Niedotlenienie Odwracalne? 30 60 min Przetrwałe Tworzenie i uwalnianie pęcherzyków błonowych Wolna pula białek cytozolowych Spadek substratów energetycznych Przemiana na metabolizm beztlenowy Wzrost przepuszczalności błon Białka jądrowe, mitochondrialne i strukturalne Martwica Nieodwracalne uszkodzenie kardiomiocytów Degradacja matriks i aparatu kurczliwego Zawał mięśnia sercowego
Inne patobiologiczne mechanizmy uwalniania białek wewnątrzkomórkowych Apoptoza Normalny obrót komórkowy Niezależny od martwicy wzrost przepuszczalności błon Uwalnianie produktów degradacji
Uwalnianie troponin z kardiomiocytów w zawale mięśnia sercowego
Kompleksy troponin obecne w krążeniu
Troponiny wzrastają zbyt późno aby diagnozować wielu pacjentów w momencie przyjęcia 100% Pacjenci ctn 100% Cum % Patients Arriving ED 50% 50% Cum % Patients Above Cutoff 0% 0-1 1-2 2-4 4-6 6-12 12-18 Czas od wystąpienia bólu wieńcowego (godziny) 0% Goff et al, REACT, American Heart Journal, 1999 dewinter et al, Circulation 1995
LOD μg/l 0.14 0,19 0.04 0.01 99-ty percentyl μg/l 0.5 <0.19 0.07 0.01 10% CV μg/l 0.8 0.5 0.14 0.035
Zakres detekcji różnych testów troponinowych Hochholzer W., Morrow D.A., Gugliano R.P. Am. Heart J., 2010, 160, 583-594
Nowa troponina a wczesna diagnostyka AMI Keller T. et al.. N. Engl. J. Med., 2009, 161, 868-877
Stężenie troponin a choroby sercowo-naczyniowe Stężenie sercowych troponin [ μg/l ] 100.0 10.0 1.0 0.1 0.01 0.001 Poziom fizjologiczny Stabina choroba wieńcowa Niedokrwienie Subkliniczne choroby serca Mikrozwał Zapalenie mięśnia sercowego Przerost lewej komory Zatorowość płucna Rozległy zawał Niewielki zawał Zatorowość płucna Wstrząs
Stany kliniczne, w których dochodzi do uwalniania troponin: Ostre zespoły wieńcowe Ostra niewydolność serca Zatorowość płucna Udar Ostre rozwarstwienie aorty Tachyarytmia Spadek ciśnienia tętniczego/wstrząs Sepsa ARDS Endocarditis Pericarditis Kardiomiopatia Tako-tsubo Ablacja prądem o radiowej częstotliwości Kontuzja serca Forsowny wysiłek Sympatykomimetyki Chemioterapia
Zakresy stężeń ctni A. Zmienność krótkoterminowa (0-4 godz.) zmienność analityczna CV = 8.3% zmienność biologiczna CV = 9.7% indeks indywidualności II = 0.21 B. Zmienność długoterminowa (0 8 tygodni) zmienność analityczna CV = 15% zmienność biologiczna CV = 14% ideks indywidualności II = 0.39 Wu, A. H.B. et al. Clin Chem 2009;55:52-58
A. Cała populacja B. Mężczyźni C. Kobiety
99-ty percentyl 8.0 ng/l 99-ty percentyl 9.2 ng/l 99-ty percentyl 8.6 ng/l P. A. Kavsak et al., Clin. Chem. 2009, 55, 573-577
Zmiany stężenia hs-ctni w zależności od natężenia odwracalnego niedokrwienia
Predykcja indukowanego stresem odwracalnego niedokrwienia na podstawie zmian stężenia ctni
James A. de Lemos, MD et al. JAMA, 2010, 304 (22) 2503-2512 3546 pacjentów z programu Dallas Heart Study w wieku 30-65 lat.
Śmiertelność a stężenie sercowej troponiny T
Ryzyko zgonu związane z ctnt 0.003 ng/ml ( 3 pg/ml)
Christopher R. de Filippi MD et al. JAMA, 2010, 304(22), 2494-2502 4221 pacjentów z programu Cardiovascular Health Study w wieku > 65 lat. Sercową troponinę T oznaczano wyjściowo u pacjentów bez cech niewydolności serca oraz powtórnie po 2-3 latach (n= 2918).
Zależność wystąpienia niewydolności serca i śmiertelność od wyjściowego stężenia sercowej troponiny T Kategorie sercowej troponiny T: 1. < 3.00 pg/ml 2. 3.00 5.44 pg/ml 3. 5.45 8.16 pg/ml 4. 9.17 12.94 pg/ml 5. > 12.94 pg/ml
Wystąpienie niewydolności serca i śmiertelność w zależności od zmian stężenia sercowej troponiny T
Przyszłość nie istnieje, jak zaistnieje staje się teraźniejszością Prof. Leszek Kołakowski
Wprowadzenie do praktyki klinicznej i laboratoryjnej testów troponinowych o wysokiej czułości zaowocowało znacznym wzrostem czułości, ale kosztem spadku swoistości! Stężenie troponin w surowicy jest zmienną ciągłą a istotnie podwyższony poziom odzwierciedla uszkodzenie miokardium nie tylko związane z ostrym zespołem wieńcowym Interpretacja wyniku wymaga więc uwzględnienia kontekstu klinicznego, który pozostaje nadal numerem jeden W aspekcie zawału serca oznaczenie stężenia troponiny nie jest już i prawdopodobnie nie będzie testem typu tak/nie
Stężenie troponin a diagnostyka chorób sercowo-naczyniowych Cut-off AMI? 99-ty percentyl? Szara strefa S. Agewall et al. Eur. Heart J. 2010
Ostre zespoły wieńcowe Niedokrwienie Martwica Niewydolność mięśnia serca Wstrząs Wzmożona apoptoza Wzmożony obrót komórkowy Troponiny Zapalenie mięśnia sercowego? Leki kardiotoksyczne Uszkodzenie kardiomiocytów
Strategia wielomarkerowa A.D. 2011 Markery dysfunkcji BNP Markery martwicy ctn Markery niedokrwienia? Pacjent Markery wskazujące strategię leczenia? Markery destabilizacji lub uszkodzenia blaszki?
Pacjenci z objawami ACS NSTEACS - Ekg + STEMI hs-ctn (+/-) hs-ctn (+) Powtórzyć oznaczenie po 2-3 godz. hs-ctn (+) potwierdzenie ocena ryzyka hs-ctn < 2 x hs-ctn > 2-2.5 x STEMI Niestabilna choroba wieńcowa NSTEMI Pacjenci niskiego ryzyka? Leczenie zachowawcze ASA, β-blokery Leczenie agresywne Tromboliza PCI T. Omland, J. Intern. Med. 2010: 268, 207-217
Pacjenci z objawami ACS NSTEACS - Ekg + STEMI stara ctn ctn (-) ctn (+) nowa ctn hs-ctn (+) potwierdzenie ocena ryzyka hs-ctn (-) hs-ctn (+) STEMI Niestabilna choroba wieńcowa NSTEMI Pacjenci niskiego ryzyka? Leczenie zachowawcze ASA, β-blokery Leczenie agresywne Tromboliza PCI
Rola badań laboratoryjnych w kardiologii klinicznej A.D. 2011 DIAGNOSTYKA STRATYFIKACJA RYZYKA ROKOWANIE + WYBÓR SPOSOBU POSTĘPOWANIA + MONITOROWANIE LECZENIA Cel: - spersonalizowana medycyna - wzrost efektywności - obniżenie kosztów
Teraźniejszość Przewidywanie jest niezwykle trudne, szczególnie, jeśli dotyczy przyszłości Przyszłość Stanisław Wyspiański Przyszłość nie istnieje, jak zaistnieje staje się teraźniejszością Prof. Leszek Kołakowski Stanisław Wyspiański
Motto: Trzeba z żywymi naprzód iść po życie sięgać nowe a nie w uwiędłych laurów liść z uporem stroić głowę Adam Asnyk i muza Jacek Malczewski
Rozwój miażdżycy i jej klinicznych powikłań a markery biochemiczne Zapalenie Uszkodzenie blaszki Martwica Przebudowa CK-MB hscrp MPO Myoglobina Troponiny LpPLA 2 NT-proBNP
Przydatność poszczególnych markerów w diagnostyce zawału w zależności od czasu wystąpienia objawów Keller T. et al.. N. Engl. J. Med., 2009, 161, 868-877
Stężenie troponin a diagnostyka chorób sercowo-naczyniowych S. Agewall et al. Eur. Heart J. 2010