Stres dr Magdalena Markowska Zakład Fizjologii Zwierząt UW
Pojęcie stresu ma już ponad 70 lat Stres Uogólniona biologiczna adaptacyjna reakcja na różnorodne szkodliwe czynniki Selye 1936 Dr. Hans Selye (1907-1982) http://www.natratech.com/images/camel.jpg
STRES wywoływany przez wszelkie niezwykłe warunki otoczenia, stanowiące zagrożenie realne lub domniemane Definicja: sekwencja zdarzeń, zaczynających się bodźcem (stresor), uruchamiającym reakcję OUN (percepcja stresu), która z kolei uruchamia procesy fizjologiczne (reakcja stresowa) Reakcja stresowa: reakcja adaptacyjna na niezwykłe warunki otoczenia lub niewłaściwa reakcja na warunki zwyczajne Nieodłączny element życia większości organizmów skuteczne jego przezwyciężanie umożliwia przeżycie.
CZYNNIKI SZKODLIWE Czynniki fizjologiczne operacje iniekcje obcych białek uszkodzenia ciała anestezja utrata krwi zmęczenie wysiłek fizyczny Czynniki środowiskowe niska temperatura wysoka temperatura hałas promieniowanie toksyny Czynniki psychologiczne zagrożenie przez drapieżnika współzawodnictwo konflikt lęk niepokój poczucie zagrożenia niepewność u człowieka: frustracja, gniew, poczucie winy, obawa, niska samoocena
REAKCJA STRESOWA Natychmiastowa odpowiedź motoryczna i świadomościowa rozpoczęcie procesu wyzwalania się z sytuacji stresowej Późniejsza reakcja neuro-endokrynowa trwająca dłużej odpowiedź na czynnik stresowy, prowadząca do uniknięcia lub zwalczenia sytuacji stresowej
ZACHOWANIA OBRONNE SZCZURÓW Bodziec (zagrożenie) Behawior Emocje Struktury OUN I. niepewność ocena ryzyka niepokój ciała migdałowate hipokamp II. zagrożenie odległe zamarcie w bezruchu lub ucieczka strach istota szara okołowodociągowa, jądra szwu, brzusznoprzyśrodkowe podwzgórze III. zagrożenie bliskie walka lub ucieczka wściekłość lub popłoch istota szara okołowodociągowa
ALARM Pobudzenie wyższych pięter mózgu (zwiększenie uwagi, koncentracji i czujności) Rozszerzenie źrenic Wzrost pojemności minutowej serca Wzrost ciśnienia krwi Zwężenie naczyń krwionośnych skóry, przewodu pokarmowego i nerek Rozszerzenie naczyń krwionośnych mięśni i mózgu Wzrost poziomu cukru we krwi POBUDZENIE OSI HPA Pobudzenie nerwowe i mięśniowe Wzrost przemian katabolicznych
CO SIĘ DZIEJE W ORGANIZMIE Mobilizacja organizmu pod wpływem stresu Mózg Układ sercowo-naczyniowy Układ oddechowy Mięśnie Wątroba Tkanka tłuszczowa Skóra Kościec Przewód pokarmowy zwiększone ukrwienie, zwiększona przemiana glukozy zwiększona częstotliwość pracy serca, zwiększona siła skurczu, obwodowy skurcz naczyń, wzrost ciśnienia krwi rozszerzenie oskrzeli, wzrost wentylacji, wzrost pobierania tlenu zwiększona glikogenoliza, wzmożona kurczliwość zwiększona glikogenoliza i glukoneogeneza zwiększona lipoliza, wzrost poziomu kwasów tłuszczowych we krwi zmniejszone ukrwienie zmniejszony wychwyt glukozy zahamowanie funkcji
WSPÓŁDZIAŁANIE CZYNNIKÓW BIORĄCYCH UDZIAŁ W STRESIE McEwen 2008
UDZIAŁ W REAKCJI STRESOWEJ BIORĄ: współczulny układ nerwowy i rdzeń nadnerczy; wydzielanie katecholamin: noradrenaliny i adrenaliny oś hormonalna: podwzgórze-przysadka-kora nadnerczy; wydzielanie glukokortykoidów
PRZEBIEG REAKCJI STRESOWEJ KRÓTKOTRWAŁY STRES Podwzgórze STRES DŁUGOTRWAŁY STRES Impuls nerwowy CRH (hormon uwalniający kortykotropinę) Rdzeń kręgowy Włókno współczulne Komórki przysadki ACTH (hormon adrenokortykotropowy) Do tkanki docelowej Kora nadnerczy Rdzeń nadnerczy Katecholaminy (adrenalina, noradrenalina) SZYBKA ODPOWIEDŹ 1. Wzrost tętna 2. Wzrost ciśnienia krwi 3. Przemiana glikogenu w wątrobie w glukozę i wydzielenie jej do krwi 4. Rozkurcz oskrzelików 5. Obniżona aktywność układu pokarmowego 6. Zmniejszone wydalanie moczu 7. Zwiększony metabolizm Glukokortykoidy Mineralokortykoidy DŁUGOTRWAJĄCA ODPOWIEDŹ 1. Białka i tłuszcze przekształcane w glukozę lub rozkładane w celu uzyskania energii 2. Wzrost poziomu glukozy w krwi 3. Immunosupresja 1. Zatrzymywanie jonów sodu i wody przez nerki 2. Zwiększona objętość krwi i jej ciśnienie
DZIAŁANIE MINERALOKORTYKOIDÓW obniżone ciśnienie lub objętość krwi Stres obniżone stężenie Na + zwiększone stężenie K + nerka przysadka ACTH CRH zwiększone ciśnienie lub objętość krwi bezpośrednie działanie stymulujące renina pośrednie działanie przez angiotensynę ANP (natriuretyczny peptyd przedsionkowy) hamowanie serce kora nadnerczy syntetyzująca mineralokortykoidy aldosteron wpływa na kanaliki nerkowe zwiększony wychwyt jonów Na + i wody; zwiększone wydalanie jonów K + wzrost ciśnienia i objętość krwi
wydolność organizmu STRES DŁUGOTRWAŁY zmęczenie wydolność oczekiwana spadek aktywności obronnej organizmu faza stabilna wyczerpanie załamanie się funkcji obronnych organizmu rozluźnienie pobudzenie przeciążenie czas układ współczulny rdzeń nadnerczy katecholaminy oś HPA noradrenalina (walka) adrenalina (niepokój, ucieczka) CRH-ACTH-kortykoidy (bezradność, depresja) gonadotropiny testosteron (trwanie popędu płciowego) układ oksytocynoergiczny oksytocyna, prolaktyna (więzi socjalne, behawior socjalny, macierzyński, seksualny)
PODWZGÓRZE, PRZYSADKA, NADNERCZA H podwzgórze CRH P przedni płat przysadki + ACTH + A kora nadnerczy GLUKOKORTYKOIDY oddziaływanie na tkanki i narządy
REGULACJA AKTYWNOŚCI HPA stan emocjonalny ból rytm dobowy podwzgórze CRH stan fizjologiczny organizmu przedni płat przysadki ACTH GLUKOKORTYKOIDY kora nadnerczy oddziaływanie na tkanki i narządy
REGULACJA RYTMU DOBOWEGO OSI jądra nadskrzyżowaniowe informacja o porze dnia podwzgórze CRH przedni płat przysadki ACTH GLUKO- KORTYKOIDY kora nadnerczy oddziaływanie na tkanki i narządy
KONTROLA WEWNĘTRZNA Bezpośrednie sygnały z jąder szwu informacje o stanie wewnętrznym organizmu informacje o bólu (serotonina, noradrenalina) podwzgórze CRH przedni płat przysadki ACTH GLUKOKORTYKOIDY kora nadnerczy oddziaływanie na tkanki i narządy
WPŁYW STANU EMOCJONALNEGO centralne jądra ciał migdałowatych wyrażanie strachu, niepokoju troski kontrola pamięci emocjonalnej (CRH) podwzgórze CRH przedni płat przysadki ACTH GLUKOKORTYKOIDY kora nadnerczy oddziaływanie na tkanki i narządy
HIPOKAMP hipokamp pamięć zwrotna kontrola osi HPA podwzgórze CRH przedni płat przysadki ACTH GLUKOKORTYKOIDY kora nadnerczy oddziaływanie na tkanki i narządy
GLUKOKORTYKOIDY Główne glukokortykoidy to: KORTYZOL i KORTYKOSTERON
GLUKOKORTYKOIDY Istnieją różnice gatunkowe w ich wydzielaniu np. ptaki, myszy, szczury, płazy głównie KORTYKOSTERON psy KORTYZOL i KORTYKOSTERON w równych ilościach koty, owce, naczelne głównie KORTYZOL (człowiek kortyzol:kortykosteron = 7:1)
ZABURZENIA W WYDZIELANIU GC Zespół Cushinga nadmiar GC 1. Utrzymująca się hiperglikemia (tkz.cukrzyca sterydowa) 2. Drastyczny spadek ilości białka w mięśniach 3. Zatrzymywanie wody i jonów sodu co może prowadzić do nadciśnienia krwi i obrzęku ciała
ZABURZENIA W WYDZIELANIU GC Zespół Addisona niedobór glukokortykoidów i mineralokortykoidów 1. Utrzymująca się hipoglikemia 2. Spadek masy ciała 3. Zwiększone stężenie jonów potasu a obniżone stężenie jonów sodu 4. Apatia, zmęczenie, senność, skłonnośc do omdleń
TYPY OSOBOWOŚCI typ A skrajne współzawodnictwo, walka o osiągnięcia, agresywność, niecierpliwość, pobudliwość, wybuchowy sposób mówienia, napięcie mięśni twarzy, poczucie presji czasu i nadmiernej odpowiedzialności typ B brak ciągłej walki o sukces, brak lub słabe tendencje rywalizacyjne, spokojne i wolne działanie, umiejętność relaksacji gatunki wrażliwe na stres: myszy, szczury, króliki, chomiki, drób jednorazowa iniekcja GC powoduje: znaczny (90%) spadek masy grasicy atrofia węzłów chłonnych znaczna limfopenię gatunki niewrażliwe na stres: naczelne, świnki morskie, owce, bydło, świnie, fretki wielokrotne (np. 7 dni) podawanie GC niewielki (40%) spadek masy grasicy znikome zmiany w obwodowej tkance limfatycznej brak zmian obrazu limfocytarnego
POZYTYWNE vs NEGATYWNE SKUTKI STRESU Przesunięcia w metabolizmie glukozy (dobre zaopatrzenie mózgu, układu naczyniowosercowego, gorsze układu pokarmowego) Wzrost ryzyka rozwoju nadciśnienia, oporności na insulinę, nietolerancji glukozy Ostry stres poprawia reakcję odpornościową, co zapobiega infekcjom i sprzyja gojeniu się ran Stres chroniczny działa immunosupresyjnie, zwiększając podatność na infekcje bakteryjne i wirusowe i choroby autoimmunizacyjne
POZYTYWNE vs NEGATYWNE SKUTKI STRESU Pojęcie hormezy dobroczynne skutki czynników zazwyczaj szkodliwych, ale działających w niewielkim nasileniu Stres związany z okresowym ograniczeniem pobierania pokarmu (podobnie do zmniejszonej kaloryczności pożywienia) wywiera pozytywny wpływ na długość życia Łagodny stres neonatalny szczurów poprawia pamięć i uczenie się, ułatwia znoszenie stresów. Stres prenatalny działa odwrotnie
WPŁYW NA UKŁAD ODPORNOŚCIOWY HANS SELYE 1936 różne czynniki stresowe powodują przerost kory nadnerczy i atrofię grasicy
SŁOWNICZEK CNS cytokines cytokiny OUN Hypothalamus podwzgórze Corticotropin releasing hormon CRH Pituitary gland przysadka mózgowa Vagus nerve nerw błędny (przywspółczulny) SNS współczulny układ nerwowy PNS obwodowy układ nerwowy Adrenocorticotropic hormone ACTH Adrenal gland nadnercze Cytokines cytokiny Glucocorticoids glukokortykoidy Thymus grasica Immune cells komórki odpornościowe Spleen śledziona Immune system układ odpornościowy Bone marrow szpik kostny Lymph node węzeł chłonny Stenberg 2006
ODDZIAŁYWANIE STRESU NA UKŁAD ODPORNOŚCIOWY 1. Obserwacje z życia wzięte: negatywne konotacje terminu stres, immunosupresyjne działanie stresu, glukokortykoidy stosowane są w leczeniu wielu chorób 2. Ewolucyjny punkt widzenia Układ odpornościowy musi się mobilizować do walki z infekcją. Czy na pewno zahamowanie odporności pod wpływem stresu jest odpowiedzią adaptacyjną, gdyż chroni przed zużyciem energii w organizmie? 3. Obserwacje dziwne o stresie, układzie odpornościowym i zdrowiu Wydaje się dziwne, że organizmy miałyby wykształcić zahamowanie aktywności układu odpornościowego, wtedy gdy jest on krytyczny dla przeżycia.
REAKCJA ZAPALNA NA OBWODZIE SŁOWNICZEK Cytokines cytokiny Periphery obwód Mast cell komórka tuczna Prostaglandins prostaglandyny Leukotrienes leukotrieny Chemokines chemokiny Tissue tkanka Endothelial cell komórka nabłonkowa Blood krew Neutrophils neutrofile Monocytes monocyty Lymphocytes limfocyty
Zmiany w liczebności leukocytów w krwi w czasie stresu Stres redukuje liczbę leukocytów w krwi obwodowej Stres zwiększa liczbę leukocytów w skórze, węzłach chłonnych, szpiku kostnym Dhabhar i McEwen, 1997
Zmiany w liczebności leukocytów w krwi są związane ze zmianami w ich dystrybucji, a nie apoptozą Myszom podskórnie implantowano żelatynowe wkładki a następnie poddawano ostremu stresowi (umieszczenie w mocno wentylowanej klatce) Viswanathan et al., 2005
PROZAPALNE DZIAŁANIE STRESU Ostry stres ma działanie immunostymulujące, zaś chroniczny stres jest immunosupresyjny. Immunosupresyjne działanie GC podczas chronicznego stresu nie koniecznie musi oznaczać ochronę przed rozwijającą się reakcją odpornościową. W początkowej fazie reakcji stresowej GC mają działanie immunostymulujące. Na obwodzie podstawowy i niski poziom GC ma wpływ prozapalny zaś wysokie stężenia GC ma działanie przeciwzapalne. Glukokortykoidy hamują odpowiedź Th1, ale wzmagają odpowiedź Th2.
PROZAPALNE DZIAŁANIE STRESU Za immunostymulacyjne działanie stresu odpowiadają głównie katecholaminy ale są wspomagane przez GC. Zróżnicowane działanie GC może być spowodowane łączeniem się GC do receptorów dla mineralokoidów i glukokortykoidów. Glukokortykoidy hamują ekspresję cytokin pro-zapalnych, ale stymulują ekspresję receptorów tych cytokin. Mechanizm działania GC ma kształt odwróconej litery U.
DZIAŁANIE RECEPTORÓW GC Munck i Naray-Fres-Thot 1992
REAKCJA ZAPALNA W OUN SŁOWNICZEK Cytokines cytokiny CNS ośrodkowy układ nerwowy (OUN) Astrocyte astrocyt Microglia - mikroglej Prostaglandins prostaglandyny Chemokines chemokiny Leukotrienes leukotrieny Brain mózg Blood krew Monocytes monocyty Lymphocytes limfocyty Endothelial cell komórka nabłonkowa BBB permeability przepuszczalność bariery krew-mózg Perivascular macrophage makrofag okołonaczyniowy
DZIAŁANIE GC W UKŁADZIE NERWOWYM REAKCJA ODPORNOŚCIOWA W uszkodzonym UN przeciwnie do obwodu, wysokie stężenia GC mają działanie immunostymulujące a niskie immunosupresyjne. Stres chroniczny w UN nie zawsze ma działanie przeciwzapalne, a może mieć wpływ prozapalny. Wpływ GC w UN zależy od tego czy działa GC syntetyczny, jak długo działa i jaka struktura mózgu jest badana.
TOKSYCZNE DZIAŁANIE GC W MÓZGU Glukokortykoidy obniżają pobieranie glukozy w mózgu, to powoduje obniżenie syntezy ATP, co obniża zwrotny wychwyt neurotransmiterów (Glu), które staja się egzotoksyczne, a to uszkadza neurony Uszkodzone neurony ulegają nekrozie, podczas ich rozpadu dochodzi do aktywacji astrocytów i mikrogleju a w następstwie tego napływają monocyty/makrofagi z obwodu
STRES W ZDROWYM MÓZGU SŁOWNICZEK Frontal cortex kora przedczołowa GRs receptory glukokortykoidów MRs receptory mineralokortykoidów Hippocampus hipokamp Hypothalamus - podwzgórze Anterior pituitary część gruczołowa przysadki Adrenal cortex kora nadnerczy Amygdala ciała migdałowate Glucocorticoids glukokortykoidy AVP wazopresyna stymulacja hamowanie Lupien et al., 09
GC W ZDROWYM MÓZGU 1. Wpływ na hipokamp struktura plastyczna, w której mogą zachodzić zmiany adaptacyjne dzięki trwającej przez całe życie neurogenezie, odpowiedzialna za pamięć i uczenie się 2. Wpływ na korę przedczołową część płata czołowego odpowiedzialna za pamięć roboczą, długie dendryty o dużej liczbie kolców dendrytycznych 3. Wpływ na ciało migdałowate emocje, przechowywanie w pamięci wydarzeń wywołanych stresem
STRES W ZDROWYM MÓZGU Ciała migdałowate Rozrost drzewa dendrytycznego Tworzenie się nowych kolców dendrytycznych Nadwrażliwość neuronów Hipokamp Odwracalna atrofia dendrytów Obniżona neurogeneza Zmniejszona objętość Kora przedczołowa Odwracalna atrofia dendrytów Odwracalna utrata kolców dendrytycznych Osłabiona reaktywność neuronów Roozendal et al., 09
STRES A STARZENIE SIĘ Zwierzęta W okresie prenatalnym stres lub podwyższony poziom GC u matek, powoduje zwiększoną aktywację osi HPA, obniżenie GR i MR w hipokampie, co prowadzi do niedorozwoju tegoż. Takie zmiany w okresie prenatalnym w okresie dorosłym prowadzą do 1) utrudnionego uczenia się ujemny wpływ na hippokamp 2) wzmożona skłonność do nałogów zaburzony rozwój układu dopaminergicznego, zaburzenia w układzie nagrody 3) zachowania depresyjne i wzmożony niepokój W okresie pourodzeniowym u gryzoni to okres niskiej wrażliwości na stres; jednak odseparowanie noworodków od matki jest wyjątkowo silnym bodźcem aktywacja osi HPA, obniżenie GR w hipokampie i receptorów CRH w mózgu, obniżenie tworzenia rozgałęzień neuronalnych; u małp niespodziewane odseparowanie od matki, nieregularne karmienie przez matkę lub zachowania odrzucające zwiększają stężenie CRH i rytm osi HPA Lupien et al., 09
STRES A STARZENIE SIĘ Zwierzęta W okresie dojrzewania aktywacja osi HPA jest wydłużona, opóźnione ale i wydłużone wydzielanie GC w odpowiedzi na czynniki stresujące, osłabiona habituacja do stresu; przyczyną może być nierozwinięta regulacja osi HPA zwłaszcza działanie ujemnych sprzężeń zwrotnych Podobne zależności zaobserwowano u dojrzewających ludzi, podwyższony poziom hormonów osi HPA zarówno w stanie podstawowym jak i aktywowany stresem; przyczyną może wydatnie zwiększony poziom hormonów płciowych W okresie dorosłym niewielki stres zwiększa zdolność do uczenia i zapamiętywania (hipokamp), ale dłuższy stres i zwiększenie stężenia GC działa przeciwnie. GC aktywują układ noradrenergiczny, który zwiększa pamięć emocjonalną w ciele migdałowatym. Ważne wpływ stresu w okresie dorosłym jest odwracalny. Lupien et al., 09
STRES A STARZENIE SIĘ Zwierzęta W okresie starzenia się ok. 30% starzejących się szczurów ma podwyższony podstawowy poziom GC co powiązane jest z zaburzeniami pamięci i zmniejszoną objętością hipokampu. U starzejących się małp pod wpływem długotrwałego podawania GC dochodzi do zwiększonego nagromadzania się b-amyloidu. W późnym wieku dizałanie GC jest neurotoksyczne. Lupien et al., 09
Dziękuję