Witkowska-Sędek E. i inni: Przydatność markerów obrotu kostnego Szewczyk dla oceny L. i efektów inni Aktywność leczenia opioidowa i indywidualizacji u dziewcząt terapii z nadczynnością hormonem i niedoczynnością wzrostu u pacjentów... tarczycy Vol. 10/2011 Nr 1(34) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Przydatność markerów obrotu kostnego dla oceny efektów leczenia i indywidualizacji terapii hormonem wzrostu u pacjentów z somatotropinową niedoczynnością przysadki Usefulness of Bone Turnover Markers for Evaluation of the Effects and Individualization of Growth Hormone Treatment in Patients with Growth Hormone Deficiency Ewelina Witkowska-Sędek, Anna M. Kucharska, Anna Majcher Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Adres do korespondencji: Ewelina Witkowska-Sędek, Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Marszałkowska 24, 00-576 Warszawa, ewelina.wsm@op.pl Słowa kluczowe: somatotropinowa niedoczynność przysadki, leczenie hormonem wzrostu, modele predykcji, dzieci Key words: growth hormone deficiency, growth hormone therapy, prediction models, children STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. Stale poszukuje się metod pozwalających na optymalizację leczenia hormonem wzrostu (rhgh) w celu uzyskania jak najlepszego efektu wzrostowego przy jak najmniejszych skutkach ubocznych i kosztach prowadzonej terapii. W tym celu opracowywane są różnorodne modele wczesnej predykcji efektu leczenia rhgh w poszczególnych jednostkach chorobowych przebiegających z niedoborem wzrostu, uwzględniające parametry antropometryczne, czynniki genetyczne, wydzielanie hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych, dawkę hormonu wzrostu, biochemiczne markery obrotu kostnego oraz obraz MRI układu podwzgórzowo-przysadkowego. Cel pracy. Ocena przydatności wybranych biochemicznych markerów obrotu kostnego we wczesnym przewidywaniu efektów leczenia hormonem wzrostu u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP). Materiał. 53 dzieci z SNP leczonych hormonem wzrostu w Klinice Pediatrii i Endokrynologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. W badanej grupie było 32 dzieci przed okresem dojrzewania i 21 dzieci z objawami dojrzewania płciowego. Metody. U wszystkich badanych wykonywano pomiary antropometryczne oraz badania laboratoryjne przy rozpoczęciu oraz po 3, 6 i 12 miesiącach leczenia rhgh. Uwzględniono maksymalne wydzielanie hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych (GH max), IGF-1 oraz wiek kostny. Oznaczano ALP, b-alp, PICP, PINP, ICTP. Dane opracowano metodą wieloczynnikowej analizy regresji liniowej, korzystając ze statystyki Cp Mallowsa i regresji krokowej. Wyniki. Spośród biochemicznych markerów obrotu kostnego istotne statystycznie okazało się jedynie stężenie fosfatazy alkalicznej. Parametrami istotnymi w prognozowaniu szybkości wzrastania w pierwszym roku leczenia rhgh były w grupie bez objawów dojrzewania płciowego przyrost wysokości ciała w trzech pierwszych miesiącach leczenia (p < 0,001) i log GH max (p < 0,01), 17
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 10/2011;1(34):17-26 a w grupie z objawami dojrzewania płciowego potwierdzono także istotność innych parametrów: różnicy pomiędzy wysokością ciała przed rozpoczęciem leczenia (SDS) a średnim wzrostem rodziców (SDS) (p < 0,001) oraz stężenia ALP przy rozpoczęciu leczenia (p < 0,05) i b-alp/3 miesiące leczenia rhgh (p < 0,05). Wnioski. U dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki przed okresem dojrzewania biochemiczne markery obrotu kostnego nie mają przewagi w stosunku do innych uznanych markerów w ocenie wczesnej odpowiedzi wzrostowej na leczenie hormonem wzrostu, natomiast w okresie dojrzewania płciowego mogą być pomocnym wskaźnikiem pozwalającym na optymalizację dawki hormonu wzrostu. Endokrynol. Ped. 10/2011;1(34):17-26. Introduction. The search is on for methods which could help optimise growth hormone treatment (rhgh) with the aim of achieving the best possible growth response with the lowest possible side effects and therapy costs. Therefore, various models are developed for early prediction of growth hormone treatment effects in particular diseases accompanied by short stature; such models take into consideration anthropometric parameters, genetic factors, secretion of growth hormone in provocation tests, dose of growth hormone, biochemical markers of bone turnover and MRI of hypothalamus and pituitary gland. Aim of study. Evaluation of usefulness of selected biochemical bone turnover markers in early prediction of the effects of growth hormone treatment in children with growth hormone deficiency (GHD). Material. 53 children with GHD treated with growth hormone in the Department of Pediatrics and Endocrinology of Medical University of Warsaw. The studied group included 32 prepubertal children and 21 pubertal children. Methods. In all the patients anthropometric measurements were taken and laboratory tests were made at the start of treatment and after 3, 6 and 12 months of rhgh treatment. Maximum growth hormone secretion in provocation tests, IGF-1 and bone age were considered in the analysis. Concentrations of ALP, b-alp, PICP, PINP, ICTP were measured. Multiple linear regression (Mallows Cp statistic, stepwise regression) was used. Results. The only biochemical marker of bone turnover which was statistically significant was the concentration of alkaline phosphatase. In the prepubertal group the significant parameters for predicting growth velocity in the first year of treatment were growth in the first 3 months of treatment (p < 0.001) and log GH max (p < 0.01), while in the pubertal group the significance of other parameters was also confirmed: the difference between height at the start of treatment (SDS) and midparental height (SDS) (p < 0.001) and the concentration of alkaline phosphatase at the start of treatment (p < 0.05) and b-alp/3 months of rhgh treatment (p < 0.05). Conclusions. In prepubertal children with growth hormone deficiency biochemical markers of bone turnover are not more significant than other well-known markers when it comes to evaluation of early growth response to growth hormone treatment, whereas in pubertal patients they can be helpful parameters in individualising the dose of growth hormone. Pediatr. Endocrinol. 10/2011;1(34):17-26. Wstęp Pomimo wieloletnich doświadczeń w stosowaniu hormonu wzrostu (ang. recombinant human growth hormone, rhgh) u dzieci, wciąż poszukuje się metod pozwalających na optymalizację leczenia, celem uzyskania jak najlepszego efektu wzrostowego przy jak najmniejszych skutkach ubocznych i kosztach prowadzonej terapii. W światowym piśmiennictwie dostępnych jest wiele publikacji prezentujących różnorodne modele predykcji efektów leczenia hormonem wzrostu. Modele te mają postać wzorów matematycznych, które pozwalają oszacować odpowiedź wzrostową u konkretnego pacjenta w pierwszych latach leczenia, a także końcowy efekt terapii hormonem wzrostu. Ciągle jednak poszukuje się nowych, bardziej precyzyjnych i obiektywnych parametrów, które zwiększyłyby dokładność predykcji. Według obecnej wiedzy uważa się, że metody obliczeń powinny być tworzone osobno dla różnych jednostek chorobowych (dla zespołu Turnera, somatotropinowej niedoczynności przysadki, hipotrofii wewnątrzmacicznej), co wiąże się z odrębną patogenezą niedoboru wysokości ciała, a co za tym idzie różną ekspresją efektów leczenia hormonem wzrostu [1 3]. Powinny one uwzględniać również płeć i zaawansowanie dojrzewania płciowego, parametry auksologiczne pacjenta i jego rodziców, ale także parametry laboratoryjne, jak wydzielanie hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych oraz stężenie insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1 (ang. insulin-like growth factor 1, IGF-1). Celem zwiększenia dokładności przewidywania proponuje się dodatkowo uwzględnienie innych parametrów, jak na przykład stężenia biochemicznych markerów obrotu kostnego [4 10]. Według najnowszych doniesień dla predykcji efektu wzrostowego wydaje się również istotne uwzględnienie czynników genetycznych [11 13]. Udowodniono także istotny związek pomiędzy zmianami w obrazie MRI układu podwzgórzowo-przysadkowego a ciężkością niedoboru hormonu wzrostu i odpowiedzią na leczenie [14 16]. Podstawowym zadaniem modeli wczesnej predykcji efektów leczenia 18
Witkowska-Sędek E. i inni: Przydatność markerów obrotu kostnego dla oceny efektów leczenia i indywidualizacji terapii hormonem wzrostu u pacjentów... rhgh jest nie tylko odpowiedź na pytanie, jak dużą korzyść z prowadzonej terapii osiągnie konkretny pacjent, ale także wczesne wyodrębnienie pacjentów, którzy słabo lub wcale nie odpowiedzą na stosowane leczenie. Jest to niezwykle istotne w obliczu kosztów stosowanego leczenia, a także możliwych działań niepożądanych i oczekiwań pacjenta. Cel pracy Celem pracy była ocena przydatności wybranych biochemicznych markerów obrotu kostnego we wczesnym przewidywaniu efektów leczenia hormonem wzrostu u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki. Materiał Badaną grupę stanowiło 53 dzieci (17 dziewcząt i 36 chłopców) z somatotropinową niedoczynnością przysadki, leczonych hormonem wzrostu w Klinice Pediatrii i Endokrynologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego w latach 2003 2006. W badanej grupie było 32 dzieci przed okresem dojrzewania i 21 dzieci z objawami dojrzewania płciowego. Średnia wieku w grupie bez objawów dojrzewania płciowego wynosiła 10,28 ± 2,7 SD lat, a w grupie z objawami dojrzewania płciowego 14,23 ± 1,12 SD lat. W badanej grupie nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic pomiędzy średnim wiekiem dziewcząt i chłopców. Somatotropinową niedoczynność przysadki rozpoznawano zgodnie z obowiązującymi kryteriami w oparciu o wydzielanie hormonu wzrostu w dwóch testach stymulacyjnych [17]. Praca miała charakter prospektywny i obejmowała pierwszy rok leczenia hormonem wzrostu. Na przeprowadzenie badania uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Metody Ocenę pacjentów, obejmującą badania antropometryczne i laboratoryjne, zaplanowano przy rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu oraz po 3, 6 i 12 miesiącach leczenia. Wysokość ciała mierzono za pomocą stadiometru typu Harpenden z dokładnością do 0,1 cm. Pomiaru masy ciała dokonywano przy pomocy wagi lekarskiej, z dokładnością do 0,1 kg. Wysokość i masę ciała odnoszono do siatek centylowych opracowanych przez Instytut Matki i Dziecka z 2001 r. [18]. Wykonano standaryzację pomiarów somatycznych według średnich arytmetycznych i odchyleń standardowych populacji warszawskiej uzyskując dane znormalizowane. Urodzeniową masę ciała wyrażono w SDS [19]. Średni wzrost rodziców (ang. midparental height, MPH) obliczono według wzoru: [wysokość ciała ojca (SDS) + wysokość ciała matki (SDS)] : 1,61 [20]. Wiek kostny oceniano metodą Greulicha i Pyle a [21]. Fosfatazę alkaliczną (ang. alkaline phosphatase, ALP) z uwzględnieniem frakcji kostnej (ang. bone alkaline phosphatase, b-alp) oznaczano na aparacie Vitros 250 metodą suchej chemii z zastosowaniem odczynników Ortho-Clinical Diagnostics. Do oznaczeń używano slajdów do ilościowego oznaczania aktywności fosfatazy alkalicznej w surowicy i osoczu systemu Vitros Chemistry. C-końcowy propeptyd prokolagenu typu I (ang. procollagen I carboxyterminal propeptide, PICP), N-końcowy propeptyd prokolagenu typu I (ang. procollagen I aminoterminal propeptide, PINP) oraz C-końcowy telopeptyd kolagenu typu I (ang. C-terminal crosslinked telopeptide of type I collage, ICTP) oznaczano metodą radioimmunologiczną (RIA) przy użyciu zestawów UniQ PICP, UniQ PINP, UniQ ICTP RIA kit firmy Orion Diagnostica. Wydzielanie hormonu wzrostu oceniano na podstawie maksymalnego wyrzutu (GH max) we wszystkich wykonanych farmakologicznych testach stymulacyjnych. Stężenie insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1 (ang. insulin-like growth factor 1, IGF-1) oznaczano metodą radioimmunologiczną (RIA) przy użyciu zestawu IGF-1-RIA- CT (KIP 1588) firmy BioSource. Dawkę hormonu wzrostu wyrażono jako średnią tygodniową dawkę na kilogram masy ciała stosowaną w pierwszym roku leczenia (IU/kg/tydzień). Analizę statystyczną prowadzono metodą wieloczynnikowej analizy regresji liniowej, korzystając ze statystyki Cp Mallowsa i regresji krokowej. Wskaźnik Cp Mallowsa obliczono dla parametrów z każdej grupy. Za optymalne zestawy zmiennych uznawano te, które miały najniższy wskaźnik Cp Mallowsa. Obliczenia wykonywano osobno dla grupy bez objawów dojrzewania płciowego i grupy z objawami dojrzewania płciowego. Tak wybrane optymalne zestawy parametrów były oceniane metodą regresji krokowej w celu potwierdzenia ich przydatności w przewidywaniu szybkości wzrastania w pierwszym roku leczenia hormonem wzrostu. W grupie dzieci bez objawów dojrzewania płciowego wyniki otrzymane wg metody własnej 19
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 10/2011;1(34):17-26 porównano z modelem predykcji wg M.B. Ranke i wsp. [20]: Przewidywana szybkość wzrastania (cm/rok) w pierwszym roku leczenia = 14,55 + [-1,37 x GH max (ln; μg/l)] + [-0,32 x wiek kalendarzowy na początku leczenia (lata)] + [0,32 x urodzeniowa masa ciała (SDS)] + [1,62 x dawka GH (ln; IU/kg/tydzień)] + [-0,4 x wysokość ciała na początku leczenia (SDS) MPH (SDS)] + [0,29 x masa ciała na początku leczenia (SDS)] {± 1,46} GH max maksymalne wydzielanie hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych (ln; μg/l), dawka GH średnia dawka hormonu wzrostu stosowana w pierwszym roku leczenia (ln; IU/kg/tydzień), MPH (SDS) średni wzrost rodziców obliczony według wzoru: [wysokość ciała ojca (SDS) + wysokość ciała matki (SDS)] : 1,61. Wyniki Badane parametry podzielono na cztery grupy: parametry antropometryczne, parametry określające stopień niedoboru hormonu wzrostu, biochemiczne markery kościotworzenia i biochemiczny marker resorpcji kostnej (tab. I). Wartości ocenianych parametrów dla obu badanych grup pacjentów podano w tabelach (tab. II, tab. III). Stężenia biochemicznych markerów kościotworzenia (ALP, b-alp, PICP, PINP) i resorpcji kostnej (ICTP) oznaczano trzykrotnie: przy rozpoczęciu leczenia oraz po 3 i 6 miesiącach leczenia. Nie stwierdzono istotności statystycznej PICP, PINP i ICTP w przewidywaniu odpowiedzi wzrostowej w pierwszym roku leczenia hormonem wzrostu zarówno w grupie bez cech dojrzewania, jak i w grupie z objawami dojrzewania płciowego, choć u wszystkich pacjentów stężenia PICP i ICTP wzrosły istotnie po 3 miesiącach leczenia, a stężenie PINP było w tym okresie istotnie wyższe w grupie bez objawów dojrzewania. Spośród biochemicznych markerów obrotu kostnego istotne statystycznie w przewidywaniu odpowiedzi wzrostowej okazało się jedynie stężenie fosfatazy alkalicznej. W surowicy wzrastało ono istotnie statystycznie po 3 miesiącach leczenia zarówno w grupie bez objawów dojrzewania płciowego (p < 0,0001), jak i w grupie z objawami dojrzewania płciowego (p < 0,01). Porównując obie badane grupy dzieci stwierdzono, że stężenie fosfatazy alkalicznej było istotnie niższe w grupie bez objawów dojrzewania płciowego przy rozpoczęciu Tabela I. Grupy parametrów branych pod uwagę w prognozowaniu szybkości wzrastania w pierwszym roku leczenia rhgh Table I. Groups of parameters considered in prediction of growth velocity in the first year of rhgh treatment Parametry antropometryczne Parametry określające stopień niedoboru hormonu wzrostu Biochemiczne markery kościotworzenia Biochemiczne markery resorpcji kostnej masa ciała urodzeniowa (SDS) wysokość ciała przy rozpoczęciu leczenia (SDS) masa ciała przy rozpoczęciu leczenia (SDS) wskaźnik masy ciała (BMI) przy rozpoczęciu leczenia (SDS) opóźnienie wieku kostnego przy rozpoczęciu leczenia (lata) przyrost wysokości ciała w pierwszych trzech miesiącach leczenia (cm) różnica pomiędzy wysokością ciała przy rozpoczęciu leczenia (SDS) a średnim wzrostem rodziców MPH (SDS) GH max (ng/ml)/ log GH max IGF-1 przy rozpoczęciu leczenia (ng/ml) IGF-1/3 miesiące leczenia (ng/ml) średnia dawka rhgh w I roku leczenia (IU/kg/tydzień) ALP (U/l) i b-alp (%) przy rozpoczęciu leczenia ALP/3 miesiące leczenia (U/l) b-alp/3 miesiące leczenia (%) PICP przy rozpoczęciu leczenia (µg/l) PICP/3 miesiące leczenia (µg/l) PINP przy rozpoczęciu leczenia (µg/l) PINP/3 miesiące leczenia (µg/l) ICTP przy rozpoczęciu leczenia (µg/l) ICTP/3 miesiące leczenia (µg/l) 20
Witkowska-Sędek E. i inni: Przydatność markerów obrotu kostnego dla oceny efektów leczenia i indywidualizacji terapii hormonem wzrostu u pacjentów... Tabela II. Wartości ocenianych parametrów w grupie bez objawów dojrzewania płciowego (n = 32) Table II. Values of parameters in prepubertal group (n = 32) Oceniane parametry Średnia SD Parametry antropometryczne Masa ciała urodzeniowa (SDS) Wysokość ciała przy rozpoczęciu leczenia (SDS) Wysokość ciała po 3 miesiącach leczenia (SDS) Masa ciała przy rozpoczęciu leczenia (SDS) Wskaźnik masy ciała (BMI) przy rozpoczęciu leczenia (SDS) Opóźnienie wieku kostnego przy rozpoczęciu leczenia (lata) MPH (SDS) Parametry określające stopień niedoboru hormonu wzrostu GH max (ng/ml) IGF-1 przy rozpoczęciu leczenia (ng/ml) IGF-1 po 3 miesiącach leczenia (ng/ml) Średnia dawka rhgh w I roku leczenia (IU/kg/tydzień) Biochemiczne markery kościotworzenia ALP (U/l) przy rozpoczęciu leczenia b-alp (%) przy rozpoczęciu leczenia ALP po 3 miesiącach leczenia (U/l) b-alp po 3 miesiącach leczenia (%) PICP przy rozpoczęciu leczenia (µg/l)* PICP po 3 miesiącach leczenia (µg/l)* PINP przy rozpoczęciu leczenia (µg/l)** PINP po 3 miesiącach leczenia (µg/l)** Biochemiczne markery resorpcji kostnej ICTP przy rozpoczęciu leczenia (µg/l) ICTP po 3 miesiącach leczenia (µg/l) * n = 16, ** n = 15-0,87-2,75-2,63-1,62-0,38 2,61-1,42 5,66 337,57 537,59 0,55 190,28 66,17 251,10 71,14 315,08 398,43 278,25 310,67 13,15 18,47 1,00 0,44 0,42 0,54 0,98 1,36 0,62 1,93 160,83 256,35 0,06 35,50 11,75 53,95 7,53 113,79 102,65 46,02 31,66 3,39 5,78 leczenia (p < 0,0001) oraz po trzech (p < 0,01) i sześciu miesiącach leczenia (p < 0,05). Wyniki te przedstawiono we wcześniejszej pracy [22]. Parametrami istotnymi w prognozowaniu szybkości wzrastania w pierwszym roku leczenia hormonem wzrostu były w grupie bez objawów dojrzewania płciowego przyrost wysokości ciała w trzech pierwszych miesiącach leczenia (p < 0,001) oraz log GH max (p < 0,01). W grupie z objawami dojrzewania płciowego potwierdzono także istotność innych parametrów, w tym jednego z kilku ocenianych markerów obrotu kostnego. Były to: różnica pomiędzy wysokością ciała przed rozpoczęciem leczenia (SDS) a średnim wzrostem rodziców (SDS) (p < 0,001), stężenie fosfatazy alkalicznej bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia (p < 0,05) oraz zmiana stężenia frakcji kostnej fosfatazy alkalicznej w ciągu trzech pierwszych miesięcy leczenia (p < 0,05). Porównując uzyskane przez nas wyniki w grupie dzieci bez objawów dojrzewania płciowego z modelem predykcji wg M.B. Ranke [20], potwierdziliśmy istotność maksymalnego wydzielania hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych jako ważnego czynnika zwiększającego dokładność predykcji. Parametr ten we wzorze wg M.B. Ranke jest najistotniejszym z sześciu uwzględnionych zmiennych. Dyskusja U większości pacjentów rozpoczęcie leczenia hormonem wzrostu ma znaczny wpływ na poprawę nastroju związaną z oczekiwanym przyspieszeniem tempa wzrastania i szybkim zwiększeniem wysokości ciała. Nie zawsze jednak leczenie hormonem wzrostu gwarantuje istotną poprawę pozycji centylowej wysokości ciała pacjenta, zwłaszcza w zakresie ostatecznej wysokości ciała. Modele predykcji odpowiedzi wzrostowej na leczenie hormonem wzrostu umożliwiają ocenę efektywności leczenia już w pierwszym roku terapii [1, 20 25]. Porównanie przewidywanej i rzeczywistej szybkości wzrastania podczas leczenia hormonem wzrostu pozwala na optymalizację dawki u każdego dziecka 21
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 10/2011;1(34):17-26 Tabela III. Wartości ocenianych parametrów w grupie z objawami dojrzewania płciowego (n = 21) Table III. Values of parameters in pubertal group (n = 32) Oceniane parametry Średnia SD Parametry antropometryczne Masa ciała urodzeniowa (SDS) Wysokość ciała przy rozpoczęciu leczenia (SDS) Wysokość ciała po 3 miesiącach leczenia (SDS) Masa ciała przy rozpoczęciu leczenia (SDS) Wskaźnik masy ciała (BMI) przy rozpoczęciu leczenia (SDS) Opóźnienie wieku kostnego przy rozpoczęciu leczenia (lata) MPH (SDS) Parametry określające stopień niedoboru hormonu wzrostu GH max (ng/ml) IGF-1 przy rozpoczęciu leczenia (ng/ml) IGF-1 po 3 miesiącach leczenia (ng/ml) Średnia dawka rhgh w I roku leczenia (IU/kg/tydzień) Biochemiczne markery kościotworzenia ALP (U/l) przy rozpoczęciu leczenia b-alp (%) przy rozpoczęciu leczenia ALP po 3 miesiącach leczenia (U/l) b-alp po 3 miesiącach leczenia (%) PICP przy rozpoczęciu leczenia (µg/l)* PICP po 3 miesiącach leczenia (µg/l)* PINP przy rozpoczęciu leczenia (µg/l)** PINP po 3 miesiącach leczenia (µg/l)** Biochemiczne markery resorpcji kostnej ICTP przy rozpoczęciu leczenia (µg/l) ICTP po 3 miesiącach leczenia (µg/l) * n = 11, ** n = 9-0,40-2,63-2,38-1,50-0,05 2,30-1,29 6,69 598,81 855,76 0,58 257,80 71,63 325,75 72,85 478,99 599,33 307,57 326,29 15,63 22,36 0,98 0,62 0,55 0,67 0,62 1,20 1,00 3,63 290,04 251,54 0,06 68,66 7,95 104,12 8,20 117,55 150,60 26,07 27,03 3,76 7,45 z uwzględnieniem jego osobniczej wrażliwości na hormon wzrostu, jak również wyodrębnienie pacjentów, którzy prawdopodobnie nie uzyskają oczekiwanego efektu leczniczego. Modele te uwzględniają liczne dane auksologiczne oraz różnorodne parametry biochemiczne, między innymi oceniające stopień niedoboru hormonu wzrostu oraz markery kościotworzenia i resorpcji kostnej. Większość modeli opiera się na danych dostępnych jeszcze przed rozpoczęciem leczenia hormonem wzrostu, co pozwala prognozować, jak konkretny pacjent odpowie na leczenie. Może to być pomocne w prowadzeniu leczenia i monitorowaniu jego przebiegu. Część opisywanych w literaturze modeli uwzględnia także dynamikę parametrów auksologicznych lub biochemicznych w pierwszych miesiącach terapii i umożliwia przewidywanie odpowiedzi długoterminowej na leczenie. W naszej pracy jako model porównawczy został wykorzystany wzór zaproponowany przez M.B. Ranke i wsp. [20], opracowany na podstawie danych z ogólnoświatowej bazy pacjentów leczonych hormonem wzrostu KIGS (ang. Kabi International Growth Study) dla dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki bez objawów dojrzewania płciowego. M.B. Ranke i wsp. [20] podali dwa wzory do przewidywania szybkości wzrastania w pierwszym roku leczenia hormonem wzrostu jeden uwzględniający maksymalne wydzielanie hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych (GH max) [20] i drugi pomijający ten parametr [20]. Najistotniejszym z sześciu uwzględnionych w pierwszym wzorze parametrów było maksymalne wydzielanie hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych. Pozostałe parametry, takie jak: wiek metrykalny przed rozpoczęciem leczenia hormonem wzrostu, dawka hormonu wzrostu, różnica pomiędzy wysokością ciała przed rozpoczęciem leczenia (SDS) a średnim wzrostem rodziców (SDS), masa ciała urodzeniowa (SDS) oraz masa ciała (SDS) przed rozpoczęciem leczenia, były mniej istotne. De Ridder i wsp. [23] przedstawili własną modyfikację wzorów M.B. Ranke, w której również jednym z najistotniejszych parametrów był GH max. Model ten opracowano na 22
Witkowska-Sędek E. i inni: Przydatność markerów obrotu kostnego dla oceny efektów leczenia i indywidualizacji terapii hormonem wzrostu u pacjentów... grupie 226 dzieci i uwzględniał on poza GH max wiek metrykalny na początku leczenia, masę ciała urodzeniową (SDS), średnią tygodniową dawkę hormonu wzrostu, różnicę pomiędzy wysokością ciała (SDS) na początku leczenia a średnim wzrostem rodziców (SDS) oraz masę ciała (SDS) na początku leczenia. Parametry uwzględnione w naszej analizie pokrywają się częściowo z wzorami wg M.B. Ranke [20] i M.A.J. de Ridder [23]. W grupie pacjentów bez objawów dojrzewania płciowego maksymalne wydzielanie hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych było jednym z dwu istotnych parametrów (p < 0,01) w przewidywaniu późniejszej odpowiedzi na leczenie hormonem wzrostu. Parametr ten wydaje się jednym z bardziej przydatnych także ze względu na to, że jest on dostępny jeszcze przed rozpoczęciem leczenia hormonem wzrostu. Drugim istotnym statystycznie parametrem w tej grupie dzieci był przyrost wysokości ciała w trzech pierwszych miesiącach leczenia (p < 0,001), przy czym parametr ten nie jest uwzględniony w modelu predykcji wg M.B. Ranke [20]. W grupie dzieci bez objawów dojrzewania płciowego nie potwierdziliśmy istotności żadnego z ocenianych markerów obrotu kostnego. Bardziej obiecujące wyniki otrzymaliśmy w grupie pacjentów w okresie dojrzewania płciowego. Założyliśmy, że markery obrotu kostnego mogą być pomocne jako wyznacznik efektu działania hormonu wzrostu na kości w okresie przyspieszonego wzrastania. Spodziewaliśmy się, że potwierdzimy istotność stężeń wymienionych markerów w predykcji odpowiedzi wzrostowej u wszystkich leczonych dzieci, jednak z naszego materiału wynika, że istotne statystycznie zmiany obserwuje się tylko u dzieci w okresie dojrzewania. Najbardziej przydatnymi parametrami spośród ocenianych markerów kostnych były stężenie fosfatazy alkalicznej przy rozpoczęciu leczenia (p < 0,05) oraz zmiany frakcji kostnej ALP w trzech pierwszych miesiącach leczenia hormonem wzrostu (p < 0,05). Według naszych obserwacji dynamika zmian stężenia ALP, jako dodatkowy parametr brany pod uwagę przy obliczaniu przewidywanej szybkości wzrastania w pierwszym roku leczenia hormonem wzrostu, znacznie zwiększa dokładność oceny efektywności terapii. Markery obrotu kostnego, takie jak PICP, PINP i ICTP, nie okazały się przydatne w sposób istotny statystycznie w przewidywaniu szybkości wzrastania w pierwszym roku leczenia rhgh. Wszyscy pacjenci kwalifikowani do leczenia hormonem wzrostu oczekują bardzo dobrych efektów leczenia, jednakże uzyskanie zadowalającego efektu jest zależne od wielu czynników, związanych m.in. z indywidualną wrażliwością osobniczą. Stąd niezwykle istotne jest poszukiwanie obiektywnego narzędzia umożliwiającego wczesną ocenę efektu leczniczego. Znając czynniki wczesnej prognozy można indywidualnie dobrać dawkowanie w zależności od uzyskanego efektu, bez jednoczesnego ryzyka niepotrzebnego zawyżania dawek u bardziej wrażliwych pacjentów i leczenia zbyt małą dawką pacjentów słabiej odpowiadających na terapię. Na podstawie naszych obserwacji, podobnie jak w badaniach Ranke [20] i Ridder [23], bardziej wrażliwi pacjenci to dzieci z bardzo dużym niedoborem hormonu wzrostu, które przyspieszają tempo wzrastania w sposób widoczny już po pierwszych trzech miesiącach leczenia. U pacjentów w okresie dojrzewania płciowego lepszy efekt wzrostowy był związany z istotnym zwiększeniem stężenia ALP po trzech pierwszych miesiącach leczenia hormonem wzrostu. Wynik ten sugeruje, że u pacjentów słabo odpowiadających na leczenie, u których nie doszło do zwiększenia stężenia ALP w ciągu trzech miesięcy po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu, należy rozważyć zwiększenie dawki w zakresie wartości zalecanych w programie leczenia. Wnioski U dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki przed okresem dojrzewania płciowego biochemiczne markery obrotu kostnego nie mają przewagi w stosunku do innych uznanych markerów w ocenie wczesnej odpowiedzi wzrostowej na leczenie hormonem wzrostu, natomiast w okresie dojrzewania płciowego mogą być pomocnym wskaźnikiem pozwalającym na optymalizację dawki hormonu wzrostu. 23
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 10/2011;1(34):17-26 REFERENCES/PIŚMIENNICTWO [1] Ranke M.B., Guilbaud O., Lindberg A., Cole T. on behalf of the International Board of the Kabi Pharmacia International Growth Study: Prediction of the growth response in children with various growth disorders treated with growth hormone: analyses of data from the Kabi Pharmacia International Growth Study. Acta Pædiatr. Suppl., 1993:391, 82-88. [2] Ranke M.B., Lindberg A., Chatelain P. et al.: Prediction of Long-Term Response to Recombinant Human Growth Hormone in Turner Syndrome: Development and Validation of Mathematical Models. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, 4212-4218. [3] Ranke M.B., Lindberg A., Cowell C.T. et al.: Prediction of Response to Growth Hormone Treatment in Short Children Born Small for Gestational Age: Analysis of Data from KIGS (Pharmacia International Growth Database). J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 125-131. [4] Cole T.J., Hindmarsh P.C., Dunger D.B.: Growth hormone (GH) provocation tests and the response to GH treatment in GH deficiency. Archives of Disease in Childhood, 2004:89, 1024-1027. [5] Hilczer M., Smyczyńska J., Stawerska R., Lewiński A.: Ocena auksologicznych wskaźników skuteczności leczenia hormonem wzrostu dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki w zależności od wydzielania hormonu wzrostu przed rozpoczęciem terapii. (Evaluation of auxological parameters of the efficacy of growth hormone (GH) therapy in GH-deficient children, according to GH secretion before the therapy). Endokrynol. Ped., 2005:4, 31-38. [6] Kubo T., Tanaka H., Inoue M. et al.: Serum levels of carboxyterminal propeptide of type I procollagen and pyridinoline crosslinked telopeptide of type I collagen in normal children and children with growth hormone (GH) deficiency during GH therapy. Bone, 1995: 17, 397-401. [7] Mandel S., Moreland E., Nichols V. et al.: Changes in insulin-like growth factor 1 (IGF-1), IGF-binding protein-3, growth hormone, GH-binding protein, erythrocyte IGF-1 receptors, and growth rate during GH treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995:80, 190-194. [8] Tapanainen P., Knip M., Risteli L. et al.: Collagen metabolites in the prediction of response to GH therapy in short children. Eur J Endocrinol., 1997:137, 621-625. [9] Tobiume H., Kanzaki S., Hilda S. et al.: Serum Bone Alkaline Phosphatase Isoenzyme Levels in Normal Children and Children with Growth Hormone (GH) Deficiency: A Potential Marker for Bone Formation and Response to GH Therapy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, 2056-2061. [10] Trivedi P., Risteli J., Risteli L. et al.: Serum concentrations of type I and III procollagen propeptides as biochemical markers of growth velocity in healthy children and children with growth disorders. Pediatric Res., 1991:30, 276-280. [11] Clayton P., Chatelain P., Hou J-W et al.: Abstract: Using genetic markers to predict year 1 growth in children with growth hormone deficiency (GHD) or Turner syndrome (TS) treated with GH: The PREDICT multicentre, observational follow-up study. Horm Res Paediatr, 2010:74 (suppl 3), 43. [12] Clayton P., Tatò L., Kim D-H et al.: Abstract: Genetic markers associated with growth response at 1 year in growth hormone deficiency (GHD) and in Turner syndrome (TS) during treatment with GH: The PREDICT study and follow-up. Horm Res Paediatr, 2010:74 (suppl 3), 43. [13] Fernández-Pérez L., Nóvoa J., Ståhlberg N. et al.: The effect of in vivo growth hormone treatment on blood gene expression in adults with growth hormone deficiency reveals potential biomarkers to monitor growth hormone therapy. Clinical Endocrinology, 2010:72, 800-806. [14] Nagel B.H.P., Palmbach M., Petersen D. et al.: Magnetic resonance images of 91 children with different causes of short stature: pituitary size reflects growth hormone secretion. Eur J Pediatr, 1997:156, 758-763. [15] Kalina M., Kalina-Faska B., Gruszczyńska K. et al.: Zależności pomiędzy obrazem przysadki mózgowej w badaniu metodą rezonansu magnetycznego a stężeniami hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych u dzieci niskorosłych z somatotropinową niedoczynnością przysadki. Endokrynol. Ped., 2007:3, 35-44. [16] Hilczer M., Szalecki M., Smyczyńska J. et al.: Growth hormone (GH) secretion and pituitary size in children with short stature. Efficacy of GH therapy in GH-deficient children, depending on the pituitary size. Neuroendocrinol. Lett., 2005:26, 447-452. [17] Romer T.E., Walczak M., Lewiński A., Roszkowska-Blaim M. oraz pozostali członkowie Zespołu Koordynacyjnego ds. Stosowania Hormonu wzrostu.: Ogólnopolski program leczenia niedoboru wzrostu u dzieci i młodzieży w następstwie somatotropinowej niedoczynności przysadki, zespołu Turnera i przewlekłej niewydolności nerek, przez zastosowanie hormonu wzrostu (Opracowanie przygotowane dla potrzeb Ministerstwa Zdrowia), 2002 http://bip.mz.gov.pl. [18] Palczewska I., Niedźwiecka Z.: Wskaźniki rozwoju somatycznego dzieci i młodzieży warszawskiej. Med. Wieku Rozw., 2001:5 (supl. 1 do nr 2), 1-118. [19] Słomko Z., Moczko J., Biczysko R. et al.: Masa ciała noworodków, [w:] Problemy cukrzycy w położnictwie i neonatologii, 1982, Tom III, 123-129. [20] Ranke M.B., Lindberg A., Chatelain P., Wilton P., Cutfield W., Albertsson-Wikland K., Price D.A. on behalf of the KIGS International Board: Derivation and Validation of a Mathematical Model for Predicting the Response to Exogenous Recombinant Human Growth Hormone (GH) in Prepubertal Children with Idiopathic GH Deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 4, 1174-1183. 24
Witkowska-Sędek E. i inni: Przydatność markerów obrotu kostnego dla oceny efektów leczenia i indywidualizacji terapii hormonem wzrostu u pacjentów... [21] Greulich W.W., Pyle S.I:. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist. Stanford, California, Stanford University Press 1993. [22] Witkowska-Sędek E., Kucharska A., Rymkiewicz-Kluczyńska B.: Zmiany biochemicznych markerów obrotu kostnego u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu. Endokrynol. Pediatr., 2008:7/3(24), 13-20. [23] de Ridder M.A.J., Stijnen T., Drop S.L.S. et al.: Validation of a Calibrated Prediction Model for Response to Growth Hormone Treatment in an Independent Cohort. Horm Res, 2006:66, 13-16. [24] Schönau E., Westermann F., Rauch F., Stabrey A., Wassmer G., Keller E., Brämswing J., Blum W.F., on behalf of the German Lilly Growth Response Study Group: A new and accurate prediction model for growth response to growth hormone treatment in children with growth hormone deficiency. Eur. J. Endocrinol., 2001:144, 13-20. [25] Südfeld H., Kiese K., Heinecke A. et al.: Prediction of growth response in prepubertal children treated with growth hormone for idiopathic growth hormone deficiency. Acta Pædiatr., 2000:89, 34-37. 25