Problemy przewlekłej antykoagulacji u kobiet czy współistnienie niewydolności serca ma znaczenie?

PRACE POGLĄDOWE Anetta UNDAS Problemy przewlekłej antykoagulacji u kobiet czy współistnienie niewydolności serca ma znaczenie? Challenges of long-term anticoagulation in women: is heart failure relevant? Zakład Kardiochirurgii, Anestezjologii i Kardiologii Doświadczalnej Instytut Kardiologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego Kierownik: Prof. dr hab. med. Anetta Undas Dodatkowe słowa kluczowe: antykoagulacja NOAC migotanie przedsionków niewydolność serca kobiety Additional key words: anticoagulation NOAC atrial fibrillation heart failure women Adres do korespondencji: Prof. dr hab. med. Anetta Undas Instytut Kardiologii UJ CM Ul. Prądnicka 80, 31-202 Krakow, tel: +48-12-6143004 fax: +48-12-6142120 e-mail: mmundas@cyf-kr.edu.pl Kobiety są narażone na zwiększone ryzyko udaru mózgu i zatorowości obwodowej w migotaniu przedsionków (atrial fibrillation - AF), co jest częściowo związane z większą częstością występowania chorób współistniejących w tym niewydolności serca (heart failure, HF). Efekty kliniczne stosowania antagonistów witaminy K (vitamin K antagonists - VKA) u kobiet bez względu na wiek są często niezadawalające w znacznym stopniu z powodu większego ryzyka niestabilnej antykoagulacji w porównaniu z mężczyznami. Doustne antykoagulanty niebędące antagonistami witaminy K (non-vitamin K oral anticoagulants, NOAC) coraz częściej stosowane w prewencji udaru u chorych z niezastawkowym AF są szczególnie korzystne u kobiet, przezwyciężając problem niestabilnej antykoagulacji. Ten artykuł poglądowy zwraca uwagę na problemy leczenia przeciwkrzepliwego u kobiet z AF i HF w epoce stosowania NOAC. Wstęp Wiele danych epidemiologicznych wskazuje, że u kobiet z rozpoznanym migotaniem przedsionków (atrial fibrillation - AF) w porównaniu z mężczyznami występuje większe ryzyko zakrzepowo-zatorowe. Płeć żeńska jest uważana za czynnik ryzyka udaru mózgu i zatorowości obwodowej w AF w skali CHA 2 VASc zalecanej w Europie od publikacji wytycznych postępowania w AF w 2012 roku [1]. Jednak kobiety w wieku poniżej 65 lat, u których nie występuje żaden inny czynnik ryzyka udaru, w tym nadciśnienie tętnicze, cukrzyca lub niewydolność serca (heart failure, HF) mają ryzyko udaru podobne do mężczyzn, które szacuje się na 1% do maksymalnie 2% w ciągu roku i nie mają wskazań do przewlekłej przeciwkrzepliwej profilaktyki w świetle aktualnych zaleceń European Society of Cardiology (ESC) [2,3]. Takich chorych z AF, kobiet i mężczyzn, u których ryzyko udaru mózgu jest małe, jest między 6-10% [4]. Jednak już osiągnięcie wieku 65 lat, najczęstszy czynnik ryzyka AF, sprawia, że kobieta z napadowym, przetrwałym lub utrwalonym AF powinna otrzymać lek przeciwkrzepliwy po uwzględnieniu preferencji pacjenta i ryzyka krwawienia [4]. Warto zaznaczyć, że wśród chorych z HF, skala CHA 2 VASc pozwala podobnie przewidzieć ryzyko udaru u osób z AF jak i bez tej arytmii [5]. Wykazano, że Women have an increased risk of stroke and peripheral embolization in atrial fibrillation (AF), which is in part associated with a higher prevalence of comorbidities, including heart failure (HF). Clinical outcomes of anticoagulant therapy with vitamin K antagonists (VKA) are often unsatisfactory in women regardless of age largely due to a higher risk of unstable anticoagulation compared with men. Non-vitamin K oral anticoagulants (NOAC) are increasingly used for prevention of stroke in patients with nonvalvular AF appear to be particularly beneficial in women overcoming adverse events related to unstable anticoagulation. The current review highlights problems of anticoagulation in women with AF and HF in the era of NOAC. rozkurczowa niewydolność serca jest równie silnym czynnikiem ryzyka udaru mózgu w AF jak skurczowa HF [6]. Dane epidemiologiczne jednoznacznie wskazują, że płeć żeńska zwłaszcza w starszym wieku oznacza wzrost ryzyka udaru w AF. Na przykład większy odsetek kobiet niż mężczyzn, u których doszło do udaru w przebiegu AF w ciągu 2 lat obserwacji stwierdzono przed ponad 20 laty w badaniu Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) [7]. Ryzyko udaru bez antykoagulacji było prawie dwukrotnie większe u kobiet (3,5%) niż u mężczyzn (1,8%); ryzyko względne [relative risk, RR] 1,6; 95% przedział ufności [confidence interval, CI] 1,3-1,9) w badaniu the Anticoagulation and Risk factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) [9] oraz nawet 3 razy większe u kobiet (hazard względny [hazard ratio, HR] 7,8% versus 1,7% u mężczyzn, względne zwiększenie ryzyka [relative risk increase, RRI] [4-6] w ciągu prawie 5-letniej obserwacji w badaniu Copenhagen City Heart Study (9). Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu jest także większe u kobiet z AF i małym ryzykiem udaru, bowiem wykazano, że ryzyko udaru u kobiet z wynikiem w skali CHA 2 VASc wynoszącym 1 wynosiło u kobiet 4,4% w przypadku występowania AF i tylko 0,7% jeśli ta arytmia nie występowała (HR 7,7; 95% CI 3,97-15,1), a u mężczyzn z wynikiem 0 pkt w skali CHA 2 VASc ryzyko 430 A. Undas

udaru wynosiło 1,6% zarówno w obecności AF jak i bez tej arytmii [10]. Ponadto, obserwuje się zwiększone ryzyko zgonu u kobiet z AF w czasie długiej 40 lat obserwacji, co najlepiej pokazano u kobiet w ciągu 40 lat obserwacji w badaniu Framingham (HR 1,9; 95% CI 1,5-2,2 u kobiet versus HR 1,5; 95% CI 1,2-1,8 u mężczyzn) [11]. W dużym szwedzkim badaniu kohortowym u chorych z AF, w którym poddano analizie ponad 100 tysięcy osób ocenianych w latach 2005-2008, potwierdzono większe ryzyko udaru u kobiet niż u mężczyzn (HR 1,18; 95% CI 1,12-1,24) w każdej kategorii ryzyka w 6-punktowej skali CHA, ale z największym wzrostem ryzyka w najstarszych grupach wiekowych tj. powyżej 75 roku życia [12]. Wykazano, że u kobiet w wieku poniżej 65 lat HR wynosi 1,09 (95% CI 0,86-1,39) i był podobny do ryzyka w kolejnej kategorii wiekowej tj. 65-74 lata z HR 1,04 (95% CI 0,91-1,20) [13]. Jednak u kobiet w wieku 75 lat lub więcej obserwowano znamiennie większe ryzyko udaru mózgu niż u mężczyzn (HR, 1,24; 95% CI 1,18-1,30) [13]. Niedawno opublikowana wieloośrodkowa analiza chorych z AF w Europie (the Euro Observational Research Programme on Atrial Fibrillation, EORP-AF) z udziałem 3119 osób potwierdziła duże różnice w obrazie klinicznym i leczeniu między płciami [12]. Kobiety z AF są nie tylko starsze, ale także częściej chorują na HF (zwłaszcza postać z zachowaną frakcją wyrzutową) podobnie jak na nadciśnienie tętnicze [12], zatem potencjalny wpływ tej choroby na leczenie u kobiet ma szczególne znaczenie. Co ważne, u chorych leczonych w szpitalu, przeciwwskazania do leczenia VKA stwierdzano aż u 23,8% kobiet. Wynik CHA2DS2-VASc 2 występuje o ponad 20% częściej u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio, 94,7% vs 74,6%) z częstszym stosowaniem antykoagulantów (odpowiednio, 95,3% vs 76.2%), bo duże ryzyko krwawienia jest zjawiskiem rzadkim u obu płci (12,2% u kobiet i 14,5% u mężczyzn) [12]. Czynniki, które mogą przyczyniać się do większego ryzyka udaru u kobiet z AF są nie w pełni poznane. Dominuje pogląd, że obecnie przyczynia się do tego zjawiska raczej nie rzadsze stosowanie antykoagulacji [13,14], bo współcześnie ten czynnik wydaje się nie występować już w niewielu populacjach [15,16], ale częstsze występowanie u kobiet chorób zwiększających ryzyko udaru, zwłaszcza HF z jej suboptymalnym leczeniem w porównaniu z mężczyznami [17]. Antykoagulacja za pomocą VKA u kobiet Stosowanie antykoagulacji w pierwotnej i wtórnej profilaktyce udaru niedokrwiennego mózgu w AF jest bardzo skuteczne redukując o 2/3 ryzyko tego powikłania obciążonego dużym ryzykiem zgonu w ciągu 1 miesiąca i późniejszego inwalidztwa [18]. Obecnie wiele danych potwierdza, że ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu i zatorowości obwodowej jest większe u kobiet z AF leczonych VKA w porównaniu z mężczyznami w podobnym wieku [19,20]. Antykoagulacja za pomocą VKA częściej jest niezadawalająca u kobiet z AF, a międzynarodowy współczynnik znormalizowany (international normalized ratio, INR) był niższy u kobiet przy przyjęciu do szpitala z powodu udaru mózgu jak przekonywująco pokazano w dużym badaniu AFFIRM [21]. Niestabilność antykoagulacji uważa się za cechę częściej występującą u kobiet. Poprawa stabilności antykoagulacji, co odzwierciedla zwiększenie czasu, w którym INR znajduje się w przedziale terapeutycznym 2-3 (time in therapeutic range, TTR) zmniejszała ryzyko udaru u kobiet [22]. Jednak przy zadawalającym TTR ( 66%) ryzyko udaru u kobiet jest większe niż u mężczyzn [22]. Wykazano także, że płeć żeńska wraz z niskim TTR<46%, wiekiem i przebytym udarem wiążą się z ryzykiem kolejnego udaru w AF [22]. Płeć żeńska wiąże się z większym ryzykiem występowania drobnych niezagrażających życiu powikłań krwotocznych czasie stosowania VKA, ale nie poważnych krwawień [23]. Płeć żeńska nie jest jednak uważana za czynnik ryzyka krwawienia w AF w aktualnych zaleceniach ESC [2]. Większość badań wskazuje, że samo zaostrzenie HF wiąże się z częstszym stwierdzaniem za wysokich wartości INR, co pokazują także badania obserwacyjne ostatnich lat. Hylek i wsp. [22] poddali analizie wyniki retrospektywnego badania kohortowego, co pozwoliło zidentyfikować predykatory wolnej normalizacji INR u chorych ambulatoryjnych po stwierdzeniu zbyt wysokich wartości INR. Okazało się, że wśród 633 chorych leczonych przewlekle VKA, u których INR wyjściowo wynosił ponad 6,0 mimo niestosowania warfaryny przez 2 kolejne dni i nadal przekraczał 4,0 po 2 dniach, zdekompensowana HF była znamiennym predyktorem. Penning-van Beest et al. [24] oceniając prospektywnie chorych stosujących VKA stwierdzili, że wartości INR >6 wiązały się istotnie z rozpoznaniem wyrównanej HF (iloraz szans [odds ratio]) (OR 1,6) i jeszcze silniej zdekompensowanej HF (OR 3,0). Visser et al. [25] przeprowadzili badanie wśród chorych leczonych acenokumarolem lub fenprokumonem w poradni antykoagulacyjnej i wykazali, że ryzyko stwierdzenia w czasie 10-letniej obserwacji INR >6 jest prawie 2 razy większe przy współistnieniu HF (RR 1,84 gdy rozpoznanie HF ustalono już od początku obserwacji oraz 1,97 gdy HF zdiagnozowano dopiero w czasie obserwacji). Ripley et al. [26] zaobserwowali, że u chorych, u których doszło do wzrostu Tabela I Skala SAMe-TT2R2. The SAMe-TT2R2 scale. wartości INR > 50% stwierdza się łagodne postacie hiperwolemii, czyli takie wymagające zwiększenia dawki diuretyków o mniej niż 50% dawki wyjściowej przed zaostrzeniem HF. Jednak nie obserwuje się większych wahań INR porównując chorych z HF w klasie czynnościowej I, II, and III, choć średnia tygodniowa dawka warfaryny jest istotnie niższa w III klasie NYHA niż w klasie II. Mechanizmy leżące u podłoża wzrostu odpowiedzi na VKA u chorych z dekompensowaną HF obejmują niedotlenienie i jego następstw (zastój w wątrobie, obniżenie dyfuzji tlenu do hepatocytów w HF z następowym wolniejszymi przemianami warfaryny wymagającymi obecności tlenu) [27] oraz zmniejszoną syntezę zależnych od witaminy K czynników krzepnięcia w wątrobie, a także zmniejszoną podaż pokarmów zawierających witaminę K [28]. U niektórych chorych na HF występuje kacheksja sercowa, a wtedy ocena podaży witaminy K w diecie na szczególne znaczenie gdy stosowanie VKA jest wskazane [28-30]. Skala SAMe-TT2R2 W 2013 roku zaproponowano nową skalę oceny prawdopodobieństwa stabilnej antykoagulacji w czasie leczenia VKA (skala SAMe-TT 2 ), w której uznano płeć żeńską za ważny czynnik ryzyka przyczyniający się do wahań wartości INR [31]. Skalę przedstawiono w tabeli 1. Ocenia się, że około 50% mężczyzn chorych na AF ma 0 lub 1 punkt w skali SAMe-TT 2 oraz wszystkie kobiety, a ponad 2 punkty czyli duże ryzyko niestabilnej antykoagulacji dotyczy ok. 18% chorych [32]. Lip i wsp. jako pierwsi na podstawie rejestru francuskich hospitalizowanych pacjentów z AF wykazali, że chorzy z większą punktacją w skali SAMe-TT 2 cechują się zwiększonym ryzykiem poważnych krwawień oraz udaru i zatorowości obwodowej [32] Niedawno potwierdzono wśród chorych z AF leczonych ambulatoryjnie, że pacjenci mający co najmniej 2 punkty w skali cechują się 2 razy większym ilorazem szans wystąpienia niestabilnej antykoagulacji (O,0; 95% CI 1,44-3,06) [33]. NOAC u kobiet z AF Doustne antykoagulanty niebędące antagonistami witaminy K (non-vitamin K oral anticoagulants, NOAC), zwane dawniej nowymi antykoagulantami, tj. inhibitor trombiny, dabigatran oraz inhibitory aktywnego czynnika X, rywaroksaban i apiksaban, są obecnie zalecane w Europie Oznaczenie Cecha Punkty S Płeć żeńska 1 A Wiek < 60 r.ż. 1 Me Wywiad chorobowy* 1 T Leki interferujące np. amiodaron 1 T Palenie tytoniu (ostatnie 2 lata) 2 R Rasa (niekaukaska) 2 * 2 z chorób: nadciśnienie, cukrzyca, niewydolność serca, zawał serca, choroba tętnic obwodowych, przebyty udar mózgu, choroba wątroby, nerek lub płuc Wynik 0-1 oznacza duże prawdopodobieństwo stabilnej antykoagulacji za pomocą VKA. Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 6 431

Rycina 1 Częstość występowania niewydolności serca w badaniach nad NOAC w migotaniu przedsionków. Prevalance of heart failure in clinical studies on NOAC in atrial fibrillation. Rycina 2 Płeć żeńska nie pogarsza skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania NOAC u chorych z migotaniem przedsionków nie kwalifikujących się do antykoagulacji (badanie AVERROES) [40]. Female sex does not lower the efficiency and safety of Non- vitamin K and anticoagulants in atrial fibrillation patients unsuitable for anticoagulation (AVERROES study) [40]. jako leki pierwszego wyboru chorych z niezastawkowym AF u obu płci [34]. Pośrednia analiza ponad 14 tysięcy chorych z AF leczonych NOAC wykazała, że te leki wiążą się ze zmniejszeniem ryzyka udaru lub zatoru obwodowego w porównaniu z warfaryną (0,85; 95% CI, 0,74 0,99) [34,35]. NOAC mają wiele zalet w porównaniu z VKA, w tym szybki początek działania (średnio po ok. 2 h od zażycia), krótszy okres półtrwania, nieliczne interakcje lekowe, brak wpływu diety na działanie przeciwkrzepliwe, przewidywalne działanie przeciwkrzepliwe z szerokim indeksem terapeutycznym oraz brak konieczności rutynowego monitorowania laboratoryjnego ich działania [36]. Korzyści ze stosowania NOAC w niezastawkowym AF oraz ryzyko wystąpienia krwawień były podobne u kobiet i mężczyzn w 3 dużych badaniach III fazy tj. w badaniu RE-LY z dabigatranem (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy), ROCKET-AF z riwaroksabanem (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) oraz w ARISTOTLE z apiksabanem (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) [37-39]. Duże badania kliniczne nad NOAC w AF wcześniej wymienione oraz rejestry międzynarodowe i jednoośrodkowe pokazały, że odsetek chorych na HF jest znaczny wśród chorych z AF wymagających antykoagulacji w celu profilaktyki udaru niedokrwiennego mózgu (Ryc. 1). Jak przedstawiono na rycinie 2, szczególnie ważne są korzyści i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu, który jako jedyny NOAC był oceniany w ciągu około roku obserwacji także u chorych kobiet z AF, które zdaniem lekarzy nie mogły być leczone warfaryną lub leczenie to było dotąd niestabilne i w tym badaniu pacjenci zostali losowo włączeni do grupy albo stosującej apiksaban 2 x 5 mg na dobę albo kwas acetylosalicylowy w dawce 81-325 mg na dobę [40]. Korzyści w zakresie redukcji o połowę najgroźniejszego powikłania krwotocznego tj. krwawienia wewnątrzczaszkowego są podobne u kobiet i mężczyzn z AF leczonych NOAC [41]. Czy NOAC są równie często stosowane u kobiet, jak i u mężczyzn oraz czy niewydolność serca ma znaczenie w tym aspekcie? Wyniki rejestru duńskiego z lat 2011-2013, w którym poddano analizie wyniki 18611 chorych wskazywały, że przy 47% pacjentów z AF leczonych NOAC i 53% stosujących VKA, częściej u mężczyzn i u chorych na HF sięgano jednak po VKA a nie NOAC (42). Zatem istnieją wciąż wątpliwości co do bezpieczeństwa stosowania NOAC w HF z towarzyszącym AF (Tab. II). W dobie NOAC ważne jest bezpieczeństwo stosowania tych leków u kobiet z AF zwłaszcza przy współistnieniu HF. Analiza ponad 20 tysięcy amerykańskich chorych leczonych rywaroksabanem wykazała, że ryzyko poważnych krwawień u takich pacjentów wiąże się z wiekiem, ale nie płcią, jednak u chorych z AF obu płci czynnikiem ryzyka takich powikłań jest HF (48,5% vs 23,7% u chorych bez poważnego krwawienia w czasie leczenia) [43]. Ryzyko występowania skrzepliny w lewym przedsionku w AF jest podobne lub nieco rzadsze u kobiet w porównaniu z mężczyznami, ale skuteczność antykoagulacji jest zbliżona u obu płci z niewydolnością serca jako najważniejszym czynnikiem wiążącym się z niepowodzeniem leczenia ocenianej w kontrolnej echokardiografii przezprzełykowej po kilku miesiącach [44]. Czynnikami, które uważa się za decydujące w podjęciu decyzji o niewprowadzaniu NOAC u chorych dotąd przyjmujących VKA zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn, są: - stabilna antykoagulacja za pomocą VKA bez powikłań - mechaniczna proteza zastawkowa serca lub istotna hemodynamicznie stenoza mitralna - klirens kreatyniny <30 ml/min - wiek ponad 80 r.ż z dużym ryzykiem krwawienia i częstymi zaostrzeniami HF - małopłytkowość < 90 tys/µl przy zwiększonym ryzyku krwawienia (bezwzględnie gdy < 50 tys/µl) lub stężenie hemoglobiny <10 g/dl - uszkodzenie wątroby (AST/ALT > 2-3 x norma lub INR >1,3) - stosowanie leków mogących wejść w interakcje (minimum 4 dni od odstawienia azolowych leków przeciwgrzybiczych) Parametrami laboratoryjnymi, które powinno się monitorować w czasie leczenia NOAC w HF są: - Kreatynina i jej klirens - AST/ALT i ew. bilirubinę (zwłaszcza jeśli wyjściowo AST/ALT były podwyższone i pacjent stosuje inhibitor FXa i leki hepatotoksyczne np. amiodaron) - Morfologia krwi pełnej (jeśli wyjściowo stężenie hemoglobiny wynosiło <12 g/dl lub liczba płytek <130 tys. zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego i/lub krwawieniu w wywiadzie). Nie ma danych sugerujących, aby oznaczanie stężenia NOAC we krwi na szczycie działania lub bezpośrednio przed przyjęciem leku poprawiało efekty leczenia AF w zależności od płci [45,46]. Czy leczenie niefarmakologiczne stop- 432 A. Undas

Tabela II Płeć męska i niewydolność serca wiążą się z mniejszą szansą [odds ratio, OR] na włączenie NOAC niż VKA u chorych z migotaniem przedsionków rozpoczynających antykoagulację [42].CI przedział ufności (confidence interval) Male sex and heart failure are associated with lower odds ratio (OR) to start anticoagulation in atrial fibrillation patients with non vitamin K anticoagulants (NOAC) than vitamin K anticoagulants (VKA) [42]. niowo wdrażane w HF może mieć wpływ na poziom antykoagulacji, pozostanie do wyjaśnienia w kolejnych badaniach [47]. Wnioski Dane z ostatnich lat wspierają pogląd, że kobiety z AF wymagają w większości antykoagulacji przewlekłej, aby zapobiec udarom mózgu, choć ryzyko krwawienia w czasie leczenia, zwłaszcza przy współistnieniu niewydolności serca jest duże [48]. Pacjent z AF i HF bez względu na płeć powinien stosować leki przeciwkrzepliwe - preferencyjnie NOAC - jeśli nie ma przeciwwskazań. Kobiety stanowią dużą grupę ryzyka niestabilnej antykoagulacji za pomocą VKA i odnoszą wyraźną korzyść ze stosowania NOAC w prewencji powikłań zakrzepowo- -zatorowych, także z powodu redukcji ryzyka poważnych krwawień. Monitorując kobiety i mężczyzn z AF i HF leczone NOAC należy oceniać klirens kreatyniny, morfologię pełnej krwi i aminotransferazy wątrobowe przynajmniej 2 razy w roku i zawsze 2-4 tygodnie od wypisu ze szpitala. Dostępne dane jednoznacznie wskazują, że optymalizując antykoagulację również u kobiet można osiągnąć zadawalającą prewencję incydentów zakrzepowo - zatorowych przy minimalizacji ryzyka groźnych powikłań krwotocznych. OR (95% CI) Mężczyźni 0,88 (0,83-0,94) <0,001 Wiek (wzrost o 5 lat) 1,04 (1,03 1,06) <0,001 Przebyty udar 1,41 (1,29 1,53) <0,001 Przebyty zawał serca 0,78 (0,68 0,90) <0,001 Niewydolność serca 0,81 (0,74 0,89) <0,001 Przebyta niewydolność wątroby 0,61 (0,44 0,85) 0,003 Przebyte krwawienia 1,16 (1,01 1,33) 0,04 Nadużywanie alkoholu 1,29 (1,09 1,53) 0,003 Beta blokery 0,90 (0,84 0,95) <0,001 Antagoniści wapnia 0,90 (0,84 0,96) 0,002 ACEI 1,09 (1,02 1,16) 0,007 Diuretyki pętlowe 0,84 (0,78 0,92) <0,001 Amiodaron 0,70 (0,51 0,95) 0,02 Piśmiennictwo 1. Wagstaff AJ, Overvad TF, Lip GY, Lane DA: Is female sex a risk factor for stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation? A systematic review and meta-analysis. QJM. 2014; 107: 955-967. 2. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D. et al: 2012 focused update of the ESC guidelines on the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012; 33: 2719-2747. 3. Lip GY, Laroche C, Boriani G, Cimaglia P, Dan GA. et al: Sex-related differences in presentation, treatment, and outcome of patients with atrial fibrillation in Europe: a report from the Euro Observational Research Programme Pilot survey on Atrial Fibrillation. Europace 2015; 17: 24-31. 4. Trusz-Gluza M, Filipecki A: Could we improve thromboembolic risk stratification in patients with atrial fibrillation? Pol Arch Med Wewn. 2015; 125: 801-802. 5. Melgaard L, Gorst-Rasmussen A, Lane DA, Rasmussen LH, Larsen TB. et al: Assessment of the CHA2DS2-VASc score in predicting ischemic stroke, thromboembolism, and death in patients with heart failure with and without atrial fibrillation. JAMA. 2015; 314: 1030-1038. 6. Abraham JM, Connolly SJ: Atrial fibrillation in heart failure: stroke risk stratification and anticoagulation. Heart Fail Rev. 2014; 19: 305-3013. 7. Hart RG, Pearce LA, McBride R, Rothbart RM, Asinger RW: Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: analysis of 2012 participants in the SPAF I-III clinical trials. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators. Stroke 1999; 30: 1223-1229. 8. Fang MC, Singer DE, Chang Y, Hylek EM, Henault LE. et al: Gender differences in the risk of ischemic stroke and peripheral embolism in atrial fibrillation: the AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation (ATRIA) study. Circulation 2005; 112: 1687-1691. 9. Friberg J, Scharling H, Gadsbøll N, Truelsen T, Jensen GB: Copenhagen City Heart Study. Comparison of the impact of atrial fibrillation on the risk of stroke and cardiovascular death in women versus men (The Copenhagen City Heart Study). Am J Cardiol. 2004; 94: 889-894. 10. Chao TF, Liu CJ, Chen SJ, Wang KL, Lin YJ. et al: Atrial fibrillation and the risk of ischemic stroke: does it still matter in patients with a CHA2DS2-VASc score of 0 or 1? Stroke 2012; 43: 2551-2555. 11. Wang TJ, Massaro JM, Levy D, Vasan RS, Wolf PA. et al: A risk score for predicting stroke or death in individuals with new-onset atrial fibrillation in the community: the Framingham Heart Study. JAMA. 2003; 290: 1049-1056. 12. Lip GY, Laroche C, Boriani G, Cimaglia P, Dan GA, AP. et al: Sex-related differences in presentation, treatment, and outcome of patients with atrial fibrillation in Europe: a report from the Euro Observational Research Programme Pilot survey on Atrial Fibrillation. Europace 2015; 17: 24-31. 13. Friberg L, Benson L, Rosenqvist M, Lip GY: Assessment of female sex as a risk factor in atrial fibrillation in Sweden: nationwide retrospective cohort study. BMJ 2012; 344: e3522. 14. Humphries KH, Kerr CR, Connolly SJ, Klein G, Boone JA. et al: New-onset atrial fibrillation: sex differences in presentation, treatment, and outcome. Circulation 2001; 103: 2365-2370. 15. Gorin L, Fauchier L, Nonin E, Charbonnier B, Babuty D. et al: Prognosis and guideline-adherent antithrombotic treatment in patients with atrial fibrillation and atrial flutter: implications of undertreatment and overtreatment in real-life clinical practice. The P Loire Valley Atrial Fibrillation Project Chest 2011; 140: 911-917. 16. Dagres N, Nieuwlaat R, Vardas PE, Andresen D, Lévy S. et al: Gender-related differences in presentation, treatment, and outcome of patients with atrial fibrillation in Europe: a report from the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 572-577. 17. Klabnik A, Murin J: Chronic heart failure in women. Brief review with a focus on new quality markers in therapy. Pol Arch Med Wewn. 2012; 122 (Suppl. 1): 42-46. 18. Niewada M, Członkowska A: Prevention of ischemic stroke in clinical practice: a role of internists and general practitioners. Pol Arch Med Wewn. 2014; 124: 540-548. 19. Poli D, Antonucci E, Grifoni E, Abbate R, Gensini GF. et al: Gender differences in stroke risk of atrial fibrillation patients on oral anticoagulant treatment. Thromb Haemost. 2009; 101: 938-942. 20. Albertsen IE, Rasmussen LH, Overvad TF, Graungaard T, Larsen TB. et al: Risk of stroke or systemic embolism in atrial fibrillation patients treated with warfarin: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2013; 44: 1329-1336. 21. Sullivan RM, Zhang J, Zamba G, Lip GY, Olshansky B: Relation of gender-specific risk of ischemic stroke in patients with atrial fibrillation to differences in warfarin anticoagulation control (from AFFIRM). Am J Cardiol. 2012; 110: 1799-1802. 22. Hylek EM, Regan S, Go AS, Hughes RA, Singer DE et al: Clinical predictors of prolonged delay in return of the international normalized ratio to within the therapeutic range after excessive anticoagulation with warfarin. Ann Intern Med. 2001; 135: 393-400. 23. van der Meer FJ, Rosendaal FR, Vandenbroucke JP, Briët E: Bleeding complications in oral anticoagulant therapy. Analysis of risk factors. Arch Intern Med. 1993; 153: 1557 1562. 24. Penning-van Beest FJ, van Meegen E, Rosendaal FR, Stricker BH: Characteristics of anticoagulation therapy and comorbidity related to overanticoagulation. Thromb Haemost. 2001; 86: 569-574. 25. Visser LE, Bleumink GS, Trienekens PH, Vulto AG, Hofman A. et al: The risk of overanticoagulation in patients with heart failure on coumarin anticoagulants. Br J Haematol. 2004; 127: 85-89. 26. Ripley TL, Harrison D, Germany RE, Adamson PB: Effect of heart failure exacerbations on anticoagulation: a prospective, observational, pilot cohort study. Clin Ther. 2010; 32: 506-514. 27. Le Counteur DG, McLean A: The aging liver. Drug clearance and an oxygen diffusion barrier hypothesis. Clin Pharmacokinet. 1998; 34: 359-373. 28. Franco V, Polanczyk CA, Clausell N, Rohde LE: Role of dietary vitamin K intake in chronic oral anticoagulation: prospective evidence from observational and randomized protocols. Am J Med. 2004; 116: 651-656. 29. Carr JG, Stevenson LW, Walden JA, Heber D: Prevalence and hemodynamic correlates of malnutrition in severe congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 1989; 63: 709-713. 30. Self TH, Reaves AB, Oliphant CS, Sands C: Does heart failure exacerbation increase response to warfarin? A critical review of the literature. Curr Med Res Opin. 2006; 22: 2089-2994. 31. Apostolakis S, Sullivan RM, Olshansky B, Lip GY: Factors affecting quality of anticoagulation control among patients with atrial fibrillation on warfarin: the SAMe-TT 2 score. Chest 2013; 144: 1555-1563. 32. Lip GY, Haguenoer K, Saint-Etienne C, Fauchier L: Relationship of the SAMe-TT 2 score to poor-quality anticoagulation, stroke, clinically relevant bleeding, and mortality in patients with atrial fibrillation. Chest 2014; 146: 719-726. 33. Roldán V, Cancio S, Gálvez J, Valdés M, Vicente V, et al: The SAMeTT2R2 score predicts poor anticoagulation control in AF patients: a prospective real-world inception cohort study. Am J Med. 2015; 128: 1237-1243. 34. Ntaios G, Papavasileiou V, Diener HC, Makaritsis K, Michel P: Nonvitamin-K-antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischemic attack. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke 2012;43: 3298-3304. Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 6 433

35. De Caterina R, Husted S, Wallentin L, Andreotti F, Arnesen H. et al: Vitamin K antagonists in heart disease: current status and perspectives (Section III). Position paper of the ESC Working Group on Thrombosis--Task Force on Anticoagulants in Heart Disease. Thromb Haemost. 2013; 110: 1087-1107. 36. Undas A, Pasierski T, Windyga J, Crowther M: Practical aspects of new oral anticoagulant use in atrial fibrillation. Pol Arch Med Wewn. 2014; 124: 124-135. 37. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J. et al: Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrilation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139-1151. 38. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE. et al: Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883-891. 39. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM. et al: Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 981-992. 40. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R. et al: Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 364: 806-817. 41. Łukasik M, Zawilska K, Undas A: Intracranial bleedings in patients on long-term anticoagulant treatment: Benefits from oral thrombin and factor Xa inhibitors in clinical practice. Neurol Neurochir Pol. 2015; 49: 171-179. 42. Olesen JB, Sørensen R, Hansen ML, Lamberts M, Weeke P. et al: Non-vitamin K antagonist oral anticoagulation agents in anticoagulant naïve atrial fibrillation patients: Danish nationwide descriptive data 2011-2013. Europace 2015; 17: 187-193. 43. Tamayo S, Frank Peacock W, Patel M, Sicignano N, Hopf KP. et al: Characterizing major bleeding in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a pharmacovigilance study of 27 467 patients taking rivaroxaban. Clin Cardiol. 2015; 38: 63-68. 44. Kowalczyk E, Kasprzak JD, Lipiec P: Heart failure as an independent predictor of thrombus persistence in nonvalvular atrial fibrillation: a transesophageal echocardiography-based study. Pol Arch Med Wewn. 2015; 125: 358-362. 45. Czubek U, Góralczyk T, Zalewski J, Undas A: Monitoring of anticoagulant effects of dabigatran in everyday practice: first experience in 32 Polish patients. Pol Arch Med Wewn. 2014; 124: 487-489. 46. Lippi G, Favaloro EJ: Urgent monitoring of dabigatran plasma levels: sometimes less is more. Pol Arch Med Wewn. 2014; 124: 639-640. 47. Drozdz T, Dębicka-Dąbrowska D, Styczkiewicz K, Czarnecka D, Kawecka-Jaszcz K: New non- -pharmacological treatment methods in heart failure. Przegl Lek. 2014; 71: 441-446. 48. Undas A: Increased thromboembolic risk in atrial fibrillation and stroke prevention in women. Przegl Lek. 2014; 71: 164-168. 434 A. Undas