Postępy w leczeniu przewlekłej małopłytkowości samoistnej (ITP) Romiplostym - nowa era leczenia ITP

PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 4, str. 851 858 KRZYSZTOF CHOJNOWSKI Postępy w leczeniu przewlekłej małopłytkowości samoistnej (ITP) Romiplostym - nowa era leczenia ITP Current management of chronic immune thrombocytopenic purpura (ITP) Romiplostim a new era in ITP therapy Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Kierownik: Prof. dr hab. med. Tadeusz Robak STRESZCZENIE Przewlekła małopłytkowość samoistna (ITP) jest związana zarówno ze zwiększonym niszczeniem płytek jak i upośledzonym ich wytwarzaniem w szpiku. Dotychczas stosowane metody leczenia wpływają tylko na niszczenie płytek. Mają one ograniczoną skuteczność a ponadto większość stosowanych leków wykazuje działanie toksyczne. Agoniści receptora trombopoetyny zwiększają liczbę płytek poprzez stymulację ich wytwarzania. Romiplostym jest pierwszym przedstawicielem tej grupy leków, który przeszedł przez wszystkie fazy badań klinicznych w leczeniu ITP. W dwóch randomizowanych badaniach III fazy udowodniono jego skuteczność zarówno u chorych na ITP leczonych wcześniej splenektomią jak i u chorych z zachowaną śledzioną. Kryteria odpowiedzi na leczenie spełniło 83% chorych leczonych romiplostymem i tylko 7% z grupy placebo. W obecnie trwającym, otwartym, jednoramiennym badaniu wykazano, Ŝe romiplostym zachowuje skuteczność przy długotrwałym, trwającym 3 lata leczeniu. Jednocześnie potwierdzono, Ŝe jest dobrze tolerowany, a objawy niepoŝądane są zwykle łagodne. Romiplostym stanowi nową waŝną opcję leczenia ITP, zwłaszcza jej opornej postaci. SŁOWA KLUCZOWE: Przewlekła małopłytkowość samoistna Krwawienia Leczenie Agoniści receptora trombopoetyny Romiplostym SUMMARY Chronic immune thrombocytopenic purpura (ITP) is characterized by accelerated platelet destruction and decreased platelet production. Until recently available methods of ITP therapy primarily focus on reduction of platelet destruction. However this methods are often ineffective and poorly tolerated. Treatments aimed at increasing platelet production provide a new opportunity to improve outcomes in patients with ITP. On these grounds, second generation thrombopoietic agents have been used in clinical trials. Studies have been completed for two thrombopoietin receptor agonists: romiplostim and eltrombopag. In two randomized, phase III trials, romiplostim was able to increase and sustain platelet count in both splenectomized and non-splenectomized patients. The overall platelet response rate was noted in 83% of patients given romiplostim compared with 7% of patients receiving placebo. The preliminary results of the long-term open label, extension study, confirm safety and efficacy of romiplostim therapy. It appears to be well toler-

852 K. CHOJNOWSKI ated and most adverse events tend to be mild to moderate in nature. Stimulation of platelet production by romiplostim may provide a new therapeutic option for patients with ITP, particularly for those with refractory form of the disease. KEY WORDS: Chronic idiopathic thrombocytopenia Bleeding Treatment Thrombopoietin receptor agonists Romiplostim Przewlekła małopłytkowośc samoistna (ITP) jest chorobą heterogenną zarówno pod względem patogenezy, przebiegu klinicznego jak i odpowiedzi na leczenie. Dlatego postępowanie terapeutyczne w ITP jest często trudnym wyzwaniem dla lekarzy. Tym bardziej, Ŝe wytyczne dotyczące leczenia ITP pochodzą sprzed 6 13 lat i są w większości oparte na opiniach ekspertów a nie na dowodach pochodzących z randomizowanych prób klinicznych [1, 2]. Celem leczenia ITP jest zabezpieczenie chorego przed wystąpieniem niebezpiecznych krwawień. Dla jego osiągnięcia naleŝy zwiększyć liczbę płytek do wartości zapewniających sprawną hemostazę. Większość autorów przyjmuje za tzw. minimum hemostatyczne liczbę płytek 30 10 9 /l. Portielje i wsp. wykazali, Ŝe ryzyko zgonu pacjentów z ITP i liczbą płytek >30 10 9 /l nie róŝni się od ryzyka w populacji ogólnej, natomiast jest większe w przypadku utrzymywania się liczby płytek <30 10 9 /l [3]. NaleŜy jednak pamiętać, Ŝe liczba płytek nie zawsze koreluje z nasileniem skazy krwotocznej. Bezpieczna liczba płytek zaleŝy równieŝ od wieku i trybu Ŝycia pacjenta, od współistniejących chorób i przyjmowanych leków. Znacznie większa liczba płytek jest konieczna dla zapewnienia hemostazy w przypadku róŝnych procedur inwazyjnych czy zabiegów chirurgicznych. Leczenia wymagają chorzy z liczbą płytek <20 30 10 9 /l i/lub objawami skazy krwotocznej. Glikokortykosteroidy (GKS) są podstawowymi lekami stosowanymi w I-szej linii leczenia. Najczęściej terapię rozpoczyna się od prednizonu w dawce 1 2 mg/kg/24h. Takie postępowanie jest skuteczne w ok. 70% przypadków, jednakŝe przy zmniejszaniu dawki prednizonu, lub próbach jego odstawienia, u większości chorych dochodzi do nawrotu małopłytkowości [4]. WyŜszy odsetek początkowych odpowiedzi (85 89%) jak i trwałych remisji (50%) moŝna uzyskać stosując deksametazon w dawce dobowej 40 mg przez 4 dni [5]. Chorzy, którzy nie odpowiedzieli na GKS i mają duŝe ryzyko krwawień są kwalifikowani do usunięcia śledziony. Splenektomia pozwala na osiągnięcie całkowitej remisji (liczba płytek > 150 10 9 /l) u 66% chorych, spośród których u 64% będzie utrzymywała się po 5 latach od zabiegu [6]. Śmiertelność związana ze splenektomią wynosi 1,0% przy zastosowaniu metody tradycyjnej i 0,2% przy zabiegu laparoskopowym, a odsetek powikłań odpowiednio 12,9% i 9,6%. Usunięcie śledziony prowadzi do zmniejszenia odporności i zwiększonego ryzyka cięŝkich infekcji do końca Ŝycia. Z tego powodu w wielu ośrodkach hematologicznych istnieje tendencja do zastępowania splenektomii metodami farmakologicznymi [7]. Ostatnio opublikowano wyniki stosowania rytuksymabu jako leczenia II-linii u chorych na ITP, którzy nie odpowiedzieli na leczenie GKS [8]. Remisję utrzymującą się co najmniej przez 2 lata uzyskano u 33% chorych. Autorzy uwaŝają, Ŝe rytuksymab moŝe być wartościową opcją leczenia ITP u chorych nie wyraŝających zgody na splenektomię lub u tych, u których istnieje wysokie ryzyko związane z zabiegiem.

Postępy w leczeniu ITP 853 Około 30 40% chorych jest opornych na splenektomię. Do tej pory nie opracowano algorytmów postępowania w tej grupie pacjentów. Stosowane są róŝne metody leczenia, oparte na własnych doświadczeniach, opiniach ekspertów czy wynikach uzyskanych na małych grupach chorych. Przed podjęciem decyzji terapeutycznej naleŝy dokładnie rozwaŝyć zarówno ryzyko krwawień jak i zagroŝenia związane z niepoŝądanym działaniem leków. U niewielkiego odsetka chorych udaje się utrzymać liczbę płytek >30 10 9 /l wracając do leczenia GKS. W razie nieskuteczności tej metody stosuje się leki immunosupresyjne (cyklofosfamid, azatiopryna, cyklosporyna), rytuksymab lub inne takie jak danazol, alkaloidy Vinca, dapson, mykofenolat mofetilu [1, 2, 4, 7]. JuŜ sama liczba tych leków wskazuje na to, Ŝe nie ma jednej skutecznej metody leczenia opornej ITP. Większość z wymienionych leków ma znaczną toksyczność. Leki immunosupresyjne zwiększają ryzyko infekcji, co moŝe być szczególnie niebezpieczne u chorych po splenektomii. Dodatkową wadą wymienionych wcześniej róŝnych metod leczenia opornej ITP jest późny efekt ich działania. Liczba płytek zaczyna wzrastać nie wcześniej niŝ po 2 tygodniach stosowania leków immunosupresyjnych a o niepowodzeniu moŝna wnioskować dopiero po 3 miesiącach leczenia. W przypadku konieczności szybkiego zwiększenia liczby płytek (niebezpieczne krwawienie, pilny zabieg operacyjny) stosuje się tzw. leczenie ratunkowe. MoŜe być ono potrzebne na kaŝdym etapie leczenia ITP. Dla uzyskania w krótkim czasie sprawnej hemostazy stosuje się doŝylne immunoglobuliny (IVIg) w dawce 1 g/kg przez 1 2 dni, metylprednizolon doŝylnie 1 g/d przez 3 dni i koncentraty krwinek płytkowych 10 jednostek co 4 6 godz. lub 3 j./godz. W przypadku braku efektu tego postępowania moŝna podać doŝylnie rekombinowany aktywowany czynnik VII (rviia)w dawce 90 µg/kg co 2 godziny do osiągnięcia hemostazy [7]. Dotychczasowe metody leczenia ITP hamują niszczenie płytek krwi natomiast nie działają na ich produkcję. Postępy w badaniach nad mechanizmami regulacji megakariopoezy jak i nad patogenezą ITP, a zwłaszcza udowodnienie istotnej roli zaburzeń produkcji płytek w jej rozwoju, otworzyły nowe moŝliwości leczenia tej choroby. JuŜ w latach 90-tych ubiegłego wieku podjęto próby leczenia małopłytkowości za pomocą trombopoetyny. Trombopoetyna (TPO) jest podstawowym fizjologicznym regulatorem wytwarzania płytek krwi. Działa ona poprzez swoisty receptor dla TPO (TPO-R) zwany równieŝ receptorem cmpl. Badaniom klinicznym poddano dwie postacie rekombinowanej TPO: rhtpo o pełnej cząsteczce i aktywny fragment cząsteczki TPO, stabilizowany glikolem polietylenowym, tzw. megakariocytarny czynnik wzrostu (MGDF) [9]. Wstępne doniesienia wskazywały na korzystne działanie preparatów TPO w leczeniu małopłytkowości związanej z chemio- i radioterapią nowotworów. Okazały się one równieŝ skuteczne u chorych na ITP. Badania zostały jednak przerwane poniewaŝ u kilku dawców płytek otrzymujących MGDF wytworzyły się przeciwciała anty-mgdf, krzyŝowo reagujące z endogenną TPO, prowadząc do cięŝkiej małopłytkowości [10]. Korzystne działanie TPO w leczeniu róŝnych postaci małopłytkowości, w tym ITP, dały impuls do poszukiwań mimetyków TPO, pozbawionych immunogennego działania.

854 K. CHOJNOWSKI Agoniści receptora trombopoetyny (cmpl) Zklonowanie receptora cmpl pozwoliło na zsyntetyzowanie cząsteczek wiąŝących i aktywujących ten receptor. Agoniści receptora cmpl nie mają podobieństwa strukturalnego do endogennej TPO dzięki czemu nie powinny indukować powstawania przeciwciał krzyŝowo reagujących z tą cytokiną. Dwa spośród agonistów cmpl, romiplostym i eltrombopag, przeszły pomyślnie wszystkie fazy badań klinicznych, a dwa kolejne są w trakcie prób [11]. Romiplostym (AMG 531) Romiplostym jest białkiem fuzyjnym. Składa się z domeny FC odpowiedzialnej za przedłuŝony okres półtrwania leku, połączonej z dwoma łańcuchami peptydowymi na których znajdują się 4 miejsca wiąŝące receptor cmpl (Rycina 1). Romiplostym wiąŝe się z receptorem cmpl w tym samym miejscu co TPO. Aktywuje fosforylację JAK2 i STAT5 co prowadzi do róŝnicowania komórek hematopoetycznych do prekursorów megakariocytów i warunkuje róŝnicowanie i dojrzewanie tych komórek do megakariocytów odszczepiających płytki [11]. Domena Fc Domena peptydowa Ryc. 1. Struktura romiplostymu Romiplostym jest peptydem o 2 domenach Domena peptydowa łączy się z receptorem TPO, powodując jego aktywację brak homologii sekwencji z endogenną trombopoetyną. Domena Fc decyduje o okresie półtrwania w krwiobiegu. Fig. 1. Structure of romiplostim

Postępy w leczeniu ITP 855 W badaniach na zdrowych ochotnikach wykazano, Ŝe romiplostym zwiększa liczbę płytek w sposób zaleŝny od dawki. Po jednorazowym podskórnym podaniu leku wzrost liczby płytek rozpoczynał się czwartego dnia, maksymalny efekt obserwowano pomiędzy 12 a 16 dobą a powrót do wartości wyjściowej następował po 4 tygodniach [12]. W badaniach 1 2 fazy wykazano, Ŝe romiplostym zwiększa liczbę płytek u chorych na ITP, a efekt ten jest zaleŝny od dawki leku [13, 14]. Zasadnicze znaczenie dla określenia skuteczności i bezpieczeństwa romiplostymu w leczeniu ITP miały badania III fazy. Jednocześnie przeprowadzono dwa, wieloośrodkowe, randomizowane badania, kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą [15]. Jedno badanie obejmowało chorych na ITP, którzy przebyli splenektomię, a do drugiego badania rekrutowano chorych z zachowaną śledzioną. Kryterium włączenia do badania była liczba płytek 30 10 9 /l. Chorzy, randomizowani do grupy romiplostymu, otrzymywali lek podskórnie, raz w tygodniu przez 24 tygodnie, w dawce wyjściowej 1µg/kg, którą następnie dostosowywano do liczby płytek (docelowa liczba płytek: 50 200 10 9 /l). Za odpowiedź na leczenie przyjęto wzrost liczby płytek 50 10 9 /l stwierdzony w co najmniej 4 dowolnych tygodniach stosowania leku. Z kolei za trwałą odpowiedź uznano utrzymywanie się tych wartości płytek przez 6 tygodni w okresie ostatnich 8 tygodni leczenia, przy braku leczenia ratunkowego. Spośród osób otrzymujących romiplostym, kryteria odpowiedzi na leczenie spełniło 88% chorych bez splenektomii i 79% po splenektomii. Trwała odpowiedź dotyczyła 16/42 chorych po splenektomii i 25/41 chorych bez splenektomii. W obu badaniach tylko 1 chory z grupy placebo, który nie miał wykonanej splenektomii, spełnił kryteria trwałej odpowiedzi. U pacjentów leczonych romiplostymem obserwowano zmniejszenie częstości występowania powaŝnych krwawień w porównaniu z grupą placebo. Leczenie romiplostymem umoŝliwiło redukcję lub odstawienie leczenia towarzyszącego u 100% chorych po splenektomii i w 73% przypadków bez splenektomii. Jednocześnie w grupie romiplostymu znacznie rzadziej zachodziła konieczność włączania leczenia ratunkowego. Romiplostym okazał się lekiem dobrze tolerowanym. Objawy niepoŝądane nie róŝniły się istotnie w grupie romiplostymu i placebo. U Ŝadnego z chorych nie stwierdzono przeciwciał skierowanych przeciwko temu mimetykowi trombopoetyny. W badaniu ankietowym pacjenci z ITP raportowali poprawę jakości Ŝycia w czasie leczenia romiplostymem [16]. Wyniki randomizowanych badań III fazy były podstawą do zarejestrowania romiplostymu (Nplate, Amgen) w USA a następnie w Unii Europejskiej. Rejestracja dotyczy opornej na leczenie przewlekłej małopłytkowości samoistnej. Badania III fazy, w których stosowano romiplostym przez 24 tygodnie nie wyjaśniły wszystkich problemów związanych z jego potencjalnymi działaniami niepoŝądanymi przy długotrwałym, trwającym kilka lat leczeniu. Wyjaśnienia wymaga ryzyko wystąpienia włóknienia szpiku, powikłań zakrzepowo-zatorowych i promowania nowotworowych chorób szpiku. Włóknienie szpiku moŝe być związane ze stymulacją megakariopoezy i zwiększonym wytwarzaniem transformującego czynnika wzrostu β1 (TGFβ1). Powikłania zakrzepowo-zatorowe mogą być wynikiem nagłego wzrostu liczby płytek powyŝej wartości prawidłowej po podaniu romiplostymu. Wreszcie ry-

856 K. CHOJNOWSKI zyko indukowania nowotworów układu krwiotwórczego wynika z faktu obecności receptora cmpl na powierzchni komórek białaczkowych. Ocena działań niepoŝądanych przy długotrwałym stosowaniu romiplostymu jest głównym celem trwającego obecnie otwartego, jednoramiennego badania Extension [17]. Włączani są do niego chorzy, którzy uczestniczyli w poprzednich badaniach i mają liczbę płytek 50 10 9 /l. Opublikowane niedawno wstępne wyniki wskazują, Ŝe romiplostym jest dobrze tolerowanym lekiem i zachowuje skuteczność równieŝ w przypadku długotrwałego leczenia. Liczba płytek 50 10 9 /l utrzymywała się 10, 25, 52 tygodni, odpowiednio u 78% (102/131), 54% (66/122) i 35% (29/84) chorych. Retikulinowe włóknienie szpiku stwierdzono dotychczas tylko u 8 chorych i nie było ono związane z objawami klinicznymi. W Ŝadnym przypadku nie stwierdzono włóknienia kolagenowego. Nie potwierdziły się obawy dotyczące prozakrzepowego działania romiplostymu czy promującego nowotwory układu krwiotwórczego. Eltrombopag (SB497115) Eltrombopag jest hydrazonowym związkiem organicznym o małej cząsteczce, przeznaczonym do stosowania doustnego. WiąŜe się z receptorem cmpl w innym miejscu niŝ endogenna TPO i romiplostym. W badaniach na zdrowych ochotnikach wykazano, Ŝe zwiększa liczbę płytek w sposób zaleŝny od dawki, przy czym aktywny jest w dawkach >20 mg/dobę. Początek działania wyraŝający się wzrostem liczby płytek występuje po 8 dniach stosowania leku, maksymalny efekt osiągany jest 16 dnia, a po 12 dniach od odstawienia leku liczba płytek wraca do wartości wyjściowej [11]. Ostatnio opublikowano wyniki wieloośrodkowych, randomizowanych badań III fazy, kontrolowanych placebo [18]. Do badań włączano chorych na ITP z liczbą płytek <30 10 9 /l. Eltrombopag był stosowany doustnie,w dawce początkowej 50 mg/dobę przez 6 tygodni. W pierwszorzędowym punkcie końcowym oceniano odsetek pacjentów, którzy w 43 dniu badania osiągnęli liczbę płytek 50 10 9 /l. 43 chorych (59%) leczonych eltrombopagiem i 16% chorych z grupy placebo spełniło kryteria odpowiedzi na leczenie. Odpowiedź na leczenie eltrombopagiem nie była zaleŝna od wyjściowej liczby płytek, leczenia towarzyszącego, przebytej splenektomii i sumarycznej liczby wcześniejszych linii leczenia Liczba płytek wracała do wartości wyjściowych w ciągu 2 tygodni od odstawienia leku. Leczenie eltrombopagiem wiązało się z zmniejszeniem incydentów krwotocznych. Objawy niepoŝądane występowały z podobną częstością w obu badanych grupach. Jedynie stwierdzone w kilku przypadkach zwiększone wartości aminotransferaz wymagają dalszej obserwacji. Obecnie trwają badania mające określić skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu przy długotrwałym leczeniu ITP. Agoniści receptora trombopoetyny stanowią nową, waŝną opcję leczenia przewlekłej małopłytkowości samoistnej. Znajdą one zwłaszcza zastosowanie w przypadkach opornych na GKS i splenektomię a więc w grupie chorych, najtrudniejszych do leczenia (Rycina 2). MoŜna oczekiwać, Ŝe 60 80% chorych z oporną postacią małopłytko-

Postępy w leczeniu ITP 857 wości samoistnej odpowie na leczenie agonistami receptora trombopoetyny a większość z nich będzie miała długotrwałe remisje. ChociaŜ za pomocą tej grupy leków nie moŝna wyleczyć ITP to większość chorych moŝna uchronić przed niebezpiecznym krwawieniem i zapewnić im wysoką jakość Ŝycia dzięki dobrej tolerancji tych leków i braku toksyczności. W dalszym etapie agoniści receptora dla trombopoetyny mogą znaleźć zastosowanie jako leczenie II-ej linii zamiast splenektomii oraz w celu osiągnięcia hemostatycznej liczby płytek przed planowanym zabiegiem operacyjnym u chorych na ITP. ChociaŜ nie znamy odległych skutków długotrwałego stosowania agonistów cmpl to nie moŝna wykluczyć modulacji odpowiedzi immunologicznej przez przewlekłą stymulację wytwarzania płytek. Czy moŝe ona prowadzić do wytworzenia stanu tolerancji immunologicznej co byłoby równoznaczne z wyleczeniem? Leczenie początkowe deksametazon 40 mg/d przez 4 dni Leczenie ratunkowe Brak skuteczności Leczenie fazy przewlekłej Leczenie opornej ITP romiplostym Brak skuteczności splenektomia Brak skuteczności *romiplostym Brak skuteczności IVIg, metylprednizolon, KKP, rviia, **romiplostym rytuksymab, leki immunosupresyjne, inne *u chorych, którzy nie otrzymywali romiplostymu przed splenektomią **w celu zwiększenia liczby płytek przed zabiegiem chirurgicznym Ryc. 2. Potencjalne moŝliwości zastosowania romiplostymu w ITP Fig. 2. Potential indications for romiplostim in ITP therapy PIŚMIENNICTWO 1. George J, Woolf S, Raskob G et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996; 88: 3-40.

858 K. CHOJNOWSKI 2. Provan D, Newland A, Norfolk D et al. British Committee for standards in Haematology General Haematology Task Force. Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy. Br J Haematol 2003; 120: 574-596. 3. Portielje J, Westendorp R, Kluin-Nelemans H, Brand A. Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2001; 97: 2549-2554. 4. Stasi R, Evangelista M, Stipa E et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: current concepts in pathophysiology and management. Thromb Haemost 2008; 99: 4-13. 5. Mazzucconi M, Fazi P, Bernasconi S et al. Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell Adulto (GI- MEMA) Thrombocytopenia Working Party. Therapy with high-dose dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: a GIMEMA experience. Blood 2007; 109: 1401-1407. 6. Kojouri K, Vesely S, Terrel D, George J. Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess long-term platelet count responses, prediction of response, and surgical complications. Blood 2004; 104: 2623-2634. 7. Stasi R. Immune thrombocytopenic purpura: the treatment paradigm. Eur J Haematol 2009; 82 (Suppl 71): 13-19. 8. Godeau B, Porcher R, Fain O et al. Rituximab efficacy and safety in adult splenectomy candidates with chronic immune thrombocytopenic purpura: results of prospective multicenter phase 2 study. Blood 2008; 112: 999-1004. 9. Chojnowski K. Zastosowanie płytkotwórczych czynników wzrostu w leczeniu małopłytkowości. Acta Haematol Pol 2004; 35 (supl 1): 51-60. 10. Li J, Yang C, Xia Y et al. Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin. Blood 2001; 98: 3241-3248. 11. Stasi R, Evangelista M, Amadori S. Novel thrombopoietic agents. A review of their use in idiopathic thrombocytopenic purpura. Drugs 2008; 68: 901-912. 12. Wang B, Nichol J, Sullivan J. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of AMG 531, a novel thrombopoietin receptor ligand. Clin Pharmacol Therap 2004; 76: 628-638. 13. Newland A, Caulier M, Kappers-Klunne M et al. An open-label, unit dose-finding study of AMG531, a novel thrombopoiesis-stimulating peptibody, in patients with immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2006; 135: 547-553. 14. Bussel J, Kuter D, Phil D et al. AMG 531, a thrombopoiesis-stimulatin protein, for chronic ITP. N Engl J Med 2006; 355: 1672-1681. 15. Kuter D, Bussel J, Lyons R et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomized controlled trial. Lancet 2008; 371: 395-403. 16. George J, Mathias S, Go R et al. Improved quality of life for romiplostin-treated patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: results from two randomized, placebo-controlled trials. Br J Haematol 2008; 144: 409-415. 17. Bussel JB, Kuter DJ, Pullarkat V. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood, 2009; 113: 2161-2171. 18. Bussel J, Provan D, Shamsi T et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2009; 373: 641-648. Praca wpłynęła do Redakcji 26.06.2009 r. i została zakwalifikowana do druku 3.09.2009 r. Adres do korespondencji Krzysztof Chojnowski Klinika Hematologii WSS im. M. Kopernika ul. Ciołkowskiego 2 93-510 Łódź