RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 204278 (21) Numer zgłoszenia: 365075 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 02.08.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 02.08.2001, PCT/FR01/02520 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 14.02.2002, WO02/11751 PCT Gazette nr 07/02 (51) Int.Cl. A61K 38/04 (2006.01) A61P 31/04 (2006.01) (54) Kompozycja farmaceutyczna wstrzykiwalna oraz zestaw zawierający kombinację dalfoprystyny i chinuprystyny oraz cefpirom (30) Pierwszeństwo: 03.08.2000,FR,00/10245 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 27.12.2004 BUP 26/04 (73) Uprawniony z patentu: MONARCH PHARMACEUTICALS IRELAND LIMITED,Dublin,IE (72) Twórca(y) wynalazku: Céline Feger,Paryż,FR Philippe Moreillon,Lausanne,CH Jacques Vouillamoz,Cully,CH (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.12.2009 WUP 12/09 (74) Pełnomocnik: Ostrowska Elżbieta, Rzecznik Patentowy, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. PL 204278 B1
2 PL 204 278 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna wstrzykiwalna i zestaw zawierający kombinację dalfoprystyny i chinuprystyny oraz cefpirom. Połączenie dalfoprystyny i chinuprystyny oraz cefpiromu wykazuje synergizm działania, zarówno bakteriostatyczny jak i bakteriobójczy. Patent europejski EP 248,703 przedstawia pochodne streptogramin grupy B o wzorze ogólnym: jak również ich kombinacje z pochodnymi streptogramin grupy A o budowie: Pochodne streptogramin grupy A są przedstawione bardziej szczegółowo w Patencie Europejskim EP 191,662. Chinuprystyna, pochodna prystynamycyny I (streptogramina grupy B), i dalfoprystyna, pochodna prystynamycyny II (streptogramina grupy A), są składnikami Synercidu :
PL 204 278 B1 3 Synercid (chinuprystyna i dalfoprystyna) jest kombinacją 30/70, wstrzykiwalną, skuteczną w przypadku większości bakterii Gram-dodatnich, szczególnie Staphylococus aureus odpornych na metycylinę (MRSA), Staphylococus aureus wrażliwych na Makrolid-Linkozamid-Streptogramina B (MLS B ) i Enterococcus faecium odpornych na wankomycynę (VREF). Jej aktywność przeciwbakteryjna, zwłaszcza wobec bakterii odpornych na wankomycynę, jest wymieniana w licznych publikacjach [The Annals of Pharmacotherapy, 29, 1022-1026 (1995); Microbial Drug resistance, 1, 223-234 (1995); Antimicrobial Agents Chemother., 39, 1419-1424 (1995]. Jednakże Synercid traci swą aktywność bakteriobójczą wobec gronkowców istotnie odpornych na antybiotyki z grupy Makrolid- -Linkozamid-Streptogramina B (odporne na C-MLS B ). Zgłoszenie międzynarodowe WO 98/22107 przedstawia wytwarzanie kompozycji farmaceutycznych stabilizowanych, zawierających kombinację chinuprystyny i dalfoprystyny w postaci soli otrzymanej przez dodanie kwasu metanosulfonowego lub chlorowodorowego w ilościach przynajmniej stechiometrycznych i przy ph zawartym w przedziale [3,5;5]. W środowisku klinicznym pewne bakterie (na przykład MRSA odporne na C-MLS B ) mogą zagrozić skuteczności kombinacji chinuprystyny i dalfoprystyny, jeśli w miejscu zakażenia nie ma odpowiednich stężeń dalfoprystyny. Jednym ze środków służących rozwiązaniu problemu było zastosowanie rosnącej liczby dawek chinuprystyny i dalfoprystyny w okresie 24 godzin lub zastosowanie układu ciągłej perfuzji. Cefpirom: siarczan kwasu (Z)-7-[2-(2-aminotiazolo-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(1-piry- -dyniometylo)-3-cefemo-4-karboksylowego [Martindale, 32 wydanie, Kathleen Parfitt Ed.] jest beta- -laktamem klasy cefalosporyn czwartej generacji, obdarzonym dobrą aktywnością wobec Staphylococus aureus odpornych na metycylinę (MRSA) w porównaniu z innymi produktami tej klasy. Podawany jest zwykle drogą pozajelitową przez wstrzykiwanie dożylne w ciągu 3 do 5 minut lub przez perfuzję w okresie 20 do 30 minut w dawkach cefpiromu-siarczanu od 1 do 2 g na okres 12 godzin, w zależności od tego jak poważne jest zakażenie. Szczególnie wskazany jest on w leczeniu zakażeń dróg moczowych, dróg oddechowych, zakażeń skóry, a także w leczeniu posocznicy i zakażeń immunosupresyjnych. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca synergistycznie skuteczne ilości: a) cefpiromu i b) kombinacji chinuprystyny i dalfoprystyny. Korzystnie, chinuprystynę i dalfoprystynę oraz cefpirom podaje się jednocześnie lub sukcesywnie. Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna wstrzykiwalna do podawania pozajelitowego chinuprystyny i dalfoprystyny połączonej z cefpiromem. Korzystnie, kompozycja ta jest przeznaczona do podawania dożylnego. Przedmiotem wynalazku jest ponadto zestaw zawierający synergistycznie skuteczne ilości połączenia chinuprystyny i dalfoprystyny oraz cefpiromu do sukcesywnego lub jednoczesnego podawania. Korzystnie, zestaw ten jest przeznaczony do podawania pozajelitowego. Korzystniej, zestaw ten stanowi komplet podwójnych butelek, worki perfuzyjne zawierające czynniki aktywne, worek perfuzyjny zawierający jeden z czynników aktywnych i butelkę lub fiolkę zawierającą drugi z czynników aktywnych, jedną butelkę lub kilka butelek zawierających jeden z czynników aktywnych i butelkę lub fiolkę zawierającą drugi z czynników aktywnych lub alternatywnie strzykawkę z podwójnym przedziałem. Stwierdzono obecnie, że kombinacje chinuprystyny i dalfoprystyny z cefpiromem mogą mieć szczególne znaczenie w leczeniu zakażeń bardzo trudno wyleczalnych lub zagrażających życiu pacjenta, które wymagają aktywności bakteriobójczej szybkiej i skutecznej, jak to może mieć miejsce w przypadku kombinacji, które wykazują synergizm działania wobec bakterii. Synergizm daje o wiele większą siłę i może, na przykład, umożliwić zmniejszenie stężenia chinuprystyny i dalfoprystyny lub cefpiromu lub zwiększenie przedziału czasu między podawaniami dawek koniecznych dla zahamowania lub usunięcia wyżej wspomnianej bakterii (szczególnie wobec wieloodpornego gronkowca, zwłaszcza takiego jak szczepy odporne na metycylinę). Synergizm może również umożliwić leczenie zakażeń, wobec których żaden z czynników aktywnych podawanych w monoterapii nie byłby skuteczny. Synercid (chinuprystyna i dalfoprystyna - poniżej Q-D) i cefpirom przetestowano oddzielnie na szczurze z eksperymentalnymi zapaleniami wsierdzia spowodowanymi MRSA odpornymi na C-MLS B.
4 PL 204 278 B1 Żaden z produktów nie wykazał się in vivo w monoterapii skutecznością wobec badanych drobnoustrojów. Natomiast połączenie chinuprystyny i dalfoprystyny z cefpiromem jest skuteczne u więcej niż 90% leczonych szczurów. Połączenie chinuprystyny i dalfoprystyny z cefpiromem jest szczególnie interesujące, ponieważ jest ono predystynowane do tego, by stało się również świetną terapią dla pacjentów, którzy wymagają jednoczesnego leczenia bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Oznaczenie doświadczalne Sprzęt i sposoby Poniżej przedstawia się badania przeprowadzone in vitro i in vivo na zwierzęciu. Testowane mikroorganizmy są 2 izolatami klinicznymi MRSA odpornymi na C-MLS B : szczepy AW7 i P8 uprzednio scharakteryzowane in vitro i in vivo w doświadczalnym zapaleniu wsierdzia szczura. Badanie in vitro i oznaczenie CMI (minimalne stężenia inhibitujące) przeprowadza się na bazie kultur na płytkach agarowych [Antimicrob. Agents Chemother., 39, 1419-1424 (1995)]. W celu badania doświadczalnego zapalenia wsierdzia 200 mg samice szczura Wistar ze wzrostami aortalnymi [produkty według sposobu przedstawionego przez Heraiefa et al., Infect Immunol., 37, 127-31 (1982)] zakażono materiałem inokulacyjnym 10 5 CFU/ml badanego organizmu odpowiadającym 10-krotnemu minimalnemu materiałowi inokulacyjnemu do wywołania zapalenia wsierdzia u przynajmniej 90% nieleczonych szczurów kontrolnych. Leczenie rozpoczyna się 12 godzin po zakażeniu bakteryjnym; kontynuuje się w ciągu 5 dni. Antybiotyki podaje się za pomocą stałego cewnika żylnego z pompą programowaną (pompa 44; Harvard Apparatus Inc.) według sposobu przedstawionego w Antimicrobial Agents Chemother., 39, 1419-1424 (1995). Przeprowadzane leczenia imitują kinetykę człowieka, wywołaną bądź przez podawanie dożylne 7 mg/kg chinuprystyny i dalfoprystyny co 12 godzin lub 2 g cefpiromu drogą dożylną co 12 godzin. Stosunkowo niedużą dawkę chinuprystyny i dalfoprystyny wybrano w taki sposób, aby wykazać, jeśli taka sytuacja zaistnieje, synergizm z cefpiromem. Przed leczeniem doświadczalnym na zwierzętach cewnikowanych, lecz niezakażonych, uruchamia się symulację kinetyki człowieka połączenia chinuprystyny i dalfoprystyny z cefpiromem u szczura. W tych wstępnych doświadczeniach każdy punkt krzywej farmakokinetycznej jest średnią (± odchylenie standardowe) stężeń mierzonych u 6 różnych szczurów. Stężenia produktu w surowicy mierzy się w biopróbie (zastosowanie Microccoccus luteus dla chinuprystyny i dalfoprystyny i Bacillus subtilis ATCC 6633 dla cefpiromu). 1 godzinę po rozpoczęciu leczenia stężenia chinuprystyny i dalfoprystyny w surowicy szczurów wynoszą 5 mg/l, a po 6 godzinach stopniowo maleją do stężeń niewykrywalnych. 5 minut po rozpoczęciu leczenia stężenia cefpiromu wynoszą 160,6 ± 19,7 mg/l, a po 12 godzinach stopniowo maleją do 2,2 ± 1,4 mg/l. Wartości te są zgodne z poziomami terapeutycznymi stwierdzonymi u człowieka dla tych czynników aktywnych. Ponadto w czasie każdego doświadczalnego leczenia stężenia te kontroluje się u 3 szczurów wziętych przypadkowo dla każdego czasu wzorcowego farmakokinetyki. Szczury kontrolne zabija się na początku leczenia, a szczury leczone 24 godziny po ostatnim podaniu antybiotyku. Gęstość bakterii we wzrostach określa się po sekcji wzrostów w warunkach sterylnych, ważąc, homogenizując w 1 ml roztworu soli w wodzie, następnie rozcieńczając roztwór (szereg rozcieńczeń) przed położeniem na płytkach w celu policzenia koloni. Rosnącą liczbę kolonii na płytkach określa się po 48 godzinach inkubacji w 35 C. Gęstości bakterii we wzrostach są wyrażane w log 10 CFU/g tkanki. Poziom minimalnej detekcji wynosi 2 log 10 CFU/g wzrostu. Sprawdza się również ewentualność pojawienia się odporności. Porównuje się średnie gęstości bakterii we wzrostach różnych grup za pomocą sposobu Kruskala-Wallisa, uzupełnionego sposobem Dunna. Różnice oceniono jako znaczne, gdy P wynosi 0,05. Wyniki Minimalne stężenia inhibitujące (CMI) chinuprystyny i dalfoprystyny na szczepach AW7 i P8 MRSA wynoszą 0,5 mg/l dla każdego ze szczepów, a CMI dla cefpiromu wynoszą odpowiednio 4 mg/l na AW7 i 2 mg/l na P8. Populacje bakterii szczepów AW7 i P8 MRSA mogą rosnąć na płytkach zawierających do 60 mg/l cefpiromu. Po dodaniu do płytek o obniżonych stężeniach inhibitujących (1/4 CMI - stężenie nieskuteczne) kombinacji chinuprystyny i dalfoprystyny stwierdza się, że szczep AW7 nie może rosnąć na płytkach zawierających stężenia 5 mg/l cefpiromu i że szczep P8 nie może rosnąć na płytkach zawierających stężenia 15 mg/l cefpiromu.
PL 204 278 B1 5 Ten synergizm działania ilustruje wykres I załączony poniżej w postaci aneksu. Badanie in vivo w doświadczalnym zapaleniu wsierdzia szczura umożliwiło również wykazanie synergizmu. Wykres II załączony poniżej w postaci aneksu ukazuje, że ani chinuprystyna i dalfoprystyna ani cefpirom w monoterapii nie są znacząco skuteczne w aortalnych zapaleniach wsierdzia spowodowanych szczepami AW7 i P8 MRSA (P > 0,05); natomiast połączenie chinuprystyny i dalfoprystyny z cefpiromem okazuje się znacząco skuteczne (P > 0,05) dla każdego z nich (CFU/g wzrostu 2 w ponad 80% ), co demonstrują również poniższe tabele. MRSA AW7 Próba kontrolna Cefpirom Synercid Synercid/Cefpirom log 10 CFU/g wzrostu od 7,2 do 8,6 w 100% >8,7 w # 38% około 3,5 w 25% i 2 w 25% >7,2 w 100%, z których 9 w # 70% 2 w 80% i 3,5 do 4,6 w 20% MRSA P8 Próba kontrolna Cefpirom Synercid Synercid/ Cefpirom log 10 CFU/g wzrostu >7,5 w 100% 8,7 do 9 w # 22% 5,4 do 6,3 w # 22% i 2 (nieznaczny) w # 55% >8,4 w 100% 2 w # 80% i 3,6 do 4,4 w # 18% Jak wynika z powyższego, leczenie za pomocą takiego połączenia umożliwia, z jednej strony, osiągnięcie skuteczności, której nie uzyskano w monoterapii i/lub, z drugiej strony, umożliwia stosowanie mniejszych dawek połączonych produktów lub wybór szerszych przedziałów czasu między podawaniami z lepszą skutecznością (bakteriostatyczną i bakteriobójczą) niż skuteczność osiągana w monoterapii. Zwłaszcza w przypadku ostrych zakażeń (jak na przykład zapalenia wsierdzia) synergizm umożliwia wykorzystanie cefpiromu w zwykle stosowanych dawkach, podczas gdy przy braku połączenia synergicznego dla osiągnięcia skuteczności byłoby konieczne zwiększenie dawek do poziomu takiego, że nie można by stosować cefpiromu. Dawki czynnika aktywnego (Synercid : kombinacja chinuprystyny i dalfoprystyny) podawane pacjentom zawarte są między 5 i 15 mg/kg co 12 godzin, lecz zwykle korzystnie 5 do 7,5 mg/kg co 8 godzin. Podawana zwykle pacjentom dawka cefpiromu wynosi od 2 do 4 g na dzień w 2 perfuzjach lub w 2 wstrzykiwaniach dożylnych bezpośrednich, bądź 1 do 2 g co 12 godzin, w zależności od tego jak poważne jest zakażenie. W połączeniach przedstawionych powyżej kombinacje chinuprystyny i dalfoprystyny z cefpiromem można korzystnie stosować w leczeniu pacjentów przez wstrzykiwanie ciągłe lub w kilku podawaniach. Dobrane dawki zależą od leczonego zakażenia bakteryjnego i pożądanego działania synergicznego. Gdy synergizm umożliwia, dzięki połączeniu, oddziaływanie na bakterie, które nie poddawałyby się działaniu jednego lub drugiego z czynników aktywnych w monoterapii, połączone dawki można wybrać w przedziale dawek zwykle stosowanych w monoterapii lub, jeśli zaistnieje taka sytuacja, są to mniejsze dawki, zależnie od rodzaju zakażenia. To znaczy, dawki dzienne chinuprystyny i dalfoprystyny w przedziale 15 do 30 lub 60 mg/kg lub w przedziale 10 do 30 lub 60 mg/kg w dawkach podzielonych lub przez wstrzykiwanie ciągłe i dawki dzienne cefpiromu od 2 do 4 g w 2 perfuzjach lub w 2 wstrzykiwaniach dożylnych bezpośrednich. Gdy synergizm umożliwia, dzięki połączeniu, leczenie zakażeń bakteryjnych mniejszymi dawkami chinuprystyny i dalfoprystyny i/lub cefpiromu, a więc z mniejszym ryzykiem działań ubocznych (na przykład w przypadku bakterii charakteryzujących się mniejszą odpornością), połączone dawki
6 PL 204 278 B1 chinuprystyny i dalfoprystyny oraz cefpiromu można wybrać w mniejszym przedziale w stosunku do dawki maksymalnej stosowanej w monoterapii. To znaczy, dawki chinuprystyny i dalfoprystyny zawarte między 10 i 22,5 do 30 mg/kg maksymalnie w dawkach podzielonych lub przez wstrzykiwanie ciągłe i dawki cefpiromu zawarte między 2 i 4 g w 2 perfuzjach lub w 2 wstrzykiwaniach dożylnych bezpośrednich. Rozumie się, że połączenia mogą obejmować kilka typów podawania, takich jak jednoczesne łączne podawanie, podawanie sukcesywne w różnych porach lub podawanie przez cewniki wieloszczelinowe (wielokanałowe). Dla celów leczniczych preparaty chinuprystyny i dalfoprystyny mają postać ciekłą, są liofilizowane lub zamrożone. Kompozycje liofilizowane można rozpuścić w momencie stosowania w wodzie do preparatu wstrzykiwanego (woda ppi) lub w każdym innym kompatybilnym środowisku nadającym się do wstrzykiwania, szczególnie w środowisku glukozowym (na przykład 5% roztwór wodny glukozy) lub, co nie jest ograniczeniem, w roztworach dekstranu, roztworach poliwinylopirolidonu lub roztworach polisorbatu 80. Według korzystnego przykładu wykonania wynalazku preparaty rozpuszcza się w roztworze przez pośrednie przejście przez roztwór stężony (od 50 do 250 mg/ml, korzystnie około 100 mg/ml), poniżej zwany koncentratem"; roztwór ten rozcieńcza się w momencie stosowania w środowisku do wstrzykiwania, takim jak przedstawiono powyżej dla podawania w postaci perfuzji; jest również możliwe rozpuszczenie liofilizatu w wodzie ppi, następnie rozcieńczenie tak otrzymanego koncentratu w wybranym środowisku wstrzykiwania. Kompozycje farmaceutyczne mogą być zamrażane z roztworów wytworzonych na początku (5 do 250 mg/ml) lub z roztworów uprzednio rozcieńczonych (na przykład przy wytwarzaniu zamrażanych worków). Rozmraża się je w momencie ich stosowania, a następnie, w razie potrzeby, rozcieńcza. Roztwory w stanie ciekłym zawierają 5 do 250 mg/ml czynnika aktywnego. Rozcieńcza się je w momencie stosowania do stężeń zawartych między 0,5 i 10 mg/ml. Preparaty chinuprystyny i dalfoprystyny, ewentualnie w postaci roztworu stężonego lub w postaci roztworu rozcieńczonego, można połączyć w celu łącznego podawania z roztworem cefpiromu w momencie wstrzykiwania. Połączenie może mieć postać 2 worków perfuzyjnych, jednego zawierającego chinuprystynę i dalfoprystynę w jego środowisku wstrzykiwania i drugiego zawierającego roztwór cefpiromu lub przez zastosowanie 2 strzykawek, jednej zawierającej chinuprystynę i dalfoprystynę i drugiej zawierającej roztwór cefpiromu lub jeszcze inaczej połączenie można wykonać przez zastosowanie jednego z czynników aktywnych w worku perfuzyjnym i drugiego w strzykawce. Rozumie się, że postać zestawu dla preparatu chinuprystyny i dalfoprystyny oraz cefpiromu również wchodzi w zakres niniejszego wynalazku. Każda forma zestawu może być odpowiednia, zwłaszcza jako przykład może to być postać kompletu podwójnych butelek, postać worków perfuzyjnych zawierających czynniki aktywne, postać worka perfuzyjnego zawierającego jeden z czynników aktywnych i butelki lub fiolki zawierającej drugi z czynników aktywnych, jednej butelki lub kilku butelek zawierających jeden z czynników aktywnych (na przykład zawierających liofilizat chinuprystyny i dalfoprystyny) i butelki lub fiolki zawierającej drugi z czynników aktywnych. Szczególnie odpowiednie mogą okazać się urządzenia typu strzykawka z podwójnym przedziałem. Rozumie się, że niniejszy wynalazek może również stosować się do innych pochodnych prystynamycyny, jak na przykład do pochodnych przedstawionych w patentach europejskich EP 133,097, EP 135,410, EP 191,662, EP 248 703, WO 99/43699 i WO 99/05165. Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera synergistycznie skuteczne ilości: a) cefpiromu i b) kombinacji chinuprystyny i dalfoprystyny. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że chinuprystynę i dalfoprystynę oraz cefpirom podaje się jednocześnie lub sukcesywnie. 3. Kompozycja farmaceutyczna wstrzykiwalna do podawania pozajelitowego chinuprystyny i dalfoprystyny połączonej z cefpiromem.
PL 204 278 B1 7 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jest przeznaczona do podawania dożylnego. 5. Zestaw, znamienny tym, że zawiera synergistycznie skuteczne ilości połączenia chinuprystyny i dalfoprystyny oraz cefpiromu do sukcesywnego lub jednoczesnego podawania. 6. Zestaw według zastrz. 5, znamienny tym, że jest przeznaczony do podawania pozajelitowego. 7. Zestaw według zastrz. 6, znamienny tym, że stanowi komplet podwójnych butelek, worki perfuzyjne zawierające czynniki aktywne, worek perfuzyjny zawierający jeden z czynników aktywnych i butelkę lub fiolkę zawierającą drugi z czynników aktywnych, jedną butelkę lub kilka butelek zawierających jeden z czynników aktywnych i butelkę lub fiolkę zawierającą drugi z czynników aktywnych lub alternatywnie strzykawkę z podwójnym przedziałem. Rysunki
8 PL 204 278 B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 zł.