No w o t w ó r j e l i ta g r u b e g o

No w o t w ó r j e l i ta g r u b e g o d o s t ę p n o ś ć d o leczenia n o w o t w o r u j e l i ta g r u b e g o w r a m a c h ś w i a d c z e ń g wa r a n to wa n yc h w Po l s c e w ś w i e t l e s ta n da r d ó w europejskich Autorzy opracowania: prof. Piotr Wysocki Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie, Kierownik Kliniki Onkologicznej prof. Lucjan Wyrwicz Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie, Klinika Gastroenterologii Onkologicznej Rafał Zyśk Kancelaria doradcza Health Economics Consulting w Warszawie Warszawa, lipiec 2014

Wstęp Nowotwór jelita grubego to jeden z kluczowych priorytetów polskiej onkologii. Jest on drugim, co do częstości występowania nowotworem złośliwym w Polsce. Powodów do niepokoju dostarcza fakt, iż zarówno zachorowalność, jak i śmiertelność z jego powodu wykazują tendencje wzrostowe. Obywatelskie Porozumienie na rzecz Onkologii z uwagi na dostrzeżenie istotnych braków w zakresie systemu opieki onkologicznej nad pacjentem z nowotworem jelita grubego zainicjowało opracowanie niniejszego Raportu. Raport porządkuje dostępne metody terapeutyczne stosowane jako standard leczniczy w Polsce w różnych stadiach zaawansowania choroby przez pryzmat wytycznych zagranicznych. Autorzy opracowania w sposób szczególny zwracają uwagę, iż próba optymalizacji sposobu leczenia wiąże się nierozłącznie z indywidualizacją terapii. Podstawowym sposobem doboru terapii jest charakterystyka zmienności osobniczej pacjenta. Biorąc pod uwagę powyższe założenie, niezmiernie ważne jest wyposażenie lekarzy onkologów w możliwie jak najszerszy katalog narzędzi terapeutycznych. W chwili obecnej w większości krajów Europy leczenie pacjentów z rakiem jelita grubego opiera się o spersonalizowany dobór terapii z wykorzystaniem połączenia diagnostyki molekularnej i leków biologicznych. W Polsce dostęp do nowoczesnego leczenia celowanego nie jest gwarantowany na zasadach refundacyjnych. Jednakże środowisko naukowe rekomenduje zbliżenie katalogu terapii możliwych do zastosowania w I linii leczenia nowotworu jelita grubego w Polsce do schematów funkcjonujących w większości krajów Europy. Szymon Chrostowski Prezes Obywatelskiego Porozumienia na rzecz Onkologii

Epidemiologia i zarys problemu Rak jelita grubego stanowi istotne wyzwanie kliniczne dla onkologii, zarówno pod względem organizacyjnym, jak i społecznym. W zestawieniu z całością liczby zachorowań należy odnotować niepokojące trendy epidemiologiczne. W Polsce w 2011 roku do rejestrów nowotworów złośliwych wpłynęły informacje o ponad 144,3 tys. nowych zachorowaniach i stwierdzono ponad 92,5 tys. zgonów z tego powodu. W 2011 roku nastąpił przyrost zachorowań (o około 3,7 tys. nowych przypadków). Szacuje się (biorąc pod uwagę kompletność rejestracji), że w Polsce w 2011 roku u około 154 tys. osób rozpoznano chorobę nowotworową i ponad 320 tys. osób żyło z diagnozą nowotworową postawioną w ciągu poprzedzających 5 lat. Rak jelita grubego jest drugim co do częstości występowania nowotworem złosliwym. Jednocześnie nowotwory jelita grubego charakteryzują się wzrostową tendencją zarówno zachorowalności jak i umieralności. Wstępne dane NFZ za rok 2013 wskazują na chorobowość przekraczającą 91 tys. chorych z tymi rozpoznaniami (C18-C21) oraz sumaryczne wydatki na świadczenia zdrowotne (diagnostyczne i terapeutyczne) udzielone tym chorym na poziomie 1083 mln zł. Jak wynika z analiz przeprowadzonych przez NFZ, nowotwory jelita grubego są obecnie drugim (po raku piersi) najbardziej kosztochłonnym rozpoznaniem onkologicznym dla publicznego systemu ochrony zdrowia. Takie wydatki są powiązane z niezadowalającymi wynikami leczenia tej grupy pacjentów. O ile rokowanie chorych z rozpoznaniem raka jelita grubego wolno ale systematycznie poprawia się w ciągu ostatnich lat w wielu krajach, to w Polsce trendy te są znacznie opóźnione. 5-letnie względne przeżycie osiąga prawie 65% chorych w krajach o wysokich dochodach, takich jak Australia, Kanada, USA i kilku krajach europejskich, ale mniej niż 50% chorych osiąga je w krajach o niskich dochodach. W Polsce wśród pacjentów, u których zdiagnozowano raka jelita grubego w latach 2000-2002 1-roczne wskaźniki przeżyć wynosiły 70,1% u mężczyzn i 68,6% u kobiet. Natomiast przeżycia 5-letnie wśród pacjentów z nowotworami jelita grubego w ciągu pierwszej dekady XXI wzrosły: u mężczyzn z 43,3% do 47,6%, natomiast u kobiet z 44,1% do 49% Przyczyny tego zajwiska mogą być różnorodne, od póź- 3

nego zgłaszania się pacjentów do lekarza, czy problemy organizacyjne (np. ograniczone zasoby radioterapii i diagnostyki obrazowej), po brak dostępności do niektórych leków. Diagnostyka molekularna i leczenie Podstawowym sposobem leczenia raka jelita grubego jest radykalna resekcja chirurgiczna wszystkich ognisk chorobowych. Dotyczy to głównie pacjentów z chorobą ograniczoną do narządu oraz szczególnych sytuacji klinicznych u pacjentów z przerzutami odległymi. W przypadku choroby przerzutowej podstawowym sposobem leczenia jest chemioterapia mająca na celu zatrzymanie postępu choroby. O ile wyniki leczenia przed dwoma dekadami były bardzo niezadowalające (mediana przeżycia w chorobie przerzutowej wynosiła 7-9 miesięcy od diagnozy), to wraz z postępem onkologii i wprowadzaniem nowych leków Rycina 1. Podział leków przeciwnowotworowych zarejestrowanych w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego. Cytostatyki 5-fluorouracyl (5FU) Kapecytabina Oksaliplatyna (OX) Irinotekan (IRI) Leki celowane Cetuksimab 1 (anty-egfr) Panitumumab 1 (anty-egfr) Bewacyzumab 1 (antyangiogenny) Aflibercept 2 (antyangiogenny) Regorafenib 2 (antyangiogenny) Programy chemioterapii FOLFOX = OX + 5FU FOLFIRI = IRI + 5FU 1 Dostęp ograniczony 2 Nierefundowany 4

obserwujemy tendencję do wydłużenia czasu kontroli choroby za pomocą skuteczniejszych strategii terapeutycznych. W opublikowanym w 2014 roku badaniu PEAK, przy zastosowaniu połączenia chemioterapii i leczenia celowanego opisano mediany czasu przeżycia na poziomie ok. 40 miesięcy. Obserwując takie zmiany w charakterystyce kontroli przerzutowego raka jelita grubego można przyjąć, iż mówimy o powolnym trendzie mogącym w przyszłości pozwolić na uczynienie przerzutowego raka jelita grubego chorobą przewlekłą. Niestety uzyskanie podobnych wyników leczenia w Polsce na chwilę obecną nie jest możliwe. Istotą postępu w kontroli choroby jest możliwość stosowania w trakcie terapii szerokiej gamy preparatów przeciwnowotworowych o udowodnionej skuteczności (porównaj Ryc. 1). W chwili obecnej zarejestrowane i uznane powszechnie są cztery cytostatyki (5-fluorouracyl, kapecytabina, oksaliplatyna, irinotekan), dwa leki celowane nakierowane na receptor EGFR (panitumumab, cetuksymab) oraz trzy leki antyangiogenne (bewacyzumab, regorafenib, aflibercept). Onkolodzy leczący pacjentów z rakiem jelita grubego mają szeroki dostęp wyłącznie do cytostatyków (stosowanych zwykle w zestawieniach jako programy chemioterapii wielolekowej FOLFIRI i FOLFOX-4). Dostęp do trzech leków umieszczonych obecnie w programie Leczenia zaawansowanego raka jelita grubego jest zastrzeżony do wąskich wskazań i nie jest powszechnie realizowany. Dwa leki (regorafenib i aflibercept) są w Polsce nierefundowane (Rycina 2). W Polsce możemy stosować przeciwciała anty-egfr (panitumumab, cetuksymab) wyłącznie w trzecim rzucie leczenia, podczas gdy dane z badań klinicznych wskazują na lepszą kontrolę choroby nowotworowowej w przypadku stosowania bezpośrednio po diagnozie (tzw. pierwszy rzut leczenia; badania PRIME i CRYSTAL). Podobnie w przypadku leczenia antyangiogennego jedyny dostępny w Polsce preparat (bewacyzumab) jest dostępny wyłącznie w podgrupie chorych w drugim rzucie leczenia, podczas gdy rutynowym miejscem stosowania tego leku jest pierwszy rzut leczenia (badanie Hurwitz i wsp. 2004 oraz badanie NO16966). Taki sposób prowadzenia leczenia jest zgodny z zaleceniami ekspertów tworzących standardy Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO). Tradycyjnie w trakcie corocznej konferencji poświeconej leczeniu nowotworów 5

przewodu pokarmowego odbywającej się w Barcelonie na przełomie czerwca i lipca, jedno zagadnienie jest przedmiotem szerszej debaty, która ma wskazać na najważniejsze trendy w leczeniu nowotworów przewodu pokarmowego. Mając na uwadze postęp w zakresie leczenia raka jelita grubego, w trakcie tegorocznej konferencji odbywającej się w dniach 25-28 czerwca 2014 roku omawiano optymalizację strategii leczenia tej grupy pacjentów. Na podstawie analizy dokumentu przedstawionego po tych debatach, zaprezentowanego przez pana prof. E. Van Cutsema należy podkreślić, iż stosowanie leczenia celowanego w pierwszej linii terapii, nie jest obecnie uznawane za opcję terapeutyczną, ale za standard postępowania. Eksperci podkreślają wyraźnie, iż w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego po- Rycina 2. Dostępność do leczenia przeciwnowotworowego RJG w ramach świadczeń gwarantowanych wg stanu obecnego. Diagnostyka wstępna w tym biomarkery predykcyjne (mutacje genów RAS) i prognostyczne 1 linia leczenia FOLFOX4 FOLFIRI 2 linia leczenia FOLFIRI FOLFOX4 +/- bewacyzumab [1] 3 linia leczenia panitumumab lub cetuksimab [2] panitumumab lub cetuksimab [2] Uwagi: 1. Wyłącznie u chorych po resekcji ogniska pierwotnego 2. Wyłącznie przy braku mutacji RAS 6

winno się dążyć do intensyfikacji wykorzystania rodzajów leczenia oraz dobierania terapii z uwględnieniem znanych czynników prognostycznych i predykcyjnych. Uproszczony schemat terapii pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego według zaleceń z tegorocznego konsensusu z Barcelony ukazano na Rycinie 3 (opracowanie własne; materiały z tego konsensusu są wykorzystywane do tworzenia zaleceń Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej publikowanych zwykle w ciągu kilku miesięcy od konferencji; publikacja jest niedostępna). Rycina 3. Uproszczony schemat doboru kolejnych linii terapii w leczeniu paliatywnym pacjentów z rakiem jelita grubego wg konsensusu barcelońskiego Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej z uwzględnieniem metod leczenia zarejestrowanych w tym nowotworze (ESMO; 28.06.2014 r) opracowanie własne. Diagnostyka wstępna w tym biomarkery predykcyjne (mutacje genów RAS) i prognostyczne 1 linia leczenia FOLFOX4 +/- panitumumab [1] FOLFIRI +/- cetuksimab [1] chemioterapia +/- bewacyzumab [2] 2 linia leczenia FOLFIRI +/- alfibercept FOLFOX +/- bewacyzumab FOLFOX4 / FOLFIRI 3 linia leczenia panitumumab lub cetuksimab [1,3] panitumumab lub cetuksimab [1,3] panitumumab lub cetuksimab [1,3] Uwagi: 1. Wyłącznie przy braku mutacji RAS 2. Wyłącznie przy mutacji RAS 3. Gdy niestosowano wcześniej 7

Tym samym mając na względzie poprawę wyników leczenia raka jelita grubego zasadne wydaje się rozszerzenie dostępu do leczenia dla leków celowanych do zakresu rejestracyjnego, podobnie jak ma to miejsce w większości krajów europejskich. Trzy podstawowe leki celowane znajdują wówczas miejsce w pierwszym rzucie terapii, ale co ważniejsze w związku z faktem, iż terapie te są do stosowania rozłącznego istnieją ścisłe medyczne sposoby wyboru leczenia pomiędzy stosowaniem poszczególnych preparatów w pierwszym rzucie. I tak odpowiednio cetuksymab i panitumumab są wyłącznie stosowane w przypadku potwierdzenia występowania określonej cechy biologicznej nowotworu (brak mutacji aktywujących genów RAS) co jest stwierdzane w połowie populacji chorych. Dodatkowo cetuksymab jest stosowany wyłącznie w połączeniu z chemioterapią wg programu FOLFIRI, a panitumumab z chemioterapią wg programu FOLFOX (porównaj Ryc. 3). Oba te rodzaje chemioterapii, mają odmienny profil toksyczności i zwykle w praktyce klinicznej można w dość dokładny sposób dobrać leczenie do profilu oczekiwań pacjenta i jego sytuacji zdrowotnej. W przypadku bewacyzumabu nie obserwujemy zmiennej odpowiedzi w zależności od stanu mutacji genów RAS i lek ten może być stosowany w podgrupie chorych z mutacją w tych genach. Co więcej, pośrednie wyniki porównawcze skuteczności różnych metod leczenia i profil toksyczności wskazują, iż lek ten mógłby być preferencyjnie stosowany w podgrupie chorych z mutacją w genach RAS. Dodatkowo uwzględniając także opublikowane ostatnio i zarejestrowane opcje leczenia należy zauważyć możliwość stosowania afliberceptu w drugim rzucie terapii po wcześniejszym stosowaniu chemioterapii opartej o oksaliplatynę w pierwszym rzucie leczenia (badanie Velour). Taki sposób przypisania leczenia do charakterystyki choroby i samego pacjenta nie powinien pozostawać w sprzeczności z pozostałymi opcjami terapeutycznymi uprzednio stosowanymi w Polsce. U chorych uprzednio nie leczonych bewacyzumabem możliwa powinna być opcja leczenia tym lekiem w drugim rzucie, a także w podgrupie chorych bez mutacji w genach RAS, którzy uprzednio nie otrzymywali leków anty-egfr powinna być możliwosć stosowania panitumumabu i cetuksymabu także w trzeciej linii leczenia. 8

Tak opisany schamat doboru leczenia został zilustrowany na rycinie 3. Jednocześnie, jak doskonale widać na ukazanych schematach, próba optymalizacji sposobu leczenia wiąże się nierozłącznie z indywidualizacją terapii. Podstawowym sposobem doboru terapii jest charakterystyka zmienności osobniczej pacjenta. Z jednej strony klasycznie w onkologii leczenie dobierane jest do czynników ogólnomedycznych takich jak stopień sprawności, czy choroby współistniejące, to z drugiej strony mamy możliwość indywidualizacji biologicznej terapii w oparciu o biomarkery. W przypadku raka jelita grubego podstawowym biomarkerem jest stan mutacji genów RAS określany za pomocą metod biologii molekularnej. Takie oznaczenia były dotychczas prowadzone dla pacjentów z rakiem jelita grubego, w związku z leczeniem dostępnym w trzeciej linii leczenia (przeciwciała anty-egfr cetuksymab i panitumumab). Sytuacja ta dotyczyła wąskiej grupy pacjentów, którzy mogli być kwalifikowani na tak późnym etapie leczenia. Jednakże, obserwacje własne prowadzone przez autorów niniejszego opracowania wskazują na znaczne ograniczenia w dostępności do prowadzenia takiej diagnostyki finansowanej z budżetu systemu ochrony zdrowia. Jednocześnie, wraz z uzyskaniem możliwości prowadzenia leczenia anty-egfr w pierwszym rzucie, konieczne będzie ocenienie stanu mutacji u kilku tysięcy pacjentów rocznie, którzy są kwalifikowani do chemioterapii. Co więcej, z racji tego, iż oznaczenie to ma wpływ na dobór leczenia, to prowadzenie takich oznaczeń będzie musiało być prowadzone niezwłocznie po rozpoznaniu choroby. W tym zakresie poprawa dostępu do badań molekularnych powinna być realizowana równolegle do wprowadzania nowych metod leczenia. Mając na uwadze dynamiczny postęp w obszarze biologii molekularnej nowotworów oraz rosnącą z każdym rokiem liczbę poznanych biomarkerów dla różnych nowotworów, wydaje się niezbędna optymalizacja sposobu rozliczania tych świadczeń przez NFZ. Aktualnie oznaczenia te wykonane chorym, których nie zakwalifikowano do programu lekowego rozliczane są przez NFZ w ramach jednej procedury o stałej wycenie (niezależnie od liczby i rodzaju wykonanych choremu oznaczeń). 9

Podsumowanie Dzięki nowym sposobom doboru leczenia przy wykorzystaniu nowoczesnych leków z zakresu terapii celowanej obecnie obserwujemy znaczny postęp w wynikach leczenia przerzutowego raka jelita grubego. Leczenie pacjentów z rakiem jelita grubego, w chwili obecnej opiera się o spersonalizowany dobór terapii z wykorzytaniem połączenia diagnostyki molekularnej i leków biologicznych. Nowe metody terapii mogą wiązać się z długotrwałą kontrolą choroby przerzutowej trwającą nawet kilka lat. Uwzględniając zalecenia gremiów międzynarodowych, istnieją wskazania do rozszerzenia zakresu dostępności sposobów leczenia oraz finansowania ze środków publicznych diagnostyki molekularnej służącej do optymalnego doboru sposobu leczenia. Piśmiennictwo 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Wojciechowska U, Didkowska J, Zachorowania i zgony na nowotwory złośliwe w Polsce. Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie. http://onkologia.org.pl/raporty/ Śliwczyński A, Rzeźnicki A, Czeleko T, Seroczyński P, Kozierkiewicz A, Gryglewicz J, Kabatlik-Pytlik M, Pakulski M, Krzakowski M. Chorobowość oraz finansowanie terapii nowotworów w Polsce w latach 2002-2011 według danych NFZ. Nowotwory Journal of Oncology 2014, Volume 64, Number 2, 109-118. De Angelis R et Al. (EUROCARE-5 Working Group). Cancer survival in Europe 1999 2007 by country and age: results of EUROCARE-5 a population-based study Lancet Oncology 2014; 15: 23-34. Schwartzberg LS et al. PEAK: A randomized, multicenter phase II study of panitumumab plus modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mfolfox6) or bevacizumab plus mfolfox6 in patients with previously untreated, unresectable, wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2014 Apr 21. Konsensus ekspertów ESMO. 16-th World Congress on Gastrointestinal Cancer. 25-28 czerwca 2014, Barcelona. Tabernero J, Van Cutsem E,et al. Aflibercept versus placebo in combination with fluorouracil, leucovorin and irinotecan in the treatment of previously treated metastatic colorectal cancer: prespecified subgroup analyses from the VELOUR trial. Eur J Cancer. 2014 Jan;50(2):320-31. http://www.nfz.gov.pl/new/index.php?katnr=3&dzialnr=12&artnr=584 10

Obywatelskie Porozumienie na rzecz Onkologii ul. Piękna 28/34 lok. 53 00-547 Warszawa kontakt@porozumieniedlaonkologii.pl Tel. 22 658 23 61 Fax. 22 658 23 61