(NEPROL. DIAL. POL. 2014, 18, 72-78)

Kliniczne następstwa konwersji oryginalnej cyklosporyny do leku generycznego u pacjentów po przeszczepieniu nerki na podstawie przeglądu piśmiennictwa światowego oraz badania ankietowego wśród transplantologów polskich Stosowanie leków immunosupresyjnych ma na celu redukcję ryzyka odrzucenia przeszczepu allogenicznego. Z chwilą wygaśnięcia ochrony patentowej innowacyjnych leków immunosupresyjnych, na rynku zaczęły pojawiać się ich generyczne odpowiedniki. Nowe immunosupresyjne preparaty generyczne muszą spełniać szereg ściśle zdefiniowanych kryteriów biorównoważności względem leków innowacyjnych. Zaletą leków generycznych jest to, iż przy zapewnieniu ich odpowiedniej skuteczności terapeutycznej, pojawią się niższe koszty dla pacjenta, społeczeństwa i systemu opieki zdrowotnej. Celem artykułu jest przegląd dostępnych badań na temat konwersji oryginalnej cyklosporyny do jej odpowiedników generycznych w leczeniu podtrzymującym u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Przedstawiono również aktualne wytyczne i rekomendacje dotyczące konwersji leków immunosupresyjnych. (NEFROL. DIAL. POL. 2014, 18, 72-78) Clinical implications of conversion from original ciclosporine to generic equivalents after kidney transplantation world literature review and survey among Polish transplantologists Immunosuppressive agents are drugs that inhibit or prevent activity of the immune system. They reduce the risk of allograft rejection. After the expiry of the patent of innovative immunosuppressive drugs, on the market beginning to appear in their generic counterparts. New immunosuppressive generic product must meets the current bioequivalence criteria the innovative medicines. Generic drugs are chemically identical to their branded counterparts, they are typically sold at a cheaper price than the brand-name drug. With the same efficiency to care they lead to reduce expenses to patient society and the healthcare system. The purpose of this article is a review of available research on the conversion of original cyclosporine to generic equivalents in the population of patients after kidney transplantation on the maintenance treatment. The paper describes current guidelines and recommendations for used conversion of immunosuppressive agents. (NEPROL. DIAL. POL. 2014, 18, 72-78) Michał Seweryn 1 Agnieszka Kargul 2 Magdalena Koperny 2 Małgorzata Bała 3 Robert Drabczyk 4 1 Zakład Ekonomiki Zdrowia i Zabezpieczenia Społecznego w Instytucie Zdrowia Publicznego. Wydział Nauk o Zdrowiu, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków Kierownik: Prof. dr hab. Stanisława Golinowska 2 Dział Zdrowia Publicznego Wojewódzkiej Stacji Sanitarno-Epidemiologicznej w Krakowie Kierownik: Dr Michał Seweryn 3 II Katedra Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków Kierownik: Prof. dr hab. Jacek Musiał 4 Oddział Nefrologiczny i Chorób Wewnętrznych, Szpital Wojewódzki, Bielsko-Biała Oddziału: Dr hab. med. Ryszard Baczyński Słowa kluczowe: immunosupresja leki generyczne transplantacja konwersja biorównoważność Key words: immunosuppression generics transplantation conversion bioequivalence PRACE ORYGINALNE Wprowadzenie Obecnie przeszczepianie narządów jest bezpieczną i skuteczną metodą leczenia. W Polsce w roku 2013 wykonano 1611 transplantacji narządu unaczynionego, w tym aż w 1133 przypadkach było to przeszczepienie nerki, gdzie 1076 narządy pochodziły od zmarłych dawców. W celu hamowania odpowiedzi immunologicznej oraz zapobiegania odrzuceniu przeszczepu stosuje się u pacjentów po przeszczepieniu narządu leczenie immunosupresyjne. [1]. Zgodnie z zaleceniami opracowanymi przez Polskie Towarzystwo Transplantacyjne, w leczeniu immunosupresyjnym stosuje się terapię skojarzoną kilkoma lekami o różnych mechanizmach działania, w możliwie jak najmniejszych dawkach terapeutycznych. Podstawowe leki immunosupresyjne to: inhibitory kalcyneuryny (cyklosporyna [CsA], takrolimus), leki antyproliferacyjne (azatiopryna, mykofenolan mofetylu [MMF], sól sodowa kwasu mykofenolowego [MPA]), inhibitory mtor (sirolimus, everolimus) oraz glikokortykosteroidy. Leki immunosupresyjne należą do leków o wąskim indeksie terapeutycznym, dlatego też bezpieczeństwo i skuteczność konwersji leków immunosupresyjnych stosowanych u pacjentów po transplantacji narządów jest tematem licznych badań naukowych. Innowacyjne leki immunosupresyjne, stosowane w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu allogenicznego, posiadają biorównoważne odpowiedniki generyczne. Biorównoważność leków generycznych względem leku oryginalnego bada się w grupie zdrowych, młodych ochotników, którym podaje się dawkę leku referencyjnego (oryginalnego) oraz leku generycznego. Ocenia się wielkość pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC; area under the Adres do korespondencji: Magdalena Koperny Wojewódzka Stacja Sanitarno-Epidemiologiczna w Krakowie, ul. Prądnicka 76, 31-202 Kraków Fax: (12) 41-62-093 Telefon: (12) 25-49-429 e-mail: m.koperny@wsse.krakow.pl 72

time-concentration curve) oraz maksymalne stężenie leku (Cmax), aby wykazać, że leki mają podobną farmakokinetykę. AUC jest wskaźnikiem wielkości wchłaniania (dostępności biologicznej), natomiast Cmax oraz czas do uzyskania Cmax są wskaźnikami szybkości wchłaniania. W krajach Unii Europejskiej od 1 sierpnia 2010 roku obowiązuje nowa dyrektywa Europejskiej Agencji Leków (EMA, European Medicinal Agency), według której dla leków immunosupresyjnych 90% wyników względnej dostępności biologicznej (AUC) i stosunku maksymalnego stężenia leku generycznego do innowacyjnego powinno mieścić się w przedziale 90 110%, a nie jak wcześniej zalecano 80 125%. Celem zaostrzenia kryteriów było zapewnienie większej zgodności leku odtwórczego z oryginalnym. Wraz z pojawieniem się aktualizacji wytycznych EMA dla każdego stosowanego już w praktyce immunosupresyjnego preparatu generycznego należy ponownie wykazać biorównoważność, zgodnie z nowymi i aktualnymi regulacjami. Konieczne są dalsze badania, które pozwolą w pełni poznać korzyści i ograniczenia stosowania odtwórczych leków immunosupresyjnych [2,3]. W artykule dokonano analizy, której głównym celem była ocena skuteczności klinicznej oraz bezpieczeństwa konwersji cyklosporyny oryginalnej (CsA) do jej odpowiedników generycznych, lub odwrotnie, w populacji pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące po przeszczepieniu nerki. Analizę bezpieczeństwa zamiany leków przeprowadzono na podstawie przeglądu literatury oraz przeprowadzonego własnego badania ankietowegow polskich ośrodkach mających doświadczenie w konwersji oryginalnych leków immunosupresyjnych do ich odpowiedników generycznych. Przegląd badań W celu zidentyfikowania istniejących raportów oceny technologii medycznych, przeglądów systematycznych, wytycznych, jak i badań pierwotnych, dotyczących oceny bezpieczeństwa konwersji cyklosporyny oryginalnej do jej generycznych odpowiedników, dokonano przeglądu literatury. Przeszukano bazy MEDLINE (przez PubMed) i EMBASE uwzględniając słowa kluczowe oraz ich synonimy: cyklosporyna, konwersja, przeszczep. Ostatnie wyszukiwanie przeprowadzono 18 września 2013. Skuteczność konwersji W Tabeli I przedstawiono badania pierwotne włączone do przeglądu z podstawowymi informacjami: typ badania, miejsce wykonania badania, liczebność populacji włączonej do badania, okres obserwacji oraz rodzaj konwersji. Analizą objęto łącznie 10 badań opublikowanych w latach 2002 2013. Wyniki pochodziły łącznie od 609 pacjentów ze stabilną czynnością nerki przeszczepionej, u których przeprowadzono konwersję między lekami immunosupresyjnymi. Choroby współistniejące, takie jak np. cukrzyca, ostre odrzucenie przeszczepu przed rejestracją do badania, kłębuszkowe zapalenie nerek, nie stanowiły kryterium wykluczenia z analizy. Badania dotyczyły zamiany oryginalnej CsA na jej generyczny odpowiednik, z wyjątkiem dwóch badań, które dotyczyły leczenia de novo lekami generycznymi. W jednym z analizowanych badań typu naprzemiennego dokonano zamian w Tabela I Zestawienie badań pierwotnych włączonych do przeglądu. Original study included in the review. Referencje Typ badania Miejsce Populacja włączona do badania (liczba/płeć) Hibberd i wsp. 2006 [4] Kovarik i wsp. 2006 [7] RCT w układzie naprzemiennym, próba otwarta, podwójnie ślepa próba RCT, pojedynczo ślepa próba Australia, 2 ośrodki Qazi i wsp. 2006 [8] RCT USA 8 ośrodków Roza i wsp. 2002 [11] Al. Wakeel i wsp. 2008 [5] Al. Wakeel i wsp. 2008 [6] Kahn i wsp. 2010 [10] Prospektywne, próba otwarta Prospektywne w układzie naprzemiennym, próba otwarta Prospektywne w układzie naprzemiennym próba otwarta Okres obserwacji 28 (19 K 9 M) Parametry: AUC i C0, C2 Rodzaj konwersji CsA oryginalną (Neoral), i generyczną (Cysporin) podawano naprzemiennie. Przed randomizacją 25 pacjentów przyjmowało Neoral i 3 pacjentów generyczną Cysporin Szwajcaria 28 M bd Zamiana oryginalnej CsA (Neoral) w skojarzeniu z sirolimusem na generyczną (Gengraf) z sirolimusem Dawkowanie: kapsułka 100 mg + kapsułka 25 mg CsA oryginalnej lub generycznej podawanej z. 100-200 ml wody. USA 8 ośrodków 7 krajów Bliskiego Wschodu 6 krajów Bliskiego Wschodu 82 (52 M 30 K) 6 miesięcy Zamiana oryginalnej CsA (Neoral) na generyczną (Gengraf) u 90% pacjentów. 10% pacjentów pozostało na leku oryginalnym. 50 (33M 17 K) I-szy obejmujący 1-14 dni, II-gi 15-28 dni III-ci 29-35 dni Zamiana oryginalnej CsA (Neoral) na generyczną (Gengraf). Zamiana dawka 1:1. A następnie powrót do oryginalnej CsA 75 (54 M 21 K) 6 miesięcy Zamiana oryginalnej CsA (Sandimmun Neoral) na generyczną (Sigmasporin Microsal) 42 (29 M, 13 K) 6 miesięcy Zamiana oryginalnej CsA (Sandimmun Neoral) na generyczną (Sigmasporin Microral) Retrospektywne RPA 117 (60 M, 57 K) bd Badanie 1: Zamiana oryginalnej CsA (Neoral) na generyczną (CicloHexal) Badanie 2: Leczenie de novo generykiem (dawkowanie 1:1 w odniesieniu do oryginalnej CsA. Talaulikar i wsp. [12] Przekrojowe Australia 38 (22M 16 W) bd Zamiana oryginalnej CsA (Neoral) na generyczną (Cysporin) Carnahan i wsp. [9] Przekrojowe USA 41 (35 M 6 W) 5 miesięcy Zamiana oryginalnej CsA (Neoral) na generyczną (Gengraf). Diarra i wsp. [3] Przekrojowe Austria 59 (spośród 1015 biorących udział w badaniu) 6 miesięcy Zamiana oryginalnej CsA (Neoral) na generyczną (Equoral lub Neoimmun). Zamiana dawki1:1 AUC pole pod krzywą stężenia w czasie, C0 - początkowe stężenie leku C2 - stężenie cyklosporyny w badanym punkcie czasowym, K - kobiety, M - mężczyźni, RCT badanie z randomizacją, bd brak danych Nefrologia i Dializoterapia Polska 2014 18 Numer 2 73

Tabela II Zestawienie wyników badań włączonych do analizy. The outcome of studies included in the analysis. Referencje Konwersja Pomiar parametrów Wnioski Hibberd i wsp. 2006 [4] Kovarik i wsp. 2006 [7] Qazi i wsp. 2006 [8] Roza i wsp. 2002 [11] I grupa:cysporin do Neoral II grupa: Neoral do Cysporin Neoral w skojarzeniu z sirolimusem do Gengraf z sirolimusem. Neoral do Gengraf. Neoral do Gengraf. AUC 0 12, Cmax, C0, C2, Tmax i T1/2 Pomiar Cmax, Tmax, T1/2 oraz AUC zarówno dla cyklosporyny jak i sirolimusu. W trakcie badania monitorowano bezpieczeństwo i tolerancję preparatów, rejestrowano wszystkie działania niepożądane, wykonywano badania biochemiczne i hematologiczne oraz analizowano próbki moczu wszystkich uczestników Stężenie kreatyniny w surowicy i stężenie cyklosporyny Parametry farmakokinetyczne: Cmax, AUC, Tmax, stężenie docelowe pomiędzy badanymi preparatami. Wykazano istotną statystycznie różnicę w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy porównywanymi lekami. Wskaźniki absorpcji mierzone jako Cmax i Tmax dla CsA generycznej była mniejsze niż dla CsA oryginalnej. Cmax dla Cysporin było istotnie statystycznie mniejsze w porównaniu do Neoralu oraz odpowiednio średni Tmax był 30 minut dłuższy. We wnioskach różnice określono jako małe i możliwe do kompensacji poprzez monitorowanie stężenia CsA w surowicy oraz dawkowania. Wykazano istotny wpływ CsA generycznej na farmakokinetykę sirolimusu. U 20% pacjentów wymagana była zmiana dawki leku, aby uzyskać stężenia CsA we krwi jak przed konwersją. Natomiast wzrost stężenia kreatyniny w surowicy u pacjentów, u których dokonano zamiany, nie był istotny statystycznie. Profile farmakokinetyczne były podobne. W czasie obserwacji nie było konieczności zmiany dawek leków. Zastosowano jednakową dawkę dla generyku i leku oryginalnego. Nie wykazano różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy lekami. Leki Neoral i Gengraf były równoważne Al Wakeel i wsp. 2008 [5] Sandimmun Neoral do Sigmasporin Microral. Stężenie kreatyniny, kwasu moczowego Stężenie CsA we krwi było stabilne podczas badania. Nie odnotowano znaczących różnic w czynności nerek, zmiana stężenia kreatyniny w surowicy u pacjentów nie była istotna statystycznie. Przeżycie przeszczepionego narządu wyniosło 100% w okresie obserwacji. Pomimo objawów ostrego odrzucenia przeszczepu u 2 pacjentów (zarówno po transplantacji jak i po konwersji), mogli oni kontynuować udział w badaniu. Al Wakeel i wsp. 2008 [6] Kahn i wsp. 2010 [10] Talaulikar i wsp. 2004 [12] Carnahan i wsp. 2003 [9] Diarra i wsp. 2010 [3] Sandimmun Neoral do Sigmasporin Microral. Badanie 1: Neoral do CicloHexal Badanie 2: Leczenie de novo CicloHexal w porównaniu do leczenia Neoral Neoral do Cysporin Neoral do Gengraf. Neoral do Neoimmun lub Equoral. Zamiana dawki 1:1 Parametry farmakokinetyczne: (AUC; Cmax, Cmin oraz - Cśr stężenie preparatu we krwi), Stężenie kreatyniny, dawka CsA oraz stężenie cyklosporyny miesiąc przed i miesiąc po konwersji. Cśr, AUC (obliczany metodą trapezową dla okresów: 0-4 h oraz 0-12 h). Pomiar stężenia CsA oraz kreatyniny w surowicy Dawka oraz stężenie cyklosporyny. Nie wykazano istotnej różnicy w stężeniach leku we krwi (C2/C0) pomiędzy CsA oryginalną a generyczną. Wykazano biorównoważność obu preparatów. Sformułowano wniosek, że u pacjentów ze stabilną czynnością nerki przeszczepionej można bezpiecznie dokonywać konwersji CsA oryginalnej do generycznej. U pacjentów ze stabilną czynnością nerki przeszczepionej nie ma różnic pomiędzy oryginalną a generyczną CsA, stosowaną w średnich dawkach, pod względem stężenia leku we krwi oraz stężenia kreatyniny w surowicy. Konwersja w stosunku 1:1 jest bezpieczna. Wykazano, że dokonując konwersji z oryginalnej na generyczną CsA w stosunku 1:1 u stabilnych pacjentów po przeszczepieniu nerki można osiągnąć równoważne stężenie substancji we krwi, które jednak powinno podlegać dalszemu monitorowaniu. Wykazano, że u pacjentów po przeszczepieniu nerki można w sposób bezpieczny i skuteczny dokonywać konwersji CsA oryginalnej na generyczną w stosunku 1:1. Nie było istotnych statystycznie różnic w porównywanych wynikach. Wykazano, że konwersja z CsA oryginalnej do jej generycznego odpowiednika jest bezpieczna i nie stanowi ryzyka ostrego odrzucenia przeszczepu. Nie zaobserwowano zmian w zakresie stężenia kreatyniny w surowicy ani w zakresie wielkości przesączania kłębuszkowego 6 miesięcy po konwersji w porównaniu do wyników zebranych 6 miesięcy przed konwersją Brak zmian w dawce i stężeniu docelowym CsA. AUC - pole od krzywą stężenia, Cmin - minimalne stężenie leku, Cmax- maksymalne stężenie leku, Cśr średnie stężenie leku, C0 początkowe stężenie leku C2 stężenie leku w badanym punkcie czasowym - Tmax czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku. zależności od przyjmowanego leku: z leku oryginalnego na generyczny oraz zamiany na lek oryginalny u pacjentów przyjmującej przed randomizacją generyk [4]. W dwóch badaniach w układzie naprzemiennym, po konwersji z preparatu oryginalnego na generyk, pacjenci powracali, po określonym czasie, do leczenia preparatem oryginalnym w celu porównania wyników dwóch sposobów leczenia w tej samej grupie pacjentów [5,6]. Czas obserwacji pacjenta mierzony od daty włączenia do czasu wykonania ostat- 74

nich badań laboratoryjnych nie przekraczał 6 miesięcy. Dawki leku i jego stężenie we krwi Głównym celem badań pierwotnych była ocena skuteczności, bezpieczeństwa oraz wielkości dawki leku w przypadku konwersji leku oryginalnego do generycznego u pacjentów po przeszczepieniu narządu unaczynionego. W każdym z analizowanych badań pierwotnych oceniano stężenie leku we krwi oraz inne parametry istotnie wpływające na skuteczność i bezpieczeństwo terapii immunosupresyjnej (Tab. II). Badania z randomizacją Do analizy skuteczności klinicznej włączono trzy badania z randomizacją Hibberd i wsp. 2006 [4], Kovarik i wsp. 2006 [7] i Qazi i wsp. 2006 [8], w których oceniano skutki farmakokinetyczne zamiany CsA oryginalnej na jej generyczny odpowiednik u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Wyniki tych badań wskazują, iż konwersja CsA oryginalnej do preparatu generycznego, w tym także w leczeniu skojarzonym z sirolimusem, może mieć klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę leku. Dlatego, pacjenci po zamianie leków oryginalnych na generyczne, wymagają dodatkowego monitorowania stężenia leku we krwi, celem upewnienia się, że jest ono w zakresie przedziału terapeutycznego. W badaniu Hibberd i wsp. 2006 [4] wykazano, że parametry farmakokinetyczne mierzone przed konwersją cyklosporyny oryginalnej do generycznej oraz po konwersji różnią się istotnie statystycznie. Ponadto, wskaźnik absorpcji mierzony przez stężenie maksymalne leku (Cmax) i czas do stężenia maksymalnego (Tmax), był dla leku generycznego mniejszy. Cmax dla preparatu Cysporin, było istotnie mniejsze niż dla Neoralu, natomiast średni Tmax był dla preparatu Cysporin dłuższy niż dla CsA oryginalnej. Natomiast w badaniu Kovarik i wsp. 2006 [7], w którym pacjenci otrzymywali CsA w skojarzeniu z sirolimusem, nie wykazano istotnej różnicy w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy oryginalną a generyczną CsA. Istotną zmianę odnotowano dla Cmax oraz AUC sirolimusu, które były odpowiednio o 29% i 28% mniejsze u pacjentów przyjmujących CsA generyczną w porównaniu do leku oryginalnego. W tym przypadku kryterium biorównoważności nie zostało spełnione (u prawie połowy badanych - 46%). Średnie AUC dla grupy przyjmującej lek generyczny była istotnie statystycznie mniejsze w porównaniu z CsA oryginalną. Dodatkowo CsA generyczna, może wydłużać czas osiągnięcia przez sirolimus Cmax średnio o 0,5 godziny. W badaniu Qazi i wsp. 2006 [8] u 73 pacjentów dokonano zamiany z Neoralu na Gengraf natomiast 9 pacjentów nadal przyjmowało lek oryginalny Neoral. W badanych grupach nie zaobserwowano różnicy w stężeniu kreatyniny w surowicy. U 20% badanych w grupie konwersji konieczna była zmiana dawki leku, w celu uzyskania stężenia leku jak przed konwersją. Autorzy badania twierdzą, że niezależnie od stopnia ryzyka u poszczególnych pacjentów, u których dokonuje się zamiany leku z oryginalnego na generyczny, konieczne jest dodatkowe monitorowanie stężenia CsA, celem upewnienia się, że jest ono właściwe i odpowiada temu przed konwersją. Badania nierandomizowane W 7 odnalezionych badaniach nierandomizowanych, zamiana preparatu oryginalnego na generyczny nie niosła istotnych zmian w średniej dawce leku, a stężenie leku we krwi przed i po konwersji było stabilne. Wyniki tych badań sugerują, że stosowanie leków generycznych u stabilnych pacjentów po przeszczepieniu nerki jest bezpieczne i dobrze tolerowane, jeżeli pacjent pozostaje pod nadzorem lekarza prowadzącego [3,5,6,9-12]. Ponadto, nie wykazano różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy preparatem CsA oryginalnym i generycznym [3,6]. W badaniu Roza i wsp. 2002 [13], nie wykazano istotnej różnicy w parametrach farmakokinetycznych u pacjentów po przeszczepieniu nerki, również po uwzględnieniu płci, rasy, czy współistnienia cukrzycy. W okresie obserwacji nie było konieczności zmiany dawek leków, a dokonując konwersji zastosowano taką samą dawkę dla generyku, jak i dla leku oryginalnego. Dwa badania prospektywne tych samych autorów, Al Wakeel i wsp. 2008 [5,6], przeprowadzone w układzie naprzemiennym, wykazały biorównoważność CsA oryginalnej i jej generycznego odpowiednika. Po 6 miesiącach od konwersji całkowite przeżycie narządu wynosiło 100%. W trakcie 6 miesięcznego okresu obserwacji u 2 pacjentów stwierdzono objawy ostrego odrzucenia przeszczepu: jeden przypadek potwierdzony u pacjenta z cukrzycą, który nie przyjmował glikokortykosteroidów 19 miesięcy po transplantacji i 4 miesiące po konwersji; u drugiego pacjenta objawy te odnotowano 15 miesięcy po transplantacji i 2 miesiące po konwersji. w obu badaniach [5,6] stężenie CsA we krwi było stabilne, a zmiany stężenia kreatyniny w surowicy nie były istotne statystycznie. Również różnice w mierzonych parametrach farmakokinetycznych (AUC, Cmin, Cmax, Tmax) między grupą badaną a kontrolną nie były istotne statystycznie. Mimo iż w badaniu Al Wakeel i wsp. 2008 [5] wykazano pozytywne wyniki w okresie obserwacji 6 miesięcy, autorzy zdecydowali się kontynuować swoje badania przez 5 lat, aby określić odległe konsekwencje konwersji, biorąc pod uwagę parametry tolerancji preparatu i prawidłowości funkcjonowania przeszczepionego narządu. Autorzy innych włączonych badań nierandomizowanych również potwierdzają, iż konwersja może być bezpieczna, a zamiana leku oryginalnego na lek generyczny nie powoduje zmiany stężenia leku we krwi oraz stężenia kreatyniny [9-12]. W badaniach opisanym przez Kahn i wsp. 2010 [10], przeprowadzonych w RPA, wykonano podwójne badanie w którym udział wzięli pacjenci po przeszczepieniu nerki i konwersji z Neoral do CicloHexal w dawce 1:1. Pierwsze z nich (badanie 1) było retrospektywnym przeglądem wszystkich pacjentów po przeszczepie nerki i konwersji, w którym analizie poddawano dawkę i stężenie CsA oraz stężenie kreatyniny we krwi. W drugim badaniu (badanie 2) porównano wyniki u pacjentów leczonych de novo CsA generyczną (CicloHexal) z grupą pacjentów po przeszczepie a leczonych przed konwersją CsA oryginalną (Neoral). Nie wykazano istotnej różnicy w dawce i stężeniu CsA oraz stężeniu kreatyniny we krwi u 117 pacjentów ze stabilną czynnością przeszczepu miesiąc przed konwersją (Neoral) w porównaniu do wyników wykonanych miesiąc po konwersji (CicloHexal). Ponadto 7 i 10 dni po konwersji wartości analizowanych parametrów u 26 pacjentów leczonych Neoral były zbliżone do parametrów pacjentów leczonych Ciclo- Hexal. Zdaniem autorów dwa preparaty CsA są biorównoważne i klinicznie porównywalne (podobna skuteczność, dawka, tolerancja, konieczność intensywności monitoringu oraz terapia towarzysząca). Jednakże autorzy dwóch badań, Al Waakel i wsp. 2008 [6] i Carnahan i wsp. 2003 [9], zwracają uwagę, iż pomimo stabilnego stężenia CsA we krwi, u niewielkiego odsetka pacjentów jej stężenie we krwi znajdowało się poniżej lub powyżej stężenia terapeutycznego. Tak więc, wyniki omówionych wyżej badań potwierdzają, że można dokonywać konwersji CsA w stosunku dawki 1:1, a preparaty są biorównoważne i klinicznie porównywalne. [5,6] Konwersja CsA po przeszczepieniu nerki nie powoduje istotnej zmiany stężenia leku we krwi oraz istotnej różnicy w dawce leku pomiędzy porównywanymi grupami. Bezpieczeństwo konwersji Występowanie działań niepożądanych po konwersji leku oryginalnego do generycznego analizowano w 6 badaniach. Najczęściej analizowanym miernikiem bezpieczeństwa leczenia immunosupresyjnego w badaniach klinicznych jest występowanie epizodów ostrego odrzucenia przeszczepu. W badaniu Al Wakeel i wsp. 2008 [5], u dwóch pacjentów wystąpiły objawy ostrego odrzucenia przeszczepu. Byli to pacjenci, u których pierwszy epizod ostrego odrzucania odnotowano przed zakwalifikowaniem do badania. Jeden, histologicznie potwierdzony, przypadek odrzucenia przeszczepu, zanotowano u pacjenta chorego na cukrzycę 19 miesięcy po przeszczepieniu i 4 miesiące po konwersji. Odrzucenie zostało odwrócone po zastosowaniu solumedrolu, a pacjent kontynuował badanie zgodnie z protokołem. Drugi dotyczył pacjenta 15 miesięcy po przeszczepieniu i 2 miesiące po konwersji w wyniku zwiększonego poziomu kreatyniny w surowicy > 30%, ale w granicach normy (<118 mol/l) [5]. Działania niepożądane raportowane w badaniach były o małym nasileniu, najczęściej przemijające i nie powodowały przerwania lub wykluczenia pacjentów z badania. W dwóch badaniach Al Wakeel i wsp. 2008 [5,6], odnotowano takie działania niepożądane jak: hiperplazja dziąseł, hirsutyzm związany z przyjmowanymi lekami, bóle głowy, nudności, przemijający kaszel i ból kostki u nogi. Jednak badacze nie wiążą ich ze zamianą leku. W drugim badaniu tego samego autora, u 2 pacjentów otrzymujących duże dawki CsA podczas włączenia do badania stężenie kreatyniny w surowicy było zwiększone sugerując na neurotoksyczne działanie leku, ale redukcja dawki leku pozwoliła na normalizację stężenia [6]. W badaniu Roza i wsp. 2002 [11] porównującym zamianę Neoralu na Gengraf zaobserwowano bóle głowy, zakażenia, Nefrologia i Dializoterapia Polska 2014 18 Numer 2 75

astenię oraz nudności. U jednej pacjentki wystąpiło odmiedniczkowe zapalenie nerek wymagające hospitalizacji. Po wyleczeniu została ponownie włączona do badania bez żadnych dalszych powikłań. Zarówno w badaniu Al Wakeel i wsp. 2008 [6], jak i Roza i wsp. 2002 [11] występowały działania niepożądane o średnim nasileniu związane z przyjmowaniem cyklosporyny, takie jak ból głowy i łagodny przemijający kaszel. W badaniu Al Wakeel i wsp. 2008 [6], wystąpił również pojedynczy przypadek tachykardii, jednak autorzy nie wiązali go przyczynowo z przyjmowaniem CsA. W badaniu Carnahan i wsp. 2003 [9], 6 spośród 41 pacjentów wymagało hospitalizacji z powodu działań niepożądanych, takich jak: zapalenie płuc, grypa, zapalenie żołądka i jelit, odwodnienie, nadciśnienie tętnicze, zakażenia bakteryjne (gronkowcem, posocznica wywołana Escherichia coli), histoplazmoza oraz niewydolność serca. Jednak nie odnotowano przypadków toksyczności i objawów odrzucenia. Szczegółowe występowanie najczęstszych działań niepożądanych związanych z konwersją, o ile je podano w badaniach, zebrano w Tabeli III. Stanowiska zespołów ekspertów dotyczące stosowania generyków Dokonano również przeglądu opublikowanych rekomendacji ekspertów dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leków immunosupresyjnych innowacyjnych jak i ich generycznych odpowiedników. W świetle wyników wszystkich odnalezionych stanowisk, przepisywanie de novo immunosupresyjnych leków generycznych jest bezpieczne, dopóki generyk jest uważany za biorównoważny. W Tabeli IV zebrano krótkie zalecenia i wnioski z wybranych dostępnych aktualnych źródeł. Przy każdej konwersji niezbędne staje się ścisłe monitorowanie stężenia leku we krwi i opieka lekarza nad pacjentem, na co wskazuje każde z przywołanych stanowisk [13-16]. Ponadto, według American Society of Transplantation, National Kidney Foundation oraz Canadian Society of Transplantation brak jest wystarczających danych pozwalających na opracowanie rekomendacji dotyczących zamiany leków innowacyjnych na ich generyczne odpowiedniki u dzieci, w populacji Afroamerykańskiej oraz u osób chorych na cukrzycę [13,15,16]. Pacjent odgrywa kluczową rolę w przypadku konwersji pomiędzy innowacyjnymi a generycznymi preparatami leków immunosupresyjnych. Zgodnie z zaleceniami National Kidney Foundation konieczna jest edukacja pacjenta w zakresie zamiany leków innowacyjnych na generyczne jak i pomiędzy generykami [16]. Dodatkowo Canadian Society of Transplantation, zaleca informowanie pacjentów o możliwości nabycia zamienników z grupy leków immunosupresyjnych [17]. Lekarz powinien informować pacjenta o dokonywanej zamianie leków, natomiast pacjent powinien poinformować swojego lekarza prowadzącego o zamianie leku na poziomie apteki. Jest wiele czynników, które mają istotny wpływ na farmakokinetykę leku u pacjentów po przeszczepieniu nerki m. in. wiek, płeć, rasa, obecność chorób współistniejących, dieta, itp. Wiele produktów spożywczych i leków hamuje lub zwiększa wchłanianie i metabolizm CsA, MMF, takrolimusu, sirolimusu, kortykosteroidów i innych leków stosowanych w transplantologii. Przykładem może być jeden z generyków CsA (SangCyA) zatwierdzony przez FDA, który następnie został wycofany z rynku, ponieważ biodostępność tego preparatu była istotnie mniejsza niż leku oryginalnego gdy był przyjmowany wraz z sokiem jabłkowym. [13] Istotne jest opracowanie wspólnej definicji leku o krytycznym dawkowaniu (critical dose drug), włączenie leków immunosupresyjnych, takich jak cyklosporyna i takrolimus do wykazu leków o wąskim indeksie terapeutycznym (narrow therapeutic index drugs) oraz wprowadzenie spójności w przepisach dla farmaceutów w poszczególnych państwach, w których ujęto by obowiązek informowania pacjenta oraz lekarza przed przystąpieniem do zamiany leku immunosupresyjnego na inny z tej grupy [16]. Tabela III Najczęściej raportowane działania niepożądane w wyniku konwersji leków. The most common side effect after conversion. Działanie niepożądane Roza i wsp. 2002 [11] Al Wakeel i wsp. 2008 [6] zgon 0% 0% 0% ostre odrzucenie przeszczepu 0% 3% 1,2% toksyczność 0% 0% n/r zakażenie dróg moczowych n/r n/r n/r hipercholesterolemia n/r n/r n/r hipertriglicerydemia n/r n/r n/r anemia n/r n/r n/r nadciśnienie n/r 74,7% n/r hirsutyzm n/r 6,7% n/r hiperplazja n/r 8% n/r ból głowy 23,6% 5,3% n/r infekcja 5,3% 3% n/r astenia 10,0% n/r n/r nudności 6% n/r n/r odmiedniczkowe zapalenie nerek 1% n/r n/r n/r nie raportowano Tabela IV Zestawienie rekomendacji dotyczących konwersji wybranych towarzystw. Clinical recommendations of selected societies. Źródło American Society of Transplantation [13] The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) [14] European Society for Organ Transplantation [16] Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) [15] Rekomendacje dotyczące konwersji Stosowanie leków generycznych w Polsce Przegląd piśmiennictwa uzupełniono badaniem własnym, którego celem była ocena aktualnej praktyki klinicznej w polskich szpitalach. Było to dwuetapowe badanie, obejmujące ankietę i wywiad pogłębiony, przeprowadzone w 2011 roku w placówkach medycznych mających doświadczenie w opiece nad pacjentami po przeszczepieniu narządu. Ankiety wysłano do 47 ośrodków zajmujących się transplantologią nerki, serca i wątroby. Odpowiedź uzyskano z 36 ośrodków, spośród których w 6 prowadzono opiekę ambulatoryjną nad pacjentami po transplantacji i dokonywano zamiany leków immunosupresyjnych. Zamiana preparatów dotyczyła najczęściej pacjentów po przeszczepieniu nerki. Wywiad pogłębiony przeprowadzono z przedstawicielami 4 ośrodków mających Talaulikar i wsp. 2004 [12] - konwersja pod nadzorem lekarza. - ścisłe monitorowanie stężenia leku we krwi. - indywidualny dobór dawki leku po każdej zamianie leku oraz dobór techniki - monitorowania leku we krwi. - ścisłe monitorowanie pod kątem wystąpienia działań niepożądanych, zmian stężenia CsA we krwi, zmiany ciśnienia krwi i funkcjonowania przeszczepionego narządu, oraz innych parametrów tj. stężenie bilirubiny w surowicy krwi. - unikanie zamiany leków i dokonywania zamian więcej niż jednego leku u tego samego pacjenta - indywidualny dobór dawki leku po każdej zamianie leku oraz dobór techniki monitorowania leku we krwi. - konwersja pod nadzorem lekarza. - indywidualny dobór dawki leku po każdej zamianie leku oraz dobór techniki monitorowania leku we krwi. 76

największe doświadczenie mierzone liczbą pacjentów po przeszczepie, u których dokonano konwersji. Jeden z ankietowanych ośrodków nie dokonywał zamiany leków, lecz prowadził leczenie preparatami odtwórczymi de novo. Jak wynika z analizy rynku wybranych preparatów immunosupresyjnych oraz przeprowadzonych ankiet w ośrodkach transplantologicznych, w większości przypadków w Polsce, pacjenci po przeszczepieniu narządu otrzymują leki oryginalne. W zdecydowanej większości przypadków głównym argumentem na rzecz niezamieniania leków jest taki sam koszt farmakoterapii preparatem generycznym i oryginalnym. Innym argumentem podnoszonym przez lekarzy jest obawa przed nieoczekiwanymi działaniami niepożądanymi, ze względu na brak badań i brak doświadczenia w stosowaniu niesprawdzonych preparatów. Tabela V przedstawia zestawienie konwersji leków dokonywanych w polskich ośrodkach. Według opinii polskich lekarzy mających doświadczenie w konwersji, zamiana oryginalnych leków immunosupresyjnych stosowanych u pacjentów po przeszczepieniu narządu na odpowiadające im preparaty generyczne, jest możliwa i bezpieczna przy spełnieniu określonych kryteriów, takich jak: - wzmożona opieka nad pacjentem - w przypadku konwersji preparatu immunosupresyjnego u pacjenta po przeszczepieniu nerki konieczne są częstsze wizyty kontrolne, a pierwsze oznaczenia laboratoryjne wykonuje się już po kilku dniach od zamiany (nie później niż po tygodniu), - ścisła kontrola lekarza prowadzącego - wizyty kontrolne po zamianie powinny się odbywać po ok. 2 tygodniach po konwersji, potem po 4 tygodniach od zamiany, następnie raz na miesiąc, - kompleksowe monitorowanie stanu zdrowia pacjenta - podczas dodatkowych wizyt u lekarza prowadzącego. Jeśli zasady te będą przestrzegane to, zdaniem ekspertów, prawdopodobieństwo pojawienia się działań niepożądanych jest porównywalne ze standardową terapią immunosupresyjną. Zgodnie z opiniami lekarzy, u pacjentów ze stabilną czynnością nerki przeszczepionej otrzymujących ten sam lek immunosupresyjny przeprowadza się wizytę raz na 3 miesiące, natomiast w przypadku zamiany preparatów immunosupresyjnych konieczne jest odbycie dodatkowych 5 wizyt u lekarza prowadzącego, połączonych z badaniami wykonywanymi standardowo. Taką częstość wizyt sugeruje się u pacjentów, u których nie ma podejrzenia wystąpienia powikłań (np. ostrego odrzucenia przeszczepu). Według opinii ankietowanych lekarzy u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca, u których dokonano konwersji na preparat generyczny, w porównaniu z kontynuowaniem przyjmowania preparatów oryginalnych, obserwuje się większą niestabilność stężenia leku we krwi. Wyniki ankiety przeprowadzonej w polskich ośrodkach wskazują, że zamiana leków immunosupresyjnych jest bezpieczna, ale wymaga starannego monitorowania chorych po przeszczepieniu narządu. Wiąże się ona z dodatkowymi wizytami kontrolnymi, hospitalizacjami i badaniami diagnostycznymi. Ponadto, nie kwalifikują się do konwersji Tabela V Konwersja w ośrodkach w Polsce. Conversion in hospitals in Poland. Ośrodek Nazwa leku zamienianego Nazwa leku na który zamieniono 1 Sandimmun Neoral CellCept Myfortic pacjenci, u których występowały epizody ostrego odrzucenia przeszczepu, po drugim lub trzecim przeszczepieniu narządu, wysoce immunizowani (posiadający wysoki poziom przeciwciał limfocytotoksycznych PRA - panel reactive antibodies), lub przyjmujący wiele leków. W ankietowanych ośrodkach zidentyfikowano dwóch pacjentów, u których dokonano konwersji na poziomie apteki ogólnodostępnej bez wiedzy i zgody lekarza prowadzącego. Klinicyści podkreślają, że sytuacja taka jest niedopuszczalna, gdyż stanowi duże zagrożenie dla zdrowia i życia pacjenta, w tym wystąpienia poważnych powikłań łącznie z ostrym odrzuceniem przeszczepu. Podsumowanie Podstawowym kryterium decydującym o uznaniu leku generycznego za biorównoważny względem leku innowacyjnego są parametry farmakokinetyczne. Biodostępność preparatu generycznego u danego pacjenta zależy od wielu czynników, m.in. od aktualnej zdolności metabolicznej wątroby, interakcji z innymi lekami, spożywanymi pokarmami czy wystąpienia biegunki. W populacji chorych po przeszczepieniu nerki, często występują przewlekłe współistniejące choroby (np. cukrzyca), które mogą wpływać na stężenie i szybkość wchłaniania leku. Zgodnie z przywołanymi rekomendacjami European Society for Organ Transplantation, American Society of Transplantation czy Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), zalecane jest, aby każda zamiana leku innowacyjnego na generyczny czy pomiędzy preparatami generycznymi odbywała się pod stałym nadzorem lekarza, a nie na poziomie apteki. Odnalezione badania oraz rekomendacje jednoznacznie wskazują, iż pacjenci powinni być poinformowani o możliwości nabycia zamienników z grupy leków immunosupresyjnych. Należy również dążyć do tego, aby pacjent zgłaszał lekarzowi wszelkie objawy niepożądane, jakie u siebie zaobserwował, co wymaga jego edukacji przed dokonaniem konwersji. W badaniach z randomizacją analizowanych w niniejszej publikacji występowały różnice w parametrach farmakokinetycznych po konwersji leków. Jednakże, zwykle były niewielkie [4], a obserwowany w jednym badaniu wzrost stężenia kreatyniny w Equoral Myfortic 2 Sandimmun Neoral Equoral 3 Sandimmun Neoral Equoral 4 Sandimmun Neoral Equoral 5 Sandimmun Neoral Mycophenolate mofetil Apotex Mycophenolate mofetil Apotex Equoral CellCept 6 CellCept Myfortic surowicy był nieistotny statystycznie [8]. W większości analizowanych badaniach nierandomizowanych wykazano, iż u pacjentów stabilnych klinicznie nie występują różnice w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy lekiem oryginalnym a jego generycznym odpowiednikiem. Wyniki części badań potwierdzają możliwość dokonywania konwersji w stosunku dawki 1:1, a preparaty są biorównoważne i klinicznie porównywalne. W badaniach, w których wykazano, iż po konwersji wymagana była zmiana dawki leku potwierdzono, że zamiana leków jest bezpieczna, jeżeli konwersja odbywa się pod stałym nadzorem lekarza. Nie wykazano zwiększonego zagrożenia odrzucenia przeszczepu lub powikłań wynikającego z różnic parametrów farmakokinetycznych u pacjentów podawanych zamianie, a tym samym nie wykazano, aby konwersja wpływała na bezpieczeństwo i skuteczność terapii. Niepokojące dane o większej liczbie epizodów ostrego odrzucenia przeszczepu w grupie chorych przyjmujących preparaty generyczne w porównaniu z przyjmującymi leki oryginalne nie znalazły potwierdzenia w analizowanych badaniach. Jednak badania te, cechują się stosunkowo krótkim horyzontem czasowym, co nie pozwala na ocenę długofalowych skutków takiej zamiany. Dostępne dotychczas dane z badań klinicznych nie wskazują jednoznacznie, że zamiana oryginalnej cyksloporyny na preparat generyczny w stosunku dawki 1:1 pozwoli uzyskać takie same stężenia leku oraz takie same wyniki kliniczne. Wiążące się z konwersją ryzyko, można jednak istotnie ograniczyć poprzez intensyfikację monitorowania stężenia leku oraz nadzoru klinicznego, co w krótkim okresie czasu wiąże się to ze zwiększeniem kosztów opieki medycznej. Jest to zgodne z uzyskanymi w naszym badaniu ankietowym opiniami lekarzy transplantologów, że konwersja leków oryginalnych do ich generycznych odpowiedników jest zarówno skuteczna jak i bezpieczna pod warunkiem, że zostaną zachowane ściśle określone warunki, w tym częstsze wizyty kontrolne oraz wykonywanie dodatkowych badań. Piśmiennictwo 1. Statystyka Poltranspalnt 2013, http://www.poltransplant.org.pl/statystyka_2013.html [dostęp 10.01.2014] 2. Bączkowska T, Lao M: Leki oryginalne i odtwórcze w immunosupresji jak dokonać racjonalnego wyboru? Nefrologia i Dializoterapia Polska 2014 18 Numer 2 77

Nefrol Dial Pol. 2011; 15: 109-115. 3. Diarra DA, Riegersperger M, Säemann MD, Sunder-Plassmann G: Maintenance immunosuppressive therapy andgeneric cyclosporine A use in adult renal transplantation: a single center analysis. Kidney Int. 2010; 115 (Suppl.): S8 S11. 4. Hibberd AD, Trevillian PR, Roger SD, Wlodarczyk JH, Stein AM. et al: Assessment of the bioequivalence of a generic cyclosporine A by a randomized controlled trial in stable renal recipients. Transplantation 2006; 81: 711 717. 5. Al Wakeel AD, Shaheen FA, Mathew MC, Abou Zeinab HM, Al Alfi A. et al: Six-month clinical outcome of cyclosporine microemulsion formulation (Sigmasporin Microral) in stable renal transplant patients previously maintained on sandimmun neoral. Transplant Proc. 2008; 40: 2245 2251. 6. Al Wakeel JS, Shaheen FA, Mathew MC, Abou Zeinab HM, Al Alfi A. et al: Therapeutic equivalence and mg: mg switch ability of a generic cyclosporine microemulsion formulation (Sigmasporin Microral) in stable renal transplant patients maintained on Sandimmun Neoral. Transplant Proc. 2008; 40: 2252-2257. 7. Kovarik JM, Noe A, Wang Y, Mueller I, DeNucci G. et al: Differentiation of innovator versus generic cyclosporine via drug interaction on sirolimus. Eur J Clin Pharmacol. 2006; 62: 361-366. 8. Qazi YA, Forrest A, Tornatore K, Venuto RC: The clinical impact of 1:1 conversion from Neoral to a generic cyclosporine (Gengraf) in renal transplant recipients with stable graft function. Clin Transplant. 2006; 20: 313 317. 9. Carnahan W, Cooper TY: Neoral-to-Gengraf conversion in renal transplant recipients. Transplant Proc. 2003; 35: 1308 1313. 10. Kahn D, Muller E, Pascoe M: Safe conversion to Cicloral, a generic cyclosporine, in both stable and de novo renal transplant recipients. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2010; 21: 426-432. 11. Roza A, Tomlanovich S, Merion R, Pollak R, Wright F. et al: Conversion of stable renal allograft recepients to a bioequivalent cyclosporine formulation. Transplantation 2002; 74: 1013-1017. 12. Talaulikar GS, Gallagher MP, Carney GM, Jadeer AA, Falk MC, Hiremagalur B: Switchover to generic cyclosporine in stable renal transplant recipients: A single unit experience, Nephrology (Carlton) 2004; 9: 418-421. 13. Alloway RR, Isaacs R, Lake K, Hoyer P, First R. et al: Report of the American Society of Transplantation conference on immunosuppressive drugs and the use of generic immunosuppressants. Am J Transplant. 2003; 3: 1211 1215. 14. Ciclosporin: must be prescribed and dispensed by brand name, http://www.mhra.gov.uk/home/groups/ pl-p/documents/publication/con065445.pdf [dostęp: 15.05.2013] 15. Ensor CR, Trofe-Clark J, Gabardi S, McDevitt-Potter LM, Shullo MA. et al: Generic maintenance immunosuppression in solid organ transplant recipients. Pharmacotherapy. 2011; 31: 1111-1129. 16. Van Gelder T: Transplant International. European Society for Organ Transplantation 2011; 24: 1135 1141. 17. Harrison JJ, Schiff JR, Coursol CJ, Daley CJ, Dipchand AI. et al: Generic immunosuppression in solid organ transplantation: A Canadian perspective. Transplantation 2012; 93: 657-665. 78