JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

TOM 5 NUMER 5 PAŹDZIERNIK 2007 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY PRACA ORYGINALNA Analiza opłacalności ekonomicznej leczenia uzupełniającego interferonem u chorych na czerniaka z przerzutami do węzłów chłonnych Janice N. Cormier, Yan Xing, Meichun Ding, Scott B. Cantor, Kristi J. Salter, Jeffrey E. Lee, Paul F. Mansfield, Jeffrey E. Gershenwald i Merrick I. Ross Departments of Surgical Oncology and Biostatistics, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; and Amgen Inc, Thousand Oaks, CA. Otrzymano 25 stycznia 2007; zaakceptowano 22 marca 2007. Częściowo finansowane przez American Society of Clinical Oncology Career Development Award i National Cancer Institute, Clincial Oncology Research Development Program, 5-K12-CA088084. Częściowo zaprezentowano w Expert Review of Pharmacoeconomics Outcomes Research i Society of Medical Decision Making, 18-22 października 2003 roku, Chicago, IL, oraz w International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research, 18-21 maja 2004 roku, Arlington, VA. Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów oraz wkładu poszczególnych autorów zamieszczono na końcu artykułu. Prośby o przedruki należy adresować: Janice N. Cormier, MD, MPH, Department of Surgical Oncology, Unit 444, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Blvd, PO Box 301402, Houston, TX 77230-1402; e-mail:jcormier@ mdanderson.org. 2007 by American Society of Clinical Oncology 0732-183X/07/2517-2442/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2007.10.7284 S T R E S Z C Z E N I E Cel Ocena korzyści z leczenia uzupełniającego wysokimi dawkami interferonu alfa (high-dose interferon alfa, HDI) chorych na czerniaka o dużym ryzyku. Metody Opracowaliśmy probabilistyczny model decyzyjno-analityczny według Markowa w celu symulacji naturalnego przebiegu choroby u chorych na czerniaka w stopniu IIIA, IIIB i IIIC oraz oceny wyników z zastosowaniem leczenia za pomocą HDI lub bez tego leczenia. Wyniki przedstawiono w latach życia dostosowanych do jakości (quality-adjusted life years, QALY) oraz wskaźnikach przyrostowych ekonomicznie-efektywnych (incremental cost-effectiveness ratio, ICER). Szacunki prawdopodobieństwa i koszty pochodziły z pierwotnych danych chorych, zaś skuteczność HDI i związanych z tym świadczeń określono na podstawie opublikowanych doniesień. Podstawę analizy stanowiła grupa chorych w wieku 50 lat. Wyniki HDI zwiększało medianę oczekiwanej długości życia u chorych na czerniaka w III stopniu zaawansowania z 3,75 roku w grupie obserwacyjnej do 4,42 roku w grupie leczonej za pomocą HDI. Różnice w QALY wahały się od 0,31 roku u chorych w stopniu zaawansowania IIIA do 0,60 roku u chorych w stopniu IIIC leczonych za pomocą HDI. Leczenie za pomocą HDI było ekonomicznie opłacalne w stopniach zaawansowania czerniaka IIIB i IIIC, z uzyskanym ICER wynoszącym, odpowiednio, 95 304 dolary i 76 068 dolarów w stosunku do zyskanego QALY. Przy zastosowaniu progu zysku 100 000 dolarów w stosunku do jednego QALY, HDI było ekonomicznie opłacalne u wszystkich chorych w III stopniu zaawansowania mających mniej niż 52 lata. HDI nie był uzasadniony ekonomicznie u chorych w stopniu IIIA i w podgrupie chorych mających więcej niż 63 lata w stopniu zaawansowania IIIB. Wnioski Przedstawiony model wykazuje, że prawdopodobieństwo uzasadnionej ekonomicznie skuteczności leczenia za pomocą HDI zmienia się w zależności od podgrupy zaawansowania czerniaka. HDI wykazał największą korzyść w odniesieniu do QALY i był najbardziej opłacalny u chorych mających mniej niż 60 lat w stopniu zaawansowania IIIC. J Clin Oncol 25:2442 2448. 2007 przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej WSTĘP Leczenie chirurgiczne stosowane samodzielnie nie jest wystarczające u chorych na czerniaka z przerzutami do węzłów chłonnych, a podawane odsetki 5-letnich przeżyć związanych z chorobą mieszczą się w granicach od 40% do 65%. 1 Jedynym lekiem, dla którego wykazano korzyści w pooperacyjnym leczeniu uzupełniającym, jest immunoterapia za pomocą interferonu alfa (R) podawanego w dawce 20 mln jednostek/m 2 /dzień dożylnie przez 4 tygodnie, a następnie 10 milionów jednostek/m 2 / 3 razy w tygodniu podskórnie przez 48 tygodni. Przeprowadzono pięć randomizowanych badań klinicznych, 2-6 a także opublikowano połączone analizy z tych badań 7 porównujących leczenie uzupełniające interferonem R w wysokich dawkach (highdose interferon, HDI) w porównaniu z obserwacją lub szczepionką gangliozydową BM2 stosowaną w skojarzeniu z lekiem uzupełniającym KLH (keyhole limpet hemocyanin). 2-5 Jednakże wszystkie te badania wskazują, że z leczeniem za pomocą HDI wiążesięjedynieniewielkapoprawaprzeżyć wolnych od nawrotu choroby (trzy z pięciu badań) 2-6 i przeżyć całkowitych (jedno z pięciu badań). 6 423

Cormier i wsp. Pomimo tych wyników i faktu, że HDI w leczeniu czerniaka o dużym ryzyku został zarejestrowany przez Amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) oraz wiele agencji rejestracyjnych na świecie, obecne zalecenia terapeutyczne wciąż znacznie się różnią. 8 Jest to częściowo spowodowane istotną toksycznością związaną z HDI. 9 W szczególności badania kliniczne z HDI wykazały, że aż u 78% chorych występują działania niepożądane w 3 i 4 stopniu. 2,3,10-12 Ostatnie doniesienie potwierdziło, że opóźnienia w leczeniu za pomocą HDI lub zmniejszenia dawki były konieczne do zastosowania u 28% do 44% chorych w czasie fazy indukcyjnej (1. miesiąc), a następnie u 36% do 52% chorych w czasie leczenia podtrzymującego. 13 Ponadto niektórzy klinicyści są sceptyczni wobec wyników badań klinicznych z HDI, które obejmowały heterogenną populację chorych na czerniaka, obawiając się, że mogą one nie mieć zastosowania do chorych z mikroprzerzutami do węzłów chłonnych, określanych jako stopień IIIA w ostatniej poprawionej klasyfikacji stopni zaawansowania według American Joint Committee on Cancer (AJCC). 14,15 W celu dostarczenia lekarzom klinicystom wytycznych dotyczących leczenia za pomocą HDI zastosowaliśmy model oparty na współczesnych grupach chorych, opublikowanych metodach służących do oceny następstw niepożądanych działań leczenia i informacji na temat skuteczności leczenia pochodzących z przeprowadzonych badań klinicznych. Na podstawie tego modelu określiliśmy skuteczność i opłacalność HDI w wybranych podgrupach chorych na czerniaka z przerzutami do węzłów chłonnych. METODY Schemat modelu Opracowaliśmy probabilistyczny model Markowa 16 reprezentujący naturalny przebieg choroby u chorych na czerniaka z przerzutami do węzłów chłonnych (III stopień zaawansowania) po radykalnej limfadenektomii 17 przy siedmiu kategoriach stanu zdrowia (Ryc. 1). Zgon był przedstawiony jako dwa odrębne stany zdrowia: zgon z powodu rozsiewu choroby i zgon z innych przyczyn obserwowanych w ogólnej populacji (na podstawie tabel życia w USA w 2001 roku), 18 z częstością określoną w zależności od wieku. Opracowano odrębne modele dla chorych w stopniach IIIA, IIIB i IIIC, z prawdopodobieństwem przejścia obliczonym na podstawie rzeczywistych danych chorych. Model opracowano w celu porównania wyników po pooperacyjnym leczeniu uzupełniającym za pomocą HDI wobec obserwacji prowadzonej aż do końca życia. Dla grup chorych wybrano miesięczną długość cyklu w celu odzwierciedlenia różnic w dawkowaniu HDI między początkowym 1. miesiącem a miesiącami od 2. do 12., a także by uwzględnić fakt nieukończenia leczenia przez chorych w okresie 12-miesięcznego okresu leczenia. Model opracowano i analizowano za pomocą oprogramowania TreeAge Pro 2006 (TreeAge Software, Williamstown, MA). Analizy czułości deterministycznej i probabilistycznej wykonano w celu oceny odporności wyników odpowiedzi na zmiany parametrów modelu. Zmienne, na które nasz model był czuły w jednokierunkowej analizie czułości, były również badane w dwukierunkowych analizach czułości. Ponadto skonstruowano analizy czułości probabilistycznej dla kontroli wszystkich nieodłącznych niepewności związanych z tym modelem. Zastosowano rozkłady beta dla wszystkich zmiennych związanych z prawdopodobieństwem przejścia i użytkowaniem, zaś dla wszystkich zmiennych związanych z kosztami zastosowano rozkłady logarytmiczno-normalne. Następnie wykonaliśmy sy- Ryc. 1. Drzewo decyzyjne dla interferonu R w dużych dawkach (HDI) w porównaniu z obserwacją u chorych na czerniaka o dużym ryzyku. 424 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Analiza opłacalności ekonomicznej leczenia interferonem Tabela 1. Podstawowe szacunki dla prawdopodobieństw comiesięcznych zmian stanu chorego, użyteczności i kosztów u chorych na czerniaka w III stopniu zaawansowania Zmienna Podstawowa wartość przypadku Zakres badany w analizie czułości Wiek chorych, lata 50 30-80 Stopa dyskontowa 23 0,03 0,01-0,06 Zmniejszenie ryzyka nawrotów za pomocą HDI, % 2-7 HDI rok 1 0,28 1,16-0,34 HDI rok 2 0,07 0-0,2 HDI lata 3-5 0 0-0,2 Zaprzestanie leczenia w 1. miesiącu HDI 3 0,1 0,05-0,18 Zaprzestanie leczenia w okresie od 2. do 12. miesiąca HDI 3 0,01 0-0,06 Prawdopodobieństwo nawrotu na miesiąc w grupie obserwacyjnej* 1-12 0,019-0,085 0,018-0,100 13-24 0,015-0,019 0,01-0,032 25-36 0,013-0,015 0,01-0,02 37-60 0,01 0-0,015 61-120 0,005 0-0,011 121-240 0,002 0-0,005 241-600 0,001 0-0,003 Nawroty Odsetek pierwszych nawrotów, które są nawrotami miejscowymi* 0,36 0,27-0,59 Odsetek pierwszych nawrotów, które są nawrotami odległymi* 0,64 0,54-0,73 LR Początkowe LR do LR poddanych leczeniu ratunkowemu 0,22 0,15-0,31 LR poddane leczeniu ratunkowemu do nawrotów 0,024 0,01-0,08 Częstość nawrotów po leczeniu ratunkowym LR, które są miejscowe 0,83 0,74-0,89 Częstość nawrotów po leczeniu ratunkowym LR, które są odległe 0,17 0,11-0,26 LR do zgonów z powodu choroby 0,008 0-0,05 DR Początkowe DR do DR poddanych leczeniu ratunkowemu 0,004 0-0,05 DR poddane leczeniu ratunkowemu do nawrotów 0,04 0,02-0,10 Częstość nawrotów po leczeniu ratunkowym DR, które są miejscowe 0,78 0,69-0,85 Częstość nawrotów po leczeniu ratunkowym DR, które są odległe 0,22 0,15-0,31 DR do zgonów z powodu choroby 0,11 0,05-0,18 Stan zdrowia 24-26 NED 0,96 0,77-1,00 NED z leczeniem HDI 0,87 0,69-1,00 LR poddane leczeniu ratunkowemu 0,85 0,68-1,00 DR poddane leczeniu ratunkowemu 0,80 0,64-0,96 LR 0,80 0,64-0,96 DR 0,61 0,49-0,73 Koszty, dolary (2005) Koszt prowadzenia obserwacji (na rok) Lata 1-2 7345 6000-9000 Lata 3-5 935 800-1100 Powyżej 5 lat 505 400-600 Koszty związane z HDI Lek, na miesiąc 1 20 670 18 000-24 000 2-12 2035 1500-2800 Ogółem 43 055 32 000-58 000 Całkowity koszt podawania leku 1380 1000-2000 Całkowity koszt dodatkowy związany z leczeniem 6894 5000-10 000 Koszt nawrotu/rok 27 LR 2000 1000-4000 DR 4000 2000-8000 Koszt po leczeniu ratunkowym/rok 27 1-2 850 425-1700 3-4 450 225-900 5 300 150-600 Koszt opieki terminalnej 27 6500 3250-13 000 Skróty: HDI interferon-r w wysokich dawkach; LR nawrót miejscowy; DR nawrót odległy; NED bez nawrotu choroby. *Oszacowanie za pomocą metod parametrycznych (Weibulla) opartych na danych indywidualnych pacjentów. Obejmuje koszt centralnego cewnika żylnego. Obejmuje ocenę przez lekarza i badania radiologiczne (tomografia komputerowa co 6 miesięcy). Szacunki nisko- i wysokokosztowe oceniono za pomocą różnych wartości kosztów od połowy do dwukrotności wartości podstawowej w danym przypadku. www.jco.org 425

Cormier i wsp. mulację Monte Carlo z 50 000 losowań i zastosowaliśmy ją do oceny 95% przedziałów ufności (confidence interval, CI) wskaźników przyrostowych ekonomicznie-efektywnych (incremental cost-effectiveness ratio, ICER). 19 Założenia Przyjęliśmy następujące założenia dla naszej analizy opartej na przypadkach: leczenie ratunkowe (operacja wykonana u chorego z nawrotem choroby z wycięciem nawrotu) może występować jedynie raz przy nawrocie lokoregionalnym lub przy przerzutach odległych; u chorego musi wystąpić nawrót czerniaka przed zgonem z powodu czerniaka (niezależnie od tego, czy jest to udokumentowane radiologicznie, czy też nie); specyficznie związana z chorobą śmiertelność i toksyczność HDI są stałe dla wszystkich grup wiekowych; działania niepożądane HDI ograniczone są do czasu leczenia; prawdopodobieństwo przejścia w inny stan związane z leczeniem HDI powraca do modelu naturalnego przebiegu choroby w okresie powyżej 5 lat. W analizach czułości oceniliśmy wyniki przy zastosowaniu dwóch scenariuszy zakładających, że prawdopodobieństwo przejścia w inny stan chorobowy powyżej okresu dostępnego z badań klinicznych z HDI (powyżej 5 lat) pozostaje stałe lub powraca to tego stwierdzanego w grupie obserwacyjnej. Dane Oszacowania modelu dla naturalnego przebiegu choroby pochodziły z populacji ponad 1000 chorych na czerniaka z przerzutami do węzłów chłonnych, którzy byli oceniani i leczeni chirurgicznie w University of Texas M.D. Anderson Cancer Center (Houston, TX; 1990 2001). Włączono chorych, którzy byli bez cech choroby po chirurgicznym wycięciu przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych bez przerzutów odległych, co potwierdzono za pomocą tomografii komputerowej klatki piersiowej,jamybrzusznejimiednicy8tygodnipoleczeniuoperacyjnym. Dokonaliśmy kompleksowej oceny dokumentacji medycznej, która obejmowała rokownicze czynniki kliniczno-patologiczne, leczenie i długotrwałe obserwacje, włączając w to zgony z określonych przyczyn. Badanie to zostało zaaprobowane przez miejscową komisję bioetyczną. Ogółem włączono 804 chorych poddanych limfadenektomii przy medianie okresu obserwacji 4,5 roku. Chorych sklasyfikowano według systemu stopni zaawansowania wg AJCC z 2002 roku, 20 który dzieli chorych z przerzutami do węzłów chłonnych na trzy podstopnie w zależności od obecności owrzodzenia zmiany pierwotnej i zakresu przerzutów do węzłów chłonnych. Chorzy byli następnie poddawani nadzorowi klinicznemu z powodu nawrotów choroby w 3-miesięcznych przedziałach czasowych przez 2 lata; następnie co 6 miesięcy do końca piątego roku, a potem co roku w kolejnych latach. Prawdopodobieństwo zmiany stanu chorego Zastosowano dane dotyczące czasu wystąpienia zdarzenia u poszczególnych chorych w celu określenia prawdopodobieństwa comiesięcznej zmiany stanu klinicznego, wykorzystując parametryczny model przeżycia od daty radykalnego leczenia miejscowego. W szczególności przyjęto rozkład Weilbulla dla funkcji hazardu dla dostosowania danych na poziomie chorych. 21,22 Wynikające z tego ciągłe funkcje hazardu zastosowano do oszacowania prawdopodobieństwa przejścia w nieciągłych odcinkach czasu dla każdego cyklu miesięcznego, co pozwoliło na włączenie zależnych od czasu prawdopodobieństw zmiany stanu chorego (Tabela 1). 2-7,23-27 Obliczenia wykonano przy zastosowaniu oprogramowania SAS, wersja 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). Zmniejszenie częstości nawrotów choroby związane z leczeniem za pomocą HDI oceniano bezpośrednio na podstawie obserwacji z badań klinicznych, w szczególności z połączonych wyników wszystkich badań Eastern Cooperative Oncology Group i badań połączonych grup. 24 Ponadto odsetki miesięcznych przerw w leczeniu HDI oszacowano na podstawie pojedynczych randomizowanych badań klinicznych, w których podano dane dotyczące toksyczności. 13 Jakość życia Ocenę jakości życia włączono do modelu przy zastosowaniu opublikowanych współczynników korzyści dla chorych na czerniaka otrzymujących HDI, które podali Kilbridge i wsp. 24 Te metody uwzględniają wpływ działań ubocznych związanych z HDI. W analizie czułości badaliśmy wiele współczynników korzyści z przeglądu badań dotyczących kosztów-użyteczności w czerniaku. 25,26 Bezpośrednie koszty związane z rozpoznawaniem i leczeniem czerniaka również włączono do modelu na podstawie systemu obliczeń University of Texas M.D. Anderson Cancer Center (Tabela 1). Jednostkowe dane dotyczące wydatków były odzwierciedleniem rzeczywistych kosztów chorych w ośrodku dla ośmiu chorych przez 18 miesięcy po leczeniu operacyjnym. Koszty skorygowano względem inflacji przy zastosowaniu składowej opieki medycznej wskaźnika cen konsumenckich w 2005 roku 29 i są one wyrażone w dolarach amerykańskich. Uzyskane wartości kosztów porównano z podawanymi w piśmiennictwie 30,31 i określony zakres kosztów zastosowano w analizach czułości. Dla podstawowej analizy przypadków lata życia skorygowane jakością (quality-adjusted life year, QALY) i koszty zdyskontowano na poziomie rzeczywistego wskaźnika rocznego 3% w celu dostosowania do względnej wartości aktualnego roku życia (lub aktualnej wartości w dolarach). Punkty końcowe modelu Analizę opartą na przypadkach wykonano dla 50-letnich chorych na czerniaka w III stopniu zaawansowania. Podobne analizy wykonano dla chorych na czerniaka w stopniach IIIA, Stopień zaawansowania choroby Tabela 2. Wyniki kosztowo-efektywne dla HDI w porównaniu z obserwacją Zyskana mediana długości życia (miesiące) Zyskane QALM Zyskane QALY Koszt przyrostowy, dolary Oszacowana wartość ICER (dolary/qaly) 95% CI* Stopień III ogółem 8,04 6,72 0,56 48 129 85 776 48 764 do 237 475 IIIA 14,04 3,72 0,31 51 797 169 548 139 204 do 222 342 IIIB 6,96 6,12 0,51 48 841 95 304 82 511 do 113 671 IIIC 6,96 7,2 0,6 45 710 76 068 66 503 do 89 245 Skróty: HDI interferon-r w wysokich dawkach; QALM miesiące życia dostosowane do jakości; QALY lata życia dostosowane do jakości; ICER wskaźnik przyrostowy ekonomicznie efektywny. *Wydzielono z danych symulacyjnych Monte Carlo. Wszystkie wyniki dyskontowano. 426 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Analiza opłacalności ekonomicznej leczenia interferonem IIIB i IIIC. Oczekiwaną długość życia dostosowaną do jakości, mierzoną jako QALY, zastosowano jako główny punkt końcowy, dla którego porównywano skuteczność dwóch rywalizujących strategii obserwacji i HDI. Oprócz mediany oczekiwanej długości życia obliczono 5-letnie przeżycia wolne od nawrotu choroby i 5-letnie przeżycia całkowite dla grup poddanych obserwacji lub leczeniu za pomocą HDI. Obliczyliśmy opłacalność dla HDI w postaci ICER 19 w porównaniu z obserwacją. WYNIKI Dla 50-letnich chorych na czerniaka w III stopniu zaawansowania mediana oczekiwanej długości życia wyniosła 3,75 roku w grupie poddanej obserwacji i 4,42 roku w grupie otrzymującej HDI, co daje różnicę 0,67 roku na korzyść HDI. Gdy podgrupy chorych poddano stratyfikacji zgodnie ze stopniem zaawansowania stwierdziliśmy, że mediana oczekiwanej długości życia dla chorych na czerniaka w stopniu IIIA wyniosła 8,33 roku w grupie poddanej obserwacji i 9,50 roku u chorych w grupie leczonej HDI, co daje różnicę 1,17 roku na korzyść HDI. Dla chorych w stopniu zaawansowania IIIC mediana oczekiwanej długości życia skróciła się do 2,67 i 3,25 roku u chorych, odpowiednio, poddanych obserwacji i otrzymujących HDI. Pięcioletnie przeżycia całkowite chorych leczonych za pomocą HDI w porównaniu z obserwacją wyniosły odpowiednio 67% i 64% w stopniu IIIA, 47% i 43% w stopniu IIIB oraz 37% i 32% w stopniu IIIC. Pięcioletnie przeżycia wolne od nawrotu choroby chorych leczonych za pomocą HDI w porównaniu z obserwacją wyniosły odpowiednio 61% i 59% w stopniu IIIA, 41% i 37% w stopniu IIIB oraz 30% i 26% w stopniu IIIC. Podobnie, gdy przeżycia całkowite i wolne od nawrotu choroby oceniano według wieku rozpoznania, stwierdzano zwiększenie o 4,2% oraz 4,5% odpowiednio dla przeżyć wolnych od nawrotu choroby i przeżyć całkowitych u chorych leczonych za pomocą HDI w porównaniu z obserwacją na przykładzie 30-letnich chorych w porównaniu ze zwiększeniem o odpowiednio 2,9% i 3,2% w grupie chorych w wieku 80 lat. Analiza oparta na przypadkach wykazała wzrost o 48 129 dolarów w kosztach i o 0,56 QALY związanych z HDI, przy uzyskanym ICER 85 776 dolarów na QALY. Ponieważ ryzyko nawrotu czerniaka zwiększało się u chorych w bardziej zaawansowanych stadiach choroby, to ogólne średnie koszty i ICER dla HDI zmniejszały się. W szczególności zastosowanie strategii HDI przyniosło zysk QALY 0,31 do 0,60 w porównaniu z samą obserwacją u chorych w stopniu IIIA, gdy porówna się ze stopniem IIIC. ICER dla terapii HDI wyniósł 169 548 dolarów, 95 304 dolary i 76 068 dolarów odpowiednio dla chorych w stopniu IIIA, IIIB i IIIC (Tabela 2). Wyniki analiz czułości zestawiono w Tabeli 3. Zaobserwowano, że ICER różni się znacząco w zależności od wieku; na przykład u chorego w wieku 30 lat stwierdzało się wartość 67 248 dolarów w stosunku do uzyskanych Tabela 3. Analizy czułości wybranych parametrów za pomocą ICER obliczonych dla porównywanych strategii Parametr HDI względem obserwacji ICER (USD/QALY) Wiek, lata 30 67 248 40 74 424 50* 85 776 60 105 240 70 141 216 80 219 864 Prawdopodobieństwo nawrotu dla grupy obserwacyjnej, % 2,5 (dolna granica 95% CI) 1 702 296 50* 85 776 97,5 (górna granica 95% CI) 48 888 Skuteczność HDI Zmniejszenie ryzyka w ciągu 5 lat, % 10 250 480 20 121 056 28* 85 776 30 79 970 40 59 785 50 47 794 60 39 847 70 34 194 80 29 966 90 26 684 100 24 065 Zmniejszenie ryzyka w drugim roku, % 0 96 252 5 88 536 7* 85 776 10 81 924 15 76 176 20 71 136 Odsetki odstawienia leczenia za pomocą HDI Miesiąc 1. 0,00 82 728 0,05 84 192 0,10* 85 776 0,15 87 504 0,20 89 400 Miesiące od 2. do 12. 0 84 720 0,01* 85 776 0,05 90 072 0,1 95 364 Użyteczność HDI 1,00 72 456 0,95 76 872 0,90 81 876 0,865* 85 776 0,80 94 104 0,75 101 712 0,70 110 640 0,65 121 296 Koszty HDI w 1. miesiącu, % 50 66 348 100* 85 776 150 105 180 200 124 596 Koszty HDI w miesiącach od 2. do 12., % 50 84 024 100* 85 776 150 87 540 200 89 292 Wskaźnik dyskontowy, % 1 64 164 3* 85 776 5 110 472 UWAGA. Koszty podano w dolarach, z roku 2005. Skróty: HDI interferon w wysokich dawkach; QALY rok życia dostosowany dla jakości; ICER wskaźnik przyrostowy ekonomicznie-efektywny. *Podstawa. www.jco.org 427

Cormier i wsp. QALY, co zwiększało się do 219 864 dolarów w stosunku do uzyskanych QALY u chorych w wieku 80 lat. Stosując wartość progową 100 000 dolarów w stosunku do uzyskanych QALY, HDI nie było opłacalne u chorych na czerniaka w stopniu IIIA, ale było skuteczne ekonomicznie dla chorych w wieku poniżej 52 lat przy stopniu IIIB i dla chorych mających mniej niż 63 lata w stopniu IIIC. Model był również wrażliwy na zmiany skuteczności HDI w pierwszym roku, użyteczności HDI, koszty HDI w pierwszym miesiącu oraz stopę dyskontową. W dodatkowych analizach jednocześnie zmieniliśmy korzyści z HDI w pierwszym roku i odsetki nawrotów choroby. Na Ryc. 2 pokazano zależność między narastającą ekonomiczną efektywnością i zmieniającym się zmniejszeniem ryzyka nawrotu w czasie pierwszego roku leczenia za pomocą HDI u chorych na czerniaka w stadiach IIIA, IIIB i IIIC. Pokazuje to, że HDI było opłacalne, gdy zmniejszenie ryzyka wystąpienia nawrotów w pierwszym roku związane ze stosowaniem HDI osiągało wartości 46%, 27% i 22% odpowiednio dla chorych w stopniu IIIA, IIIB i IIIC. Przy zastosowaniu bardziej tradycyjnej wartości progowej 50 000 dolarów w stosunku do uzyskanych QALY dla określenia opłacalności procedury, zmniejszenie ryzyka nawrotów związane z HDI w pierwszym roku musiałoby osiągnąć 80% dla chorych w stopniu IIIA, 50% w stopniu IIIB i 40% w stopniu IIIC (Ryc. 2), aby można było uważać je za ekonomicznie-efektywne. Koszt związany z domięśniowym wstrzyknięciem HDI (miesiące od 2. do 12.), rodzajem pierwszego nawrotu i odsetkiem zaprzestania leczenia z udziałem HDI nie zmieniał wyników. W naszej probabilistycznej analizie czułości określiliśmy, że mediana ICER dla HDI w porównaniu z obserwacją dla wszystkich chorych na czerniaka w stopniu III wynosi 89 730 dolarów w stosunku do QALY (95% CI, od 48 764 do 234 475 dolarów). Mediana ICER zmniejszała się wraz ze zwiększeniem zakresu choroby (Tabela 2). Stosując wartość progową 100 000 dolarów w stosunku do uzyskanych QALY, prawdopodobieństwo, że HDI jest opłacalne dla wszystkich chorych w III stopniu zaawansowania wyniosło 63%. Wyniki dla poszczególnych podgrup zaawansowania przedstawiono na Ryc. 3, która pokazuje, że prawdopodobieństwo, że HDI jest ekonomicznie efektywne przy zastosowaniu określonego wskaźnika pułapu 100 000 dolarów za każdy uzyskany QALY różni się znacząco dla chorych w różnych podgrupach zaawansowania choroby od prawdopodobieństwa 0 dla chorych w stopniu IIIA do 71% dla chorych w stopniu IIIB i 100% dla chorych w stopniu IIIC. Ryc. 2. Analizy czułości zmniejszenia ryzyka w pierwszym roku związanego z leczeniem za pomocą interferonu-r w dużych dawkach (HDI) i prawdopodobieństwami zmiany stanu chorego dla podgrup. ICER wskaźnik przyrostowy ekonomicznie-efektywny; QALY lata życia dostosowane do jakości. Przedstawiona analiza pokazała, że bezwzględne korzyści z leczenia za pomocą HDI w porównaniu z obserwacją zmniejszały się znacząco wraz ze wzrostem wieku, w którym dokonano rozpoznania czerniaka, a także różniły się istotnie w odniesieniu do zaawansowania zmian chorobowych. HDI wykazało największe korzyści w odniesieniu do QALY oraz było najbardziej opłacalne u chorych w wieku poniżej 60 lat oraz stopniu zaawansowania choroby IIIC. Jest to częściowo spowodowane faktem, że chorzy na czerniaka w stopniu IIIC mają największe ryzyko nawrotu choroby (około 70% w okresie 5-letniej obserwacji), a więc HDI przyniosło korzyści największemu odsetkowi chorych w tej grupie. Dla podgrup chorych na czerniaka w stopniu IIIA, IIIB i IIIC różnice w oczekiwanej długości życia wyniosły odpowiednio 14, 7 i 7 miesięcy. Poprzez włączenie wskaźników użyteczności związanej z leczeniem odkryliśmy, że mimo iż bezwzględna korzyść z leczenia za pomocą HDI w odniesieniu do mediany oczekiwanej długości życia była największa dla chorych w stopniu IIIA, to zysk w odniesieniu do QALY dla tej grupy chorych był najmniejszy. Można to wyjaśnić tym, że korzyści z HDI występują najrzadziej u chorych na czerniaka w stopniu IIIA, ponieważ w tej populacji jest najmniej nawrotów choroby. DYSKUSJA Ryc. 3. Krzywa akceptowalności dla interferonu-r w dużych dawkach (HDI) w porównaniu z obserwacją u chorych na czerniaka o dużym ryzyku. QALY lata życia dostosowane do jakości. 428 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Analiza opłacalności ekonomicznej leczenia interferonem Pod względem opłacalności ICER leczenia HDI dla wszystkich chorych w III stopniu zaawansowania w tej analizie wyniósł 85 776 dolarów w stosunku do uzyskanych QALY, zmieniając się od 169 548 dolarów w stosunku do uzyskanych QALY u chorych w stopniu IIIA do 76 068 dolarów w stosunku do uzyskanych QALY u chorych w stopniu IIIC. Analizy czułości wykazały, że dla chorych na czerniaka w stopniu zaawansowania IIIA zmniejszenie ryzyka nawrotów w pierwszym roku związane z HDI musiało osiągać 46%, aby leczenie to można uznać za opłacalne ekonomicznie przy założeniu poziomu progowego 100 000 dolarów na każdy QALY. Te wartości ICER były większe niż pochodzące z uprzednio opublikowanych analiz leczenia za pomocą HDI u chorych na czerniaka o dużym ryzyku rozwoju. 27,28,32,33 Wówczas wahały się one od szacunków na poziomie 13 487 dolarów/rok życia 27 do 59 515 dolarów w odniesieniu do jednego QALY 28 (koszty dostosowane do wartości w dolarach amerykańskich z 2005 roku). Wyjaśnienia dla tych różnic są związane głównie z metodami oceny kosztów i podawanymi wynikami. Tylko jedno badanie 27 uwzględniło koszty związane z nawrotem czerniaka i pomimo że dwa badania wzięły pod uwagę koszty podawania HDI i inne koszty związane z tym leczeniem, 27,29 to nie uwzględniły użyteczności terapii i toksyczności leczenia. Kilka aspektów naszej analizy odróżnia ją od wcześniejszych badań. Najbardziej charakterystycznym zagadnieniem jest to, że prawdopodobieństwa nawrotów czerniaka określono na podstawie współczesnej grupy chorych, poddanych precyzyjnej histopatologicznej ocenie zaawansowania i długotrwałej obserwacji. Ponadto wyniki określono w kilku podgrupach na podstawie współcześnie obowiązującego systemu stopni zaawansowania według AJCC. W poprzednio opublikowanych badaniach nad opłacalnością leczenia wyniki określano wyłącznie na podstawie danych pochodzących z badania Eastern Cooperative Oncology Group 1684, bez rozróżnienia chorych o różnym zakresie zmian chorobowych w węzłach chłonnych. 27,28,32 Po drugie, skuteczność leczenia (HDI) określono na podstawie łącznej analizy randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych (I poziom dowodów naukowych). 7 Po trzecie, modelowa użyteczność opierała się na opublikowanych wartościach uzyskanych za pomocą standardowej metodologii ryzyka, 24 analizę mikrokosztową wykonano przy zastosowaniu danych poszczególnych chorych, a wyniki podano w odniesieniu do zdefiniowanej wartości progowej dla ICER. W końcu wykonano obszerną analizę czułości dla oceny mocy modelu, włączając w to prawdopodobieństwa zmiany stanu chorego, użyteczność, szacunki kosztów i wskaźnik dyskontowy. Z wyjątkiem zmian związanych z wiekiem i skutecznością HDI przyjmowane zmiany w parametrach modelu nie wpływały na wyniki analiz. Chociaż wartości progowe dla analiz opłacalności nie były dobrze określone, to historycznie akceptowano, że 20 000 dolarów w stosunku do QALY jest opłacalne, chociaż wartości między 20 000 a 100 000 dolarów w stosunku do uzyskanych QALY są potencjalnie uzasadnione ekonomicznie. 19,34,35 Ostatnio jednak decydenci argumentowali, że wartości te są zbyt niskie i że społeczna gotowość do poniesienia kosztów za poprawę zdrowia wynosi przynajmniej 100 000 dolarów w stosunku do zyskanych QALY, a najprawdopodobniej nawet więcej. 36,37 Kilka szeroko akceptowanych procedur w terapii nowotworów ma zbliżone lub większe wartości ICER 34 niż te stwierdzone w analizie, włączając w to paliatywną chemioterapię opartą na fluorouracylu w porównaniu z leczeniem wspomagającym w raku trzustki i raku dróg żółciowych (120 000 dolarów w odniesieniu do QALY), 38 badania przesiewowe w kierunku raka piersi rozpoczynające się w wieku 40 lat, a nie 50 lat (140 000 dolarów w stosunku do QALY) 39 i leczenie przeciwwymiotne za pomocą ondansetronu w porównaniu z metoklopramidem w nudnościach indukowanych cisplatyną (190 000 dolarów w odniesieniu do QALY). 40 Nasze badanie ma kilka potencjalnych ograniczeń. Po pierwsze, prawdopodobieństwo nawrotu lub zgonu z powodu choroby było stałe dla obu płci, co może nie być ścisłe. Po drugie, nasze dane reprezentują populację chorych leczonych w pojedynczym referencyjnym ośrodku onkologicznym. Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 4,5 roku dostępność informacji na temat częstości nawrotów choroby obserwowanych po upływie 10 lat jest ograniczona. Kolejne potencjalne ograniczenie stanowi fakt, że analiza uwzględniała raczej zagadnienia opieki zdrowotnej niż zagadnienia społeczne. 19 Oprócz bezpośrednich kosztów medycznych, szersza perspektywa społeczna obejmuje pośrednie koszty, takie jak czas chorego i koszty poza opłatami (np. utrata zarobków i koszty transportu) związane z chorobą i jej leczeniem. W rzeczywistości pośrednie koszty są trudne do ujęcia i dokładnego oszacowania. W celu uwzględnienia tego zagadnienia nasza analiza czułości uwzględniła szeroki zakres aż do 200% ponad początkowe oszacowanie. W prezentowanym badaniu opracowaliśmy model korzyści HDI w kilku grupach chorych na czerniaka, stosując różne wyniki (mediana oczekiwanej długości życia i QA- LY), tak więc wyniki najistotniejsze dla pojedynczego chorego mogą być użyte przy podejmowaniu decyzji. Nasza analiza wykazała, że korzyści dotyczące przeżyć muszą być ocenione w kontekście potencjalnej toksyczności i jej wpływu na jakość życia. Jednakże, chociaż wyniki te powinny dostarczyć podstawy dla oceny kompromisu między ograniczeniami i potencjalnymi korzyściami z HDI dla indywidualnego chorego, to zysk dotyczący czasu przeżycia wolnego od nawrotu choroby i przeżycia całkowitego powinien być interpretowany z ostrożnością, gdyż znajduje on zastosowanie do średniego czasu uzyskanego w całej grupie chorych, a nie dla indywidualnego chorego. Klinicyści mogą uznać te dane za wartościowe, gdy omawiają z chorymi wybór leczenia uzupełniającego i działania niepożądane leczenia za pomocą HDI. www.jco.org 429

Cormier i wsp. PIŚMIENNICTWO 1. Balch CM, Soong S-J, Gershenwald JE, et al: Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: Validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system. J Clin Oncol 19:3622-3634, 2001 2. Creagan ET, Dalton RJ, Ahmann DL, et al: Randomized, surgical adjuvant clinical trial of recombinant interferon alfa-2a in selected patients with malignant melanoma. J Clin Oncol 13:2776-2783, 1995 3. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: The Eastern Cooperative Oncology Group trial EST 1684. J Clin Oncol 14:7-17, 1996 4. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al: High-and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: First analysis of intergroup trial E1690/ S9111/C9190. J Clin Oncol 18:2444-2458, 2000 5. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, et al: High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III melanoma: Results of intergroup trial E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol 19:2370-2380, 2001 6. Kirkwood JM, Ibrahim J, Lawson DH, et al: High-dose interferon alfa-2b does not diminish antibody response to GM2 vaccination in patients with resected melanoma: Results of the Multicenter Eastern Cooperative Oncology Group Phase II trial E2696. J Clin Oncol 19:1430-1436, 2001 7. Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, et al: A pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology Group and Intergroup trials of adjuvant high-dose interferon for melanoma. Clin Cancer Res 10:1670-1677, 2004 8. Schuchter LM: Adjuvant interferon therapy for melanoma: High-dose, low-dose, no dose, which dose? J Clin Oncol 22:7-10, 2004 9. Moschos SJ, Kirkwood JM, Konstantinopoulos PA: Present status and future prospects for adjuvant therapy of melanoma: Time to build upon the foundation of high-dose interferon alfa-2b. J Clin Oncol 22:11-14, 2004 10. Grob JJ, Dreno B, de la Salmoniere P, et al: Randomised trial of interferon alpha-2a as adjuvant therapy in resected primary melanoma thicker than 1.5 mm without clinically detectable node metastases: French Cooperative Group on Melanoma. Lancet 351:1905-1910, 1998 11. Cascinelli N, Belli F, MacKie RM, et al: Effect of long-term adjuvant therapy with interferon alpha-2a in patients with regional node metastases from cutaneous melanoma: A randomised trial. Lancet 358:866-869, 2001 12. Eggermont AMM, Kleeberg UR, Ruiter DJ, et al: The European Organisation for Research and Treatment of Cancer Melanoma Group trial experience with more than 2000 patients, evaluating adjuvant therapy treatment with low or intermediate doses of interferon alpha-2b. Am Soc Clin Oncol Ed Book 2001, pp 88-93 13. Kirkwood JM, Bender C, Agarwala S, et al: Mechanisms and management of toxicities associated with high-dose interferon alfa-2b therapy. J Clin Oncol 20:3703-3718, 2002 14. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al: Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 19:3635-3648, 2001 15. Eggermont AMM, Keilholz U: What is the role of biological response modifiers in the treatment of melanoma? in Newton Bishop JA, Gore M (eds): Melanoma: Critical Debates. Oxford, Blackwell Science Ltd, 2002, pp 195-211 16. Sonnenberg FA, Beck JR: Markov models in medical decision making: A practical guide. Med Decis Making 13:322-338, 1993 17. Cormier JN, Xing Y, Ross MI, et al: Interferonalpha in high-risk melanoma patients. Expert Review of Pharmacoeconomics and Outcomes Research 4:667-676, 2004 18. Arias E: United States Life Tables, National Vital Statistics Reports (NVSS). Department of Health and Human Services Centers for Disease Control and Prevention, 2000, pp 1-42 19. Gold MR, Siegel JE, Russell LB: Cost-Effectiveness in Health and Medicine. New York, Oxford University Press, 1996 20. American Joint Committee on Cancer, in Greene FL, Page DL, Fleming ID, et al (eds): AJCC Cancer Staging Handbook (ed 6). New York, Springer, 2002, pp 421 21. Collett D: Modeling Survival Data in Medical Research. London, Chapman & Hall, 1994 22. Gerdtham UG, Zethraeus N: Predicting survival in cost-effectiveness analyses based on clinical trials. Int J Technol Assess Health Care 19:507-512, 2003 23. Siegel JE, Torrance GW, Russell LB, et al: Guidelines for pharmacoeconomic studies. Recommendations from the panel on cost effectiveness in health and medicine. Health and Medicine Pharmacoeconomics 11:159-168, 1997 24. Kilbridge KL, Weeks JC, Sober AJ, et al: Patient preferences for adjuvant interferon alfa-2b treatment. J Clin Oncol 19:812-823, 2001 25. Mooney MM, Mettlin C, Michalek AM, et al: Life-long screening of patients with intermediatethickness cutaneous melanoma for asymptomatic pulmonary recurrences: A cost-effectiveness analysis. Cancer 80:1052-1064, 1997 26. Hillner BE, Kirkwood JM: Economic analyses of benefit from interferon-alpha 2B in high-risk melanoma: Trade-offs between completeness, simplicity and clarity. Eur J Cancer 33:1345-1346, 1997 27. Gonzalez-Larriba JL, Serrano S, Alvarez-Mon M, et al: Cost-effectiveness analysis of interferon as adjuvant therapy in high-risk melanoma patients in Spain. Eur J Cancer 36:2344-2352, 2000 28. Hillner BE, Kirkwood JM, Atkins MB, et al: Economic analysis of adjuvant interferon alfa-2b in high-risk melanoma based on projections from Eastern Cooperative Oncology Group 1684. J Clin Oncol 15:2351-2358, 1997 29. United States Department of Labor: Consumer Price Index Summary. US Bureau of Labor Statistics, 2006 30. Chang S, Long SR, Kutikova L, et al: Estimating the cost of cancer: Results on the basis of claims data analyses for cancer patients diagnosed with seven types of cancer during 1999 to 2000. J Clin Oncol 22:3524-3530, 2004 31. Hofmann U, Szedlak M, Rittgen W, et al: Primary staging and follow-up in melanoma patients -monocenter evaluation of methods, costs and patient survival. Br J Cancer 87:151-157, 2002 32. Messori A, Becagli P, Trippoli S, et al: A retrospective cost-effectiveness analysis of interferon as adjuvant therapy in high-risk resected cutaneous melanoma. Eur J Cancer 33:1373-1379, 1997 33. Crott R, Ali F, Burdette-Radoux S: Cost-utility of adjuvant high-dose interferon alpha therapy in stage III cutaneous melanoma in Quebec. Value Health 7:423-432, 2004 34. Earle CC, Chapman RH, Baker CS, et al: Systematic overview of cost-utility assessments in oncology. J Clin Oncol 18:3302-3317, 2000 35. Laupacis A, Feeny D, Detsky AS, et al: How attractive does a new technology have to be to warrant adoption and utilization? Tentative guidelines for using clinical and economic evaluations. Ca Med Assoc J 146:473-481, 1992 36. Birch S, Gafni A: The biggest bang for the buck or bigger bucks for the bang: The fallacy of the costeffectiveness threshold. J Health Serv Res Policy 11:46-51, 2006 37. Ubel PA, Hirth RA, Chernew ME, et al: What is the price of life and why doesn t it increase at the rate of inflation? Arch Intern Med 163:1637-1641, 2003 38. Glimelius B, Hoffman K, Graf W, et al: Costeffectiveness of palliative chemotherapy in advanced gastrointestinal cancer. Ann Oncol 6:267-274, 1995 39. de Koning HJ, van Ineveld BM, van Oortmarssen GJ, et al: Breast cancer screening and cost-effectiveness: Policy alternatives, quality of life considerations and the possible impact of uncertain factors. Int J Cancer 49:531-537, 1991 40. Zbrozek AS, Cantor SB, Cardenas MP, et al: Pharmacoeconomic analysis of ondansetron versus metoclopramide for cisplatin-induced nausea and vomiting. Am J Hosp Pharm 51:1555-1563, 1994 Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów Chociaż wszyscy autorzy wypełnili deklaracje jawności, następujący autorzy lub członkowie ich najbliższej rodziny wskazali występowanie zależności finansowej. Nie stwierdza się konfliktu dotyczącego leków lub urządzeń wykorzystanych w badaniu, jeśli nie są one oceniane w ramach badania. Szczegółowy opis tych kategorii oraz więcej informacji na temat polityki ASCO dotyczącej konfliktów interesów znajduje się w deklaracji oświadczenia autorów i Oświadczenia o możliwym konflikcie interesów w części informacji dla autorów znajdującej się na pierwszej stronie każdego artykułu. 430 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Analiza opłacalności ekonomicznej leczenia interferonem Autorzy Zatrudnienie Stanowisko kierownicze Konsultant Akcje giełdowe Honoraria Fundusze badawcze Świadectwa Inne Jeffrey E. Gershenwald Schering Plough Merrick I. Ross Schering Plough Janice N. Cormier ASCO Career Development Award, NIH, K12 Award administered by M.D. Anderson Cancer Center Wkład poszczególnych autorów Koncepcja i projekt badania: Janice N. Cormier, Yan Xing, Meichun Ding, Scott B. Cantor, Jeffrey E. Gershenwald, Merrick I. Ross Wsparcie finansowe: Janice N. Cormier Wsparcie administracyjne: Janice N. Cormier, Kristi J. Salter Dostarczenie próbek lub umożliwienie dostępu do chorych: Kristi J. Salter, Jeffrey E. Lee, Paul F. Mansfield, Jeffrey E. Gershenwald, Merrick I. Ross Zbieranie i gromadzenie danych: Janice N. Cormier, Yan Xing, Kristi J. Salter Analiza i interpretacja danych: Janice N. Cormier, Yan Xing, Meichun Ding, Scott B. Cantor, Jeffrey E. Lee, Paul F. Mansfield, Jeffrey E. Gershenwald, Merrick I. Ross Pisanie manuskryptu: Janice N. Cormier, Yan Xing, Meichun Ding, Scott B. Cantor, Kristi J. Salter, Jeffrey E. Lee, Paul F. Mansfield, Jeffrey E. Gershenwald, Merrick I. Ross Ostateczna akceptacja manuskryptu: Janice N. Cormier, Yan Xing, Meichun Ding, Scott B. Cantor, Kristi J. Salter, Jeffrey E. Lee, Paul F. Mansfield, Jeffrey E. Gershenwald, Merrick I. Ross www.jco.org 431