ARTYKUŁ POGLĄDOWY Co nowego w udarze mózgu? 10 najważniejszych badań dotyczących udaru w latach 2006 2008 Część I Robert G. Hart Department of Neurology, University of Texas Health Science Center, San Antonio, TX, Stany Zjednoczone SŁOWA KLUCZOWE anty koagulacja, dipirydamol, klopidogrel, kwas acetylosalicylowy, leki przeciw płytkowe, prewencja udaru, udar STRESZCZENIE W niniejszym opracowaniu przedstawiono 10 badań przeprowadzonych w latach 2006 2008, które w znacznym stopniu wpłynęły na postępowanie kliniczne w przypadku udaru i zagrażającego udaru mózgu. W pierwszej części przedstawiono analizę 4 badań klinicznych z randomizacją, oceniających wpływ leków przeciwzakrzepowych stosowanych we wtórnej prewencji udaru niedokrwiennego niezwiązanego z zatorowością kardiogenną. Ogromne międzynarodowe badanie PRoFESS wykazało, że stosowanie klopidogrelu w monoterapii lub dipirydamolu o przedłużonym uwalnianiu z małą dawką kwasu acetylosalicylowego (acetylsalicylic acid ASA) u pacjentów z niedawno przebytym udarem niedokrwiennym prawdopodobnie w jednakowym stopniu zmniejsza ryzyko ponownego wystąpienia udaru. W badaniu CHARISMA stwierdzono, że skojarzona terapia przeciwpłytkowa klopidogrelem i ASA nie okazała się skuteczniejsza w prewencji epizodów naczyniowych niż monoterapia i powodowała więcej poważnych krwawień. Badanie ESPRIT wykazało, że stosowanie dipirydamolu o przedłużonym uwalnianiu z ASA w małej dawce jest skuteczniejsze we wtórnej prewencji udaru niż stosowanie samego ASA w małej dawce. W drugiej części badania ESPRIT wykazano, że stosowanie ASA po niedokrwieniu mózgu niezwiązanym z zatorowością kardiogenną jest równie skuteczne jak antykoagulacja. Badania te obejmujące łącznie 39 742 osoby miały duży wpływ na europejskie i północnoamerykańskie wytyczne dotyczące wtórnej prewencji udaru niezwiązanego z zatorowością kardiogenną z 2008 roku, które tu omówiono. Adres do korespondencji: Prof. Robert G. Hart, MD, Department of Neurology, University of Texas Health Science Center, 7703 Floyd Curl Drive, San Antonio, Texas, USA 78229, tel.: 001 210 592 0404, fax: 001 210 592 0552, e mail: hartr@uthscsa.edu Praca wpłynęła: 15.09.2008. Przyjęto do druku: 16.09.2008 Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (11): xx xx Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Tłumaczyła firma Sigillum Sp. z o.o, Kraków Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008 Wyniki badań z randomizacją, kohortowych badań obserwacyjnych oraz przeglądów epidemiologicznych zmieniły w ostatnich latach postępowanie u osób z udarem lub zagrażającym udarem. Poniżej omówiłem 10 badań, które w największym stopniu wpłynęły na moją codzienną praktykę kliniczną, oraz wybrane cechy metodologiczne niezbędne do ich inter pretacji. 9 z 10 przed stawionych badań stanowią badania kliniczne z randomizacją, charakteryzujące się największą wartością naukową (TABELA 1). 1 12 Nawet negatywne badania z randomizacją (np. takie, w których nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic pomiędzy ocenianymi interwencjami) mogą mieć ważny wpływ na praktykę kliniczną, o ile ich metodo logia jest poprawna, mają odpowiednią moc statystyczną i obejmują szeroko stosowane metody terapeutyczne; połowa z analizowanych tu wpływowych badań nie wykazała różnic dotyczących wyników leczenia. Jedynie 2 z wybranych badań wpłynęły na sposób leczenia pacjentów ze świeżym udarem mózgu. 7,12 Wyniki kilku badań nad nowymi lekami stosowanymi w świeżym udarze, z którymi wiązano duże nadzieje ze względu na dobre efekty uzyskiwane w badaniach II fazy, niespodziewanie okazały się ujemne (i nie brano ich dalej pod uwagę). 13 15 Autor miał niewielki udział w kilku z wybranych badań, gdyż nadzorował prace zewnętrznych komitetów monitorowania danych w badaniach ARTYKUŁ POGLĄDOWY Co nowego w udarze mózgu? 10 najważniejszych badań 1
Tabela 1 10 najważniejszych badań dotyczących udaru mózgu przeprowadzonych w latach 2006 2008 1 Klopidogrel vs dipirydamol o przed łużonym uwalnianiu z kwasem acetylosalicylowym w małej dawce mają podobną skuteczność po udarze niedokrwiennym (badanie PRoFESS) 1 2 Skojarzona terapia przeciw płytkowa klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym nie jest skuteczniejsza niż mono terapia w prewencji epizodów naczyniowych i wywołuje więcej poważnych krwawień (badanie CHARISMA) 2 3 Dipirydamol o przed łużonym uwalnianiu z kwasem acetylosalicylowym w małej dawce są skuteczniejsze niż sam kwas acetylosalicylowy w małej dawce we wtórnej prewencji udaru (badanie ESPRIT) 3 4 Kwas acetylosalicylowy jest tak samo skuteczny jak anty koagulacja po niedokrwieniu mózgu niezwiązanym z zatorowością kardiogenną (badanie ESPRIT) 4 5 Skala punktowa ABCD2 pozwala ocenić krótkoterminowe ryzyko udaru po napadzie przemijającego niedokrwienia mózgu 5 6 Atorwastatyna w dużej dawce zmniejsza ryzyko ponownego udaru, ale z dużym prawdo podobieństwem zwiększa ryzyko krwawienia do OUN (badanie SPARCL) 6 7 Dożylne podanie tkankowego aktywatora plazminogenu jest korzystne po upływie 3 4,5 h od wystąpienia objawów udaru (badanie ECASS III) 7 8 Stosowanie warfaryny u pacjentów w zaawansowanym wieku z migotaniem przed sionków jest skuteczne i bezpieczne (badanie BAFTA) 8 9 Angioplastyka/stentowanie tętnicy szyjnej vs endarterektomia? (badanie SAPPHIRE, EVA 3S oraz SPACE) 9-11 10 Enoksaparyna vs heparyna niefrakcjonowana w prewencji żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po świeżym udarze niedokrwiennym (badanie PREVAIL) 12 CHARISMA, 2 SPARCL 6 oraz BAFTA 8 i pełnił funkcję zastępcy kierownika w badaniach PRoFESS 1 oraz PREVAIL. 12 Niniejsze opracowanie poświęcono pierwszym 4 badaniom badaniom klinicznym z randomizacją przeprowadzonym na łącznej grupie 39 742 osób otrzymujących leki przeciw zakrzepowe w ramach wtórnej prewencji niedokrwiennego udaru mózgu niezwiązanego z zatorowością kardiogenną i przed stawiono w nim podsumowanie najnowszych zaleceń. W drugiej części przeanalizowano pozostałe badania należące do czołowej dziesiątki. 1. U chorych po udarze niedokrwiennym lub napadzie przemijającego niedokrwienia mózgu klopidogrel jest równie skuteczny jak kwas acetylosalicylowy z dipirydamolem o przedłużonym uwalnianiu (PRoFESS) W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) 20 332 pacjentów (średnia wieku 66 lat, 64% stanowili mężczyźni) po niedawnym (<120 dni) udarze niedokrwiennym, przydzielono losowo do grupy otrzymującej odpowiednio dipirydamol o przed łużonym uwalnianiu (200 mg) z kwasem acetylosalicylowym (acetylsalicylic acid ASA) w małej dawce (25 mg) 2 dziennie lub do grupy otrzymującej klopidogrel 75 mg 1 dziennie. To badanie przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby w 695 ośrodkach w 35 krajach. 16 Badanie zaplanowano w celu wykazania, że żadna interwencja nie jest gorsza i oprócz porównywania skuteczności terapii przeciw płytkowej uczestników przydzielono losowo do grup otrzymujących dodatkowo telmistartan albo placebo w celu kontroli ciśnienia tętniczego (w tym opracowaniu pominięto omówienie tego elementu). Za około połowę (52%) przypadków udaru odpowiedzialna była choroba małych naczyń (tj. udary zatokowe), średni czas od udaru do zakwalifikowania do badania wyniósł 15 dni, a średni czas obserwacji 2,3 roku. Głównym punktem końcowym był ponowny udar (niedokrwienny i krwotoczny łącznie). Nie zaobserwowano różnicy pomiędzy ramionami badania: częstość nawrotu udaru wynosiła 3,6% na rok w grupie otrzymującej dipirydamol o przed łużonym uwalnianiu w skojarzeniu z ASA oraz 3,5% na rok w grupie otrzymującej klopidogrel (hazard względny 1,01; 95% CI: 0,92 1,11) (TABELA 2). 1 Obserwowano mniej poważnych krwawień w grupie otrzymującej klopidogrel (p = 0,05): około 1 epizod mniej na 200 leczonych pacjentów na rok. Podsumowując: duże badanie PRoFESS nie wykazało różnicy w odniesieniu do nawrotu udaru lub dużego epizodu naczyniowego pomiędzy grupami otrzymującymi klopidogrel albo dipirydamol o przed łużonym uwalnianiu wraz z ASA w małej dawce, z wąskim przed ziałem ufności hazardu względnego, co wykluczyło istnienie istotnej klinicznie różnicy. Zaobserwowano trend w kierunku rzadszych epizodów poważnego krwawienia i lepszej tolerancji klopidogrelu, ale różnice bezwzględne są niewielkie. 2. Klopidogrel w skojarzeniu z ASA jest tak samo skuteczny jak stosowany w mono terapii w ramach prewencji epizodów naczyniowych i powoduje poważne krwawienia (CHARISMA) W badaniu z randomizacją przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) porównywano leczenie skojarzone klopidogrelem w dawce 75 mg/d i ASA (75 162 mg/d) z monoterapią ASA u 15 603 pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową lub licznymi czynnikami ryzyka sercowo naczyniowego podczas średnio 2,3 roku obserwacji. 2 Średni wiek uczestnika wynosił 64 lata, 70% stanowili mężczyźni, a 42% chorowało na cukrzycę. Częstość głównego złożonego punktu końcowego (udar mózgu, zawał serca lub zgon z przyczyn naczyniowych) nie różniła się pomiędzy ramionami badania, ale obserwowano zwiększoną częstość 2 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (11)
Tabela 2 Główne wyniki badania PRoFESS porównujące leki przeciw płytkowe Dipirydamol o przed łużonym uwalnianiu + kwas acetylosalicylowy (n = 10 181) Klopidogrel (n = 10 151) nawracający udar a 916 (9%; 3,6%/rok) 898 (8,8%; 3,5%/rok) NS krwawienie wewnątrz czaszkowe 147 103 <0,01 zawał serca 178 197 NS udar mózgu, zawał serca lub zgon z przyczyn naczyniowych 1333 (13,1%) 1333 (13,1%) NS krwawienie zagrażające życiu 128 (1,3%) 116 (1,1%) NS poważne krwawienie 419 (4,1%) 365 (3,6%) 0,05 nawracający udar lub poważne krwawienie 1194 (11,7%) 1156 (11,4%) NS zgony łącznie 739 (7%) 756 (7%) NS przerwanie leczenia 29% 23% <0,001 z powodu bólu głowy 5,9% 0,9% <0,01 Wszystkie wyniki uzyskano na podstawie analizy w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intention to treat), o ile nie zaznaczono inaczej. Skróty: NS nieistotny statystycznie (p >0,05) p Tabela 3 Główne wyniki badania CHARISMA Klopidogrel + kwas acetylosalicylowy (n = 7802) Kwas acetylosalicylowy (n = 7801) udar, zawał serca lub zgon z przyczyn 534 573 NS naczyniowych a wszystkie udary niezakończone zgonem 149 185 (1%/rok) 0,05 zgony łącznie 371 374 NS pierwotne krwawienia śródmózgowe 26 27 NS ciężkie krwawienie 130 104 0,09 umiarkowane krwawienie 164 101 <0,001 Wszystkie wyniki uzyskano na podstawie analizy intention to treat, o ile nie zaznaczono inaczej. Skróty patrz TABELA 2 p występowania krwawienia w grupie otrzymującej terapię skojarzoną (TABELA 3). Częstość udaru wśród wszystkich uczestników badania CHA RISMA była mała i wynosiła średnio 1% rocznie. U 3645 uczestników tego badania, którzy przebyli udar niedokrwienny średnio 3 miesiące przed zakwalifikowaniem do badania, częstość występowania głównego złożonego punktu koncowego uległa zmniejszeniu o 22% (p = 0,03) należy jednak zachować ostrożność w przypadku dodatnich wyników oceny podgrup w badaniach, w których łącznie nie wykazano różnicy! 17 Wyniki badania CHARISMA najlepiej rozważać w kontekście badania z randomizacją MATCH (Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High risk patients with Transient Ischemic Attack or stroke). 18 Badanie MATCH zaplanowano w celu oceny skuteczności dodania ASA do klopidogrelu (nie klopidogrelu do ASA, jak w badaniu CHARISMA) w ramach wtórnej prewencji udaru. Porównywano stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg/d w mono terapii z klopidogrelem w dawce 75 mg/d wraz z ASA w dawce 75 mg/d w grupie 7599 pacjentów z niedawno przebytym udarem niedokrwiennym lub napadem przemijającego niedokrwienia mózgu (transient ischemic attack TIA). Liczba udarów była zbliżona (347 w grupie klopidogrelu, 339 w grupie otrzymującej klopidogrel z ASA). Wśród pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie przeciwpłytkowe obserwowano 32 przypadki zagrażających życiu krwawień poza OUN (bezwzgledne zwiększenie 0,5%/rok, p <0,05). Zatem w badaniu MATCH nie wykazano korzyści z dodania ASA w dawce 75 mg/d do klopidogrelu, a ryzyko krwawień w grupie otrzymującej oba leki było zwiększone. Podsumowując oba badania: stosunkowo zgodne wyniki badań MATCH i CHARISMA pokazują, że skojarzona terapia przeciw płytkowa klopidogrelem i ASA daje niepewne, minimalne korzyści z długo terminowego leczenia pacjentów po przebytym TIA lub udarze niedokrwiennym w porównaniu z mono terapią, i że ryzyko poważnego krwawienia jest wyraźnie zwiększone w przypadku leczenia skojarzonego. ARTYKUŁ POGLĄDOWY Co nowego w udarze mózgu? 10 najważniejszych badań 3
Tabela 4 Główne wyniki badania ESPRIT dotyczące porównania leczenia przeciwpłytkowego Dipirydamol o przed łużonym uwalnianiu + kwas acetylosalicylowy (n = 1363) Kwas acetylosalicylowy (n = 1376) Względne zmniejszenie ryzyka udar, zawał serca, zgon z przyczyn 173 216 20% (p <0,05) naczyniowych lub poważne krwawienie a pierwszy udar niedokrwienny 96 (2,1%/rok) 116 (2,6%/rok) 16% (32 10%) b zgony łącznie 93 107 12% (p = NS) poważne krwawienia łącznie 35 53 33% (p = 0,07) wewnątrz czaszkowe 12 21 43% (p = NS) małe krwawienia 171 168 3% (p = NS) udar, zawał serca lub zgon z przyczyn naczyniowych 140 174 19% (p = ~0,06) b analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania: 9% zmniejszenie ryzyka (95% CI: od 32,0 do 22,0) Wszystkie wyniki uzyskano na podstawie analizy intention to treat, o ile nie zaznaczono inaczej. Skróty patrz TABELA 2 Tabela 5 Główne wyniki badania ESPRIT porównujące skuteczność kwasu acetylosalicylowego z anty koagulantem Kwas acetylosalicylowy (n = 532) Antykoagulant (n = 536) Współczynnik ryzyka (95% CI)/p udar, zawał serca, zgon z przyczyn naczyniowych lub poważne 98 99 1,02 (0,77 1,35) krwawienie a udary łącznie b 62 (2,8%/rok) 59 (2,7%/rok) pierwszy udar niedokrwienny c 53 41 0,76 (0,51 1,15) krwawienie wewnątrz czaszkowe 9 18 p = NS poważne krwawienie poza czaszkowe 9 27 p <0,01 incydent sercowy: zawał serca, nagły zgon, śmierć sercowa 33 25 p = NS zgony łącznie 44 59 P = NS b Wszystkie przypadki udarów zgłaszano łącznie, a ich liczbę oszacowano jako sumę pierwszego udaru niedokrwiennego i krwawienia wewnątrzczaszkowego; oba epizody mogły wystąpić u tej samej osoby policzono oba. c U 5 pacjentów otrzymujących warfarynę oraz 3 pacjentów otrzymujących kwas acetylosalicylowy nie wykonano badania obrazowego mózgu; założono niedokrwienną etio logię udaru. Skróty patrz TABELA 2 3. Dipirydamol o przed łużonym uwalnianiu stosowany w skojarzeniu z ASA w małej dawce okazał się skuteczniejszy niż ASA w małej dawce w monoterapii we wtórnej prewencji udaru (ESPRIT) Przeprowadzone 12 lat temu metodą podwójnie ślepej próby badanie z randomizacją European Stroke Prevention Study 2 wykazało, że u pacjentów po TIA lub udarze mózgu dołączenie dipirydamolu o przed łużonym uwalnianiu (200 mg 2 dz.) do ASA w małej dawce (25 mg 2 dz.) zredukowało ryzyko nawrotu udaru o 23% w trakcie 2 letniej obserwacji w porównaniu z grupą otrzymującą ASA w mono terapii (w tym ramieniu badania ESPRIT wzięło udział 3299 osób, odnotowano 363 przypadki udaru). 19 Udział sponsorującej firmy farmaceutycznej we wszystkich aspektach badania, wykluczenie istotnej liczby pacjentów przydzielonych do jednego ramienia badania oraz mała dawka stosowanego ASA przyczyniły się do sceptycznego stanowiska wobec obserwowanej przewagi dipirydamolu o przed łużonym uwalnianiu stosowanego wraz ASA nad ASA stosowanym w mono terapii w ramach wtórnej prewencji udaru. Długo oczekiwane badanie ESPRIT (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial), porównujące te same leki, zostało przeprowadzone przez doświadczonych, niezależnych badaczy klinicznych z Holandii. 3 W badaniu otwartym 2739 pacjentów z małym udarem niedokrwiennym lub TIA przydzielono losowo do grup i obserwowano średnio przez 3,5 roku. Wyniki były dodatnie dla zdefiniowanego złożonego punktu końcowego obejmującego udar, zawał serca, zgon z przyczyn naczyniowych i poważne krwawienie, ale zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego było nieistotne statystycznie (TABELA 4). Niektóre aspekty wymagają komentarza. 1 Średnia dawka ASA wynosiła 75 mg/d, a około 40% uczestników przyjmowało 30 mg/d. Analiza podgrup nie wykazała, by uczestnicy przyjmujący 4 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (11)
Tabela 6 Nowoczesne badanie z randomizacją porównujące anty koagulant z kwasem acetylosalicylowym u pacjentów po udarze niezwiązanym z zatorowością kardiogenną Badanie N Badana populacja/ średni wiek SPIRIT 25 (1993 1996) WARSS 26 (1994 2000) WASID 27 (1999 2003) ESPRIT 4 (1997 2005) 1316 non CE; ~64 lata, BP = 158/91mm Hg 2206 non CE; 63 lata, BP = NR 569 objawowa ciasnota śród czaszkowa; 64 lata, BP = 140/77 mm Hg 1068 non CE; 61 lat, BP = 153/87mm Hg Dawka kwasu acetylosalicylowego Średnia uzyskana wartość INR Krwawienie śródczaszkowe Najistotniejsze wyniki 30 mg/d 3,3 3,7%/rok krwawienie do OUN podczas stosowania antykoagulacji 325 mg/d 2,0 NR jednakowe dotyczące udaru niedokrwiennego i zgonu 1300 mg/d 2,5 0,5%/rok jednakowe dotyczące wszystkich przypadków udaru i zgonu 30 mg/d a 2,6 0,8%/rok jednakowe dotyczące udaru, zawału serca, zgonu z przyczyn naczyniowych lub poważnego krwawienia a mediana dawki kwasu acetylosalicylowego = 30 mg/d, dawka dopuszczalna <325 mg/d Skróty: BP średnie ciśnienie tętnicze w chwili włączenia do badania, INR między narodowy współ czynnik znormalizowany (international normalized ratio), N liczba uczestników, non CE etio logia inna niż kardiogenna, NR nie zgłoszono mniejsze dawki odnosili większą korzyść z leczenia skojarzonego z dipirydamolem. Jednak dobowa dawka ASA 30 mg jest mniejsza niż zwykła dawka stosowana w ramach prewencji udaru w Ameryce Północnej i zalecana przez amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (50 325 mg/d). 2 Wyniki analizy w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania (tj. po wykluczeniu uczestników, którzy nie przyjmowali zalecanych leków) nie okazały się lepsze niż wyniki analizy w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intention to treat), ale trendy były przeciwne. W większości badań klinicznych wyniki analizy w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania, które mogą być obciążone błędem systematycznym, zwiększają różnice terapeutyczne. Mimo że badacze sugerują ich przypadkowość, trend odwrotny do oczekiwanego był oczywisty w przypadku każdego z 9 pojedynczych punktów końcowych. 3 Poważne krwawienie rzadziej obserwowano w grupie poddanej terapii skojarzonej (różnica nie osiągnęła progu znamienności). Jeśli weźmiemy pod uwagę główne punkty końcowe, największą korzyścią ze stosowania podwójnej terapii przeciw płytkowej było nieoczekiwane zmniejszenie częstości występowania poważnego krwawienia, ale wpływu na mniejsze krwawienie nie stwierdzono. Taki efekt skojarzonej terapii przeciw płytkowej zmniejszenie ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia (bez wpływu na małe krwawienie) jest niezgodny z intuicją. 4 Nie stwierdzono zmniejszenia ryzyka wystąpienia zdarzeń niedokrwiennych w ciągu 2 lat obserwacji, całą korzyść odnotowano po tym okresie. Badacze postulują, że to przypadek. Czy wskazuje to na inny mechanizm tłumaczący korzyść ze stosowania dipirydamolu? Nie stwierdzono różnic w wysokości ciśnienia tętniczego między grupami. 20 5 Korzyść bezwzględna uzyskana w wyniku stosowania skojarzonej terapii przeciw płytkowej u uczestników badania ESPRIT była mała: liczba pacjentów, których należało poddać leczeniu, aby zapobiec jednemu udarowi niedokrwiennemu (number needed to treat NNT) w ciągu roku stosowania terapii skojarzonej w porównaniu z ASA w mono terapii, wyniosła 240. Wartość NNT oszacowana na podstawie analizy wyników uzyskanych w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania wynosi około 430. Natomiast NNT dla zdarzeń tworzących główny złożony punkt końcowy wyniosła 100 pacjentów leczonych przez 1 rok, a część tej korzyści była spowodowana trudną do uwierzenia redukcją ryzyka poważnego krwawienia w wyniku stosowania skojarzonej terapii przeciw płytkowej. Badanie ESPRIT miało duży wpływ na niedawne wytyczne dotyczące wtórnej prewencji udaru, wzmacniając wskazania do zastosowania dipirydamolu o przed łużonym uwalnianiu z ASA, a nie samego ASA (patrz poniżej). Komentarze redakcyjne ekspertów w dziedzinie udaru mózgu 21 24 podtrzymują inter pretację grupy badawczej ESPRIT: Wyniki badania ESPRIT w połączeniu z wynikami wcześniejszych badań stanowią wystarczający powód, aby preferować ASA z dipirydamolem, a nie sam ASA jako terapię przeciwzakrzepową po epizodzie niedokrwienia mózgu z przyczyn naczyniowych. 3 4. ASA wykazuje podobną skuteczność jak antykoagulacja stosowana u pacjentów po przebytym udarze niedokrwiennym niezwiązanym z zatorowością kardiogenną i TIA (ESPRIT) W drugiej części badania ESPRIT przeprowadzonej metodą próby otwartej porównywano skuteczność antykoagulacji w dostosowywanej dawce (docelowy między narodowy współ czynnik znormalizowany [international normalized ratio INR] 2 3) z ASA ARTYKUŁ POGLĄDOWY Co nowego w udarze mózgu? 10 najważniejszych badań 5
Tabela 7 Wytyczne 2008 dotyczące leczenia przeciw zakrzepowego w prewencji wtórnej udaru niedokrwiennego niezwiązanego z zatorowością kardiogenną akceptowane leczenie przeciw płytkowe ESO Pacjenci ( ) powinni otrzymywać leczenie przeciw płytkowe (klasa I, stopień A) kwas acetylosalicylowy (50 1300 mg/d), klopidogrel, dipirydamol, triflusal albo dipirydamol (dawka 200 mg o przed łużonym uwalnianiu 2 dz.) z kwasem acetylosalicylowym (30 300 mg/d). AHA Kwas acetylosalicylowy (50 325 mg/d), skojarzenie z dipirydamolem o przed łużonym uwalnianiu i klopidogrel w mono terapii są dopuszczalne w terapii początkowej (klasa I, poziom A). ACCP Kwas acetylosalicylowy, skojarzenie kwasu acetylosalicylowego w dawce 25 mg i dipirydamolu o przed łużonym uwalnianiu w dawce 200 mg 2 dziennie oraz klopidogrel 75 mg/d są dopuszczalne w terapii początkowej. preferowane leki przeciw płytkowe ESO Jeśli to tylko możliwe, należy stosować kwas acetylosalicylowy z dipirydamolem lub klopidogrel w mono terapii. AHA Zaleca się stosowanie kwasu acetylosalicylowego i dipirydamolu o przed łużonym uwalnianiu zamiast samego kwasu acetylosalicylowego (klasa I, poziom B) (...) Można rozważyć klopidogrel zamiast kwasu acetylosalicylowego (klasa IIb, poziom B). ACCP Zaleca się stosowanie kwasu acetylosalicylowego i dipirydamolu o przed łużonym uwalnianiu (25/200 mg 2 dz.) zamiast kwasu acetylosalicylowego (stopień 1A) i sugeruje się klopidogrel zamiast kwasu acetylosalicylowego (stopień 2B). leki przeciw płytkowe vs anty koagulanty ESO Leczenia przeciw zakrzepowego nie należy stosować (...) z wyjątkiem niektórych określonych sytuacji (...). AHA Leki przeciw płytkowe lepsze niż doustne anty koagulanty (klasa I, poziom A). ACCP Zaleca się stosowanie leków przeciw płytkowych, a nie doustnych anty koagulantów (stopień 1A). skojarzenie klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego ESO Nie zaleca się skojarzenia kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu (...) z wyjątkiem pacjentów ze szczególnymi wskazaniami (np. niestabilna dławica piersiowa lub zawał serca bez załamka Q albo niedawne wszczepienie stentu). AHA Nie zaleca się rutynowego skojarzenia kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu z wyjątkiem (...) swoistego wskazania (...) (tj. stent w tętnicy wieńcowej lub ostry zespół wieńcowy). ACCP Zalecamy unikanie długo trwałego stosowania skojarzenia kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu (stopień 1B). Skróty: ESO European Stroke Organization 28, AHA American Heart Assocation 29, ACCP American College of Chest Physicians 30 (30 325 mg/d) w grupie 1068 pacjentów włączonych do badania przed upływem 6 miesięcy po TIA lub małym udarze niedokrwiennym o etio logii naczyniowej. 4 Z badania wykluczono pacjentów ze stwierdzonym dużym źródłem zatorowości pochodzenia sercowego (np. migotaniem przed sionków), pacjentów po 75. roku życia oraz chorych z ciężką leukoarajozą wykrytą w tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym (chorzy z grupy dużego ryzyka związanego z zależnym od anty koagulacji krwawieniem śród mózgowym). Średni wiek uczestników badania wyniósł 61 lat, a połowa przypadków niedokrwienia została przypisana chorobie małych naczyń. Średni czas obserwacji wyniósł 4,6 roku. Średnia dawka ASA wynosiła 30 mg/d, a średni INR 2,6 (ok. 70% pomiarów mieściło się w przedziale docelowym). Wyniki analizowano metodą intention to treat, w związku z czym do oceny zakwalifikowano uczestników, którzy nie stosowali przydzielonego leczenia 19% oraz 32% włączonych do grupy anty koagulantu oraz 6% i 15% przydzielonych do ASA odpowiednio po 1 roku oraz 5 latach. Średnie ciśnienie tętnicze było wysokie na początku badania (153/87 mm Hg); podczas obserwacji nie odnotowywano wyników pomiaru ciśnienia tętniczego. Badanie przerwano przed wystąpieniem planowanej liczby zdarzeń będących głównym punktem końcowym (łącznie udar, zawał serca, zgon z przyczyn naczyniowych lub poważne krwawienie), gdyż w opinii badaczy kontynuacja podawania ASA byłaby nieetyczna w świetle wyników badania porównującego leki przeciw płytkowe, wskazującego na większą skuteczność leczenia skojarzonego dipirydamolem o przed łużonym uwalnianiu i ASA w małej dawce (p. punkt 3.). Nie obserwowano korzyści wśród uczestników otrzymujących anty koagulację w dostosowywanej dawce (TABELA 5), ale 95% przed ziały ufności nie wykluczyły klinicznie istotnej korzyści badanie przerwano, gdy wystąpiła zaledwie połowa zaplanowanej liczby głównych punktów końcowych. Tendencja do mniejszej liczby udarów niedokrwiennych u uczestników otrzymujących anty koagulację była zrównoważona przez większą liczbę krwawień wewnątrzczaszkowych. Badacze podsumowali tę obserwację następująco: Stosowanie doustnych anty koagulantów (docelowy przedział INR 2,0 3,0) nie jest skuteczniejsze niż stosowanie ASA w prewencji wtórnej udaru po TIA lub małym udarze o etio logii naczyniowej. 4 Jednak siła badania była zbyt mała, by stanowczo poprzeć ten wniosek. Samo badanie ESPRIT nie ma wystarczającej mocy, ale wraz z wynikami innych najnowszych badań z randomizacją (TABELA 6) 25 27 wskazuje na przewagę stosowania terapii przeciwpłytkowej nad doustnymi antagonistami witaminy K we wtórnej prewencji u pacjentów z udarem niedokrwiennym niezwiązanym z zatorowością kardiogenną oraz TIA. Nie wykazano w tych badaniach korzyści ze stosowania anty koagulantu pomimo oceny dużego przedziału uzyskanego INR i szerokiego zakresu dawek ASA. 6 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (11)
Zalecenia pochodzące z aktualnych wytycznych dotyczące terapii przeciw zakrzepowej stosowanej w ramach wtórnej prewencji udaru Jaki jest obecny status terapii przeciw zakrzepowej stosowanej w ramach prewencji wtórnej u pacjentów z udarem niedokrwiennym niezwiązanym z zatorowością kardiogenną oraz z TIA w świetle czterech omówionych powyżej badań? Zaktualizowane wersje 3 dużych wytycznych zostały opublikowane w 2008 roku przez European Stroke Organization (ESO), 28 American Heart Association (AHA) 29 oraz American College of Chest Physicians (ACCP). 30 Wszystkie wytyczne opierały się na wynikach badania CHARISMA (p. punkt 2.) oraz obu komponentach badania ESPRIT (p. punkty 3. i 4.), ale w żadnym z nich nie uwzględniono wyników kolejnego opublikowanego badania PRoFESS (p. punkt 1.). Zalecenia są podobne (a 2 amerykańskie wytyczne są praktycznie identyczne), zaś główną różnicę stanowi silniejsze poparcie dla klopidogrelu w stanowisku ESO (TABELA 7). Jaki wpływ na kolejne wytyczne będą miały wyniki badania PRoFESS? Obecne wytyczne ESO wskazują na korzyści wynikające ze stosowania dipirydamolu w skojarzeniu z ASA lub klopidogrelu (preferowanych leków przeciw płytkowych), 28 a zatem wyniki badania PRoFESS mogą nie zmienić tego zalecenia. Włączenie wyników badania PRoFESS do zaleceń dotyczących terapii przeciw płytkowej wymaga wyważenia pośrednich porównań wyników badań. Klopidogrel wykazywał niewielką przewagę nad ASA stosowanym w dawce 325 mg/d we wcześniejszym badaniu CAPRIE 31 i był niemal porównywalny z dipirydamolem o przedłużonym uwalnianiu skojarzonym z ASA w małej dawce w badaniu PRoFESS. 1 A zatem, według jednej inter pretacji klopidogrel, dipirydamol stosowany łącznie z ASA w małej dawce oraz ASA w dawce 325 mg/d powinny mieć podobną skuteczność. 32 Bardziej prawdopodobne jest, że porównanie wyników 2 badań podkreślających wyższość skojarzenia dipirydamolu o przedłużonym uwalnianiu z ASA w małej dawce niż samego ASA w małej dawce 3,19, jak w badaniu CA PRIE 31, prawdo podobnie wzmocni pozycję klopidogrelu (w przeciw ieństwie do ASA) w kolejnych wytycznych AHA i ACCP, zbliżając je do aktualnych zaleceń ESO. PIŚMIENNICTWO 1 Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med. 2008; 359: 1238-1251. 2 Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic disease. N Engl J Med. 2006; 354: 1706-1717. 3 ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): a randomized controlled trial. Lancet. 2006; 367: 1665-1673. 4 ESPRIT Study Group. Medium intensity oral anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of arterial origin (ESPRIT): a randomized controlled trial. Lancet Neurology. 2007; 6: 115-122. 5 Johnston SC, Rothwell PM, Nguyen-Huynh M, et al. Validation and refinement of scores to predict very early stroke risk after transient ischemic attack. Lancet. 2007; 369: 283-292. 6 Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2006; 355: 549-559. 7 Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Eng J Med. 2008; 359: 1317-1329. 8 Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, et al. on behalf of the BAFTA investigators and the Midland Research Practices Network. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAF TA): a randomized controlled trial. Lancet. 2007; 370: 493-503. 9 Gurm HS, Yadav JS, Fayad P, et al. Long-term results of carotid stenting versus endarterectomy in high-risk patients. N Engl J Med. 2008; 358: 1572-1578. 10 Eckstein HH, Ringleb P, Allenberg JR, et al. Results of the Stent-Protected Angioplasty versus Carotid Endarterectomy (SPACE) study to treat symptomatic stenoses at 2 years: a multinational, prospective randomised trial. Lancet Neurology. 2008; 7: 893-902. 11 Mas JL, Trinquart L, Leys D, et al. Endarterectomy versus angioplasty in patients with symptomatic severe carotid stenosis (EVA 3S) trial: results up to 4 years from a randomised, multicentre trial. Lancet Neurology. 2008; 7: 885-892.. 12 Sherman DG, Albers GW, Bladin C, et al. The efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for the prevention of venous thromboembolism after acute ischemic stroke (PREVAIL Study): an openlabel randomised comparison. Lancet. 2007; 369: 1347-1355. 13 Shuaib A, Lees KR, Lyden P, et al. NXY-059 for the treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2007; 357: 562-571. 14 Hacke W, Furlan A for the DIAS-2 investigators. Results from the phase III study of desmoteplase in acute ischemic stroke trial (DIAS-2). Presented at the European Stroke Conference, Glasgow 2007. 15 Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, et al. Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med. 2008; 358: 2127-2137. 16 Diener HC, Sacco RL, Yusuf S, et al. Rationale, design, and baseline data of a randomized double-blind, controlled trial comparing two antithrombotic regimens (a fixed-dose combination of extended-release dipyridamole plus ASA with clopidogrel) and telmisartan versus placebo in patients with strokes: the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes Trial (PRoFESS). Cerebrovas Dis. 2007; 23: 368-380. 17 Bhatt DL, Flather MD, Hacke W, et al. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHA RISMA trial. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1982-1988. 18 Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischemic attack in high-risk patients (MATCH): randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004; 364: 331-337. 19 Diener HC, Cunha L, Forbes C, et al. European Stroke Prevention Study 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci. 1996; 143: 1-13. 20 De Schryver ELLM. Dipyridamole in stroke prevention. Effect of dipyridamole on blood pressure. Stroke. 2003; 34: 2339-2342. 21 Norrving B. Dipyridamole with aspirin for secondary stroke prevention. Lancet. 2006; 367: 1638-1639. 22 Easton JD. Dipyridamole plus aspirin for stroke prevention. Lancet Neurology. 2006; 5: 553-554. 23 Diener HC. How much esprit is in ESPRIT? Stroke. 2006; 37: 2856-2857. 24 Lees KR, Dawson J. Advances in emerging therapies 2006. Stroke. 2007; 38: 219-221. 25 Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group. A randomized of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. Ann Neurol. 1997; 42: 857-865. 26 Mohr JP, Thompson JLP, Lazar RM, et al. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of ischemic stroke. N Engl J Med. 2001; 345: 1444-1451. 27 Chimowitz MI, Lynn MJ, Howlett-Smith H, et al. Comparison of warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis. N Engl J Med. 2005; 352: 1305-1316. 28 European Stroke Organization (ESO) Executive Committee and ESO Writing Committee. Guidelines for the management of ischemic stroke and transient ischemic attack 2008. Cerebrovas Dis. 2008; 25: 457-505. 29 Adams RJ, Albers G, Alberts MJ, et al. Update to the AHA/ASA recommendations for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack. Stroke. 2008; 39: 1647-1652. 30 Albers GW, Amarenco P, Easton JD, et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke (8th edition). Chest. 2008; 133 (Suppl 6): S630-S669. 31 CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ichaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996; 348: 13. 32 Kent DM, Thaler DE. Stroke prevention insights from incoherence. N Engl J Med. 2008; 359: 1287-1290. ARTYKUŁ POGLĄDOWY Co nowego w udarze mózgu? 10 najważniejszych badań 7