RZECZPSPLITA PLSKA (12) TŁUMACZEIE PATETU EURPEJSKIEG (19) PL (11) PL/EP 164177 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 01.07.2004 04777409.6 (97) udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 18.02.2009 Europejski Biuletyn Patentowy 2009/08 EP 164177 B1 (13) T3 (1) Int.. A61K31/4439 C07D401/04 C07D29/18 C07D213/74 A61K31/444 A61P43/00 A61K31/44 (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (4) Tytuł wynalazku: Pochodne 2-pirydynoalkin użyteczne do leczenia bólu (30) Pierwszeństwo: US20030484881P 03.07.2003 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 0.04.2006 Europejski Biuletyn Patentowy 2006/14 (4) złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.07.2009 Wiadomości Urzędu Patentowego 07/2009 (73) Uprawniony z patentu: EUR-CELTIQUE S.A., Luxembourg, LU (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP 164177 T3 KYLE Donald j., ewton, US SU Qun, Princeton, US ZU Xiaoming, Plainsboro, US (74) Pełnomocnik: Polservice Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. rzecz. pat. Gromek Ewa 00-90 Warszawa skr. poczt. 33 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
2 pis iniejsze zgłoszenie odnosi się do tymczasowego zgłoszenia patentowego St. Zjedn. Ameryki nr US 60/484881, z dnia 3 lipca 2003 roku, które niniejszym załącza się w całości na zasadzie odsyłacza. 1. Dziedzina wynalazku Przedmiotem wynalazku są związki pirydynoalkinylowe, kompozycje zawierające związek pirydynoalkinylowy w skutecznej ilości oraz zastosowanie związków do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania stanom, takim jak ból, nietrzymanie moczu (UI), uzależnienia, choroba Parkinsona, parkinsonizm, niepokój, padaczka, atak, udar, świąd, psychoza, zaburzenia poznawcze, ubytki pamięci, ograniczone funkcjonowanie mózgu, pląsawica untingtona, stwardnienie 1 zanikowe boczne (ALS), otępienie, retinopatia, kurcze mięśni, migrena, wymioty, dyskineza lub depresja, obejmujące podawanie zwierzęciu potrzebującemu takiego leczenia, związek pirydynoalkinylowy w skutecznej ilości. 2. Stan techniki 20 Ból jest najpowszechniejszym objawem, z powodu którego pacjenci szukają porady medycznej i leczenia. Ból może być ostry lub przewlekły. Podczas gdy czas trwania ostrego bólu jest zazwyczaj ograniczony, przewlekły ból utrzymuje się przez 3 miesiące lub dłużej i może prowadzić do znaczących 2 zmian w osobowości pacjenta, stylu życia, wydolności czynnościowej i ogólnej jakości życia (K.M. oley, Pain in Cecil Textbook of Medicine 0-7 (redakcja J.C. Bennett i. Plum, wydanie 20-te, 1996)).
3 Ponadto, przewlekły ból może być sklasyfikowany jako nocyceptywny lub neuropatyczny. ocyceptywny ból obejmuje ból wywołany uszkodzeniem tkanki i ból związany ze stanem zapalnym, taki jak ból związany z zapalenie stawów. europatyczny ból jest spowodowany przez uszkodzenie obwodowego lub centralnego układu nerwowego i utrzymuje się w wyniku nieprawidłowego przetwarzania funkcji somatosensorycznych. Istnieje wiele dowodów wiążących aktywność zarówno przy metabotropowych receptorach grupy I dla glutaminianu, takich jak metabotropowy receptor dla glutaminianu 1 ( mglur1 ) i metabotropowy receptor dla glutaminianu ( mglur ) (M.E. undytus, CS Drugs 1:29-8 (2001)), jak i receptorach waniloidowych ( VR1 ) (V. Di Marzo i in., Current pinion in eurobiology 12:372-379 (2002)) z 1 przetwarzaniem bólu. amowanie mglur1 lub mglur zmniejsza ból, jak pokazano przez traktowanie in vivo szczurów, u których atenuowano neuropatyczny ból, przeciwciałami selektywnymi względem mglur1 lub mglur (M.E. undytus i in., euroreport 9:731-73 (1998)). Pokazano także, że wyłączenie 20 mglur1 za pomocą antysensownego oligonukleotydu łagodzi zarówno ból neuropatyczny, jak i ból związany ze stanem zapalnym (M.E. undytus i in., Brit. J. Pharmacol. 132:34-367 (2001); M.E. undytus i in., Pharmacol., Biochem. & Behavior 73:401-4 (2002)). Małocząsteczkowych antagonistów 2 dla mglur -zmniejszających ból w modelach zwierzęcych in vivo, ujawniono np. w: K. Walker i in., europharmacol. 40:1-9 (2000) i A. Dogrul i in., eurosci. Let. 292:11-118 (2000)). ocyceptywny ból jest tradycyjnie leczony przez 30 podawanie nieopioidowych środków przeciwbólowych, takich jak
4 kwas acetylosalicylowy, trisalicylan cholinowo-magnezowy, acetaminofen, ibuprofen, fenoprofen, diflusinal i naproksen; lub opioidowych środków przeciwbólowych, takich jak morfina, hydromorfon, metadon, leworfanol, fentanyl, oksykodon, i oksymorfon. Id. prócz wymienionych powyżej terapii, ból neuropatyczny, który może być trudny do leczenia, jest również leczony środkami przeciwpadaczkowymi (takimi jak np. gabapentyna, karbamazepina, kwas walproinowy, topiramat, fenytoina), antagonistami MDA (takimi jak np. ketamina, dekstrometorfan), miejscowo lidokainą (dla nerwobóli poopryszczkowych) oraz tricyklicznymi antydepresantami (takimi jak np. fluoksetyna, sertralina i amitriptylina). ietrzymanie moczu (Urinary incontinence UI ) jest to niekontrolowane oddawanie moczu, zwykle powodowane przez 1 niestabilność mięśnia wypieracza pęcherza. UI dotyka ludzi w każdym wieku i stanach zdrowia fizycznego, zarówno w ośrodkach opieki zdrowotnej jak i w ogóle społeczeństwa. izjologiczne skurcze pęcherza powodowane są w głównej części poprzez indukowaną acetylocholiną stymulację miejsc wiążących 20 pozazwojowych receptora muskarynowego na mięśniu gładkim pęcherza. Leczenie UI obejmuje podawanie leków mających właściwości rozkurczające pęcherz, co pomaga kontrolować nadaktywność mięśnia wypieracza pęcherza. a przykład, do leczenia UI są stosowane antycholinergiki takie jak bromek 2 propanteliny i glikopirolan, i kombinacje leków zwiotczających mięśnie gładkie takie jak kombinacja racemicznej oksybutyniny i dicyklominy lub antycholinergiku (patrz np., A.J. Wein, Urol. in.. Am. 22:7-77 (199); Levin i in., J. Urol. 128:396-398 (1982); Cooke i in., S. 30 Afr. Med. J. 63:3 (1983); R.K. Mirakhur i in., Anaesthesia
38:119-1204 (1983)). Te leki nie są jednak skuteczne u wszystkich pacjentów mających niepohamowane skurcze pęcherza. Żadna z istniejących na rynku terapii lekowych UI nie osiągnęła całkowitego sukcesu we wszystkich grupach pacjentów z UI, żadne leczenie nie przebiegało bez znaczących niekorzystnych efektów ubocznych. a przykład, senność, suchość w ustach, zaparcia, nieostrość widzenia, bóle głowy, częstoskurcz i arytmia serca, które są związane z aktywnością antycholinergiczną tradycyjnych leków przeciwko UI, mogą występować często i niekorzystnie wpływać na podatność pacjentów. Jednak, pomimo powszechnie występujących niechcianych efektów antycholinergicznych u wielu pacjentów, leki antycholinergiczne są obecnie przepisywane pacjentom mającym UI. The Merck Manual of 1 Medical Information 631-634 (redakcja, R. Berkow, 1997). Pewne środki farmaceutyczne są podawane w celu leczenia uzależnień. pis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr US,6,838, Mayer i in., ujawnia użycie nietoksycznych środków blokujących MDA podawanych wraz z substancjami 20 uzależniającymi w celu zapobiegania powstawaniu tolerancji lub objawów abstynencji. pis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr US,74,02 (Rose i in.), ujawnia współpodawanie substancji uzależniającej z antagonistą, ażeby częściowo blokować efekty farmakologiczne substancji uzależniającej. pis patentowy St. 2 Zjedn. Ameryki nr US,07,341 (Mendelson i in.) ujawnia zastosowanie mieszanego opiatu agonista/antagonista do leczenia uzależnienia od kokainy i opiatów. pis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr US,232,934 (Downs) ujawnia podawanie 3-fenoksypirydyny do leczenia uzależnień. pisy patentowe St. 30 Zjedn. Ameryki nr US,039,680 i US,198,49 (Imperato i
6 in.) ujawniają zastosowanie antagonistów serotoniny do leczenia uzależnienia chemicznego. pis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr US,6,837 (estler i in.) ujawnia podawanie BD lub czynnika wzrostu T-4 w celu zahamowania lub odwrócenia odwrotnych adaptywnych zamian neurologicznych które korelują ze zmianami behawioralnymi uzależnionych osobników. pis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr US,762,92 (Sagan) ujawnia wszczepianie kapsułkowanych komórek rdzenia nadnercza do centralnego układu nerwowego zwierzęcia w celu hamowania rozwoju tolerancji opioidu. pis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr US 6,204,284 (Beer i in.) ujawnia racemiczny (±)-1-(3,4-dichlorofenylo)-3- azabicyklo[3.1.0]heksan stosowany do zapobiegania lub łagodzenia objawów abstynencji wynikającej z uzależnienia od 1 leków i do leczenia uzależnień chemicznych. Uwalnianie glutaminianu jest zwiększone podczas odstawienia opioidów (K. Jhamandas i in., J. eurosience 16:278-2766 (1996)). statni dowód sugeruje rolę receptorów mglur grupy I w tolerancji i uzależnieniu od opioidów. Stwierdzono wzajemne oddziaływanie 20 pomiędzy opioidami i receptorami mglur, gdy pokazano, że antagonista receptorów mglur z grupy I znacznie zmniejsza objawy odstawienia u szczurów uzależnionych od opioidów (M.E. undytus i in., Brit. J. Pharmacol. 113:121-1220(1994)). statnie wyniki pokazują, że wyłączenie mglur1 za pomocą 2 antysensownego oligonukleotydu zmniejsza aktywność kinazy białkowej C (M.E. undytus i in., Brit. J. Pharmacol. 132: 34-367 (2001)), która może być związana z rozwojem tolerancji i uzależnienia od opioidów (patrz także M.E. undytus, CS Drugs 1:29-8, (2001)). Zupełnie niedawno, 30 wykazano, że wyłączenie mglur1 za pomocą antysensownego
7 oligonukleotydu zmniejsza rozwój tolerancji opioidów (R.. Sharif i in., Brit. J. Pharmacol. 136:86-872 (2002)). Wykazano także, że selektywni antagoniści receptora mglur wywierają działanie przeciwuzależniające in vivo (C. Chiamulera i in., ature eurosci. 4:873-874 (2001)). Bez leczenia, choroba Parkinsona postępuje do stanu sztywności akinetycznej, w którym pacjenci nie są w stanie opiekować się sobą. Śmierć jest często następstwem powikłań wynikających z bezruchu, włączając zachłystowe zapalenie płuc lub zator tętnicy płucnej. Leki powszechnie stosowane do leczenia choroby Parkinsona obejmują karbidopę/lewodopę, pergolid, bromokryptynę, selegilinę, amantadynę, i chlorowodorek triheksyfenidylu. Pozostaje jednak zapotrzebowanie na leki użyteczne do leczenia choroby 1 Parkinsona i posiadające polepszony profil terapeutyczny. becnie, benzodiazepiny są najpowszechniej stosowanymi środkami przeciwlękowymi dla uogólnionych zaburzeń lękowych. Jednakże, benzodiazepiny niosą ze sobą ryzyko pogorszenia poznawania i wyuczonych funkcji motorycznych, szczególnie u 20 osób starszych, u których mogą skutkować dezorientacją, majaczeniem i upadkami ze złamaniami. Środki uspokajające są często przepisywane do leczenia lęków. Azapirony, takie jak buspiron, są także stosowane do leczenia umiarkowanych lęków. Jednak, azapirony są mniej użyteczne do leczenia ciężkich 2 lęków połączonych z atakami paniki. Wykazano także, że antagoniści receptora mglur wywierają działanie przeciwlękowe i przeciwdepresyjne w modelach zwierzęcych in vivo (E. Tatarczynska i in., Brit. J. Pharmacol. 132(7): 1423-1430 (2001) i P.J.M. Will i in., Trends Pharmacol. Sci. 30 22(7): 331-37 (2001)).
8 Przykłady leków do leczenia ataków i epilepsji obejmują karbamazepinę, etosuksimid, gabapentynę, lamotriginę, fenobarbital, fenytoinę, primidon, kwas walproinowy, trimetadion, benzodiazepiny, γ-winylo GABA, acetazolamid, i felbamat. Jednakże, leki przeciwatakowe mogą mieć efekty uboczne, takie jak senność; nadaktywność; halucynacje; niemożność koncentracji; działanie toksyczne względem centralnego i obwodowego układu nerwowego, takie jak oczopląs, ataksja, podwójne widzenie, i zawroty głowy; rozrost dziąseł; zaburzenia przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, ból nadbrzusza, i anoreksję; efekty dokrewne, takie jak hamowanie wazopresyny, hiperglikemia, cukromocz, osteomalacja; i nadwrażliwość, taka jak wysypka szkarlatynopodobna, wysypka odropodobna, syndrom Stevensa- 1 Johnsona, układowy toczeń rumieniowaty i martwica wątroby; oraz reakcje hematologiczne, takie jak aplazja czerwonych krwinek, agranulocytoza, małopłytkowość, niedokrwistość aplastyczna i niedokrwistość megaloblastyczna. The Merck Manual of Medical Information 34-30 (redakcja, R. Berkow, 20 1997). znaki ataków różnią się w zależności od tego jaka część mózgu jest zaatakowana. znaki obejmują utratę lub anormalne wrażenia w rękach lub nogach lub po jednej stronie ciała, słabość lub paraliż ręki lub nogi lub jednej części 2 ciała, częściową utratę wzorku lub słuchu, podwójne widzenie, zawroty głowy, zamazaną mowę, trudność w myśleniu o właściwym słowie lub wymówieniu go, niemożność rozpoznania części ciała, niezwykłe ruchy, utratę kontroli pęcherza, nierównowagę i upadki, oraz zasłabnięcia. Symptomy mogą być 30 trwałe i mogą być związane ze śpiączką lub otępieniem.
9 Przykłady leków do leczenia ataków obejmują antykoagulanty, takie jak heparyna, leki które rozbijają skrzepy, takie jak streptokinaza lub tkankowy aktywator plazminogenu, i leki które redukują puchnięcie, takie jak mannitol lub kortykosteroidy. The Merck Manual of Medical Information 32-3 (redakcja, R. Berkow, 1997). Świąd jest niemiłym wrażeniem, które pobudza drapanie. Konwencjonalnie, świąd jest leczony fototerapią ultrafioletem B lub PUVA lub środkami terapeutycznymi, takimi jak naltrekson, nalmefen, danazol i trójcykliczne antydepresanty. Selektywni antagoniści metabotropowego receptora glutaminowego ( mglur ) wykazują aktywność przeciwbólową in vivo w modelach zwierzęcych (K. Walker i in., 1 europharmacology 40:1-9 (2000) i A. Dogrul i in., euroscience Letters, 292(2):11-118 (2000)). Selektywni antagoniści receptora mglur wykazują także działanie przeciw chorobie Parkinsona in vivo (K.J. ssowska i in., europharmacol. 41(4):413-20 (2001) i P.J.M. Will i 20 in., Trends Pharmacol. Sci. 22(7):331-37 (2001)). Selektywni antagoniści receptora mglur wykazują także aktywność przeciwuzależnieniową in vivo (C. Chiamulera i in., ature eurosci. 4(9):873-74 (2001)). W opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr US 616908 i 2 US 649241 B2, Drauz i in. ujawniają procedurę wytwarzania 3- amino-2-oksopirolidyn. W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr US 624876 B1, Anthony i in. ujawniają azotowe związki heterocykliczne przydatne jako inhibitory białkowej transferazy farnezylowej.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym W 92/0202, (Smith Kline & rench Laboratories Ltd.), ujawniono - hydrokarbylo-4-podstawione piperydyny przydatne jako środki blokujące wapń. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym W 99/37304 (Rohne-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc.), ujawniono heterocykliczne związki oksoazowe przydatne w hamowaniu czynnika Xa. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym W 00/473 (Cor Therapeutics, Inc.), ujawniono związki alkinylowe przydatne w hamowaniu czynnika Xa. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym W 01/17992 (Merck & Co.), ujawniono pirolidynowe związki przydatne w hamowaniu białkowej transferazy prenylowej. 1 W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym W 01/96331 (Bristol-Myers Squibb Co.), ujawniono związki laktamowe przydatne w hamowaniu czynnik Xa. Jednakże, wciąż istnieje wyraźne zapotrzebowanie w dziedzinie na nowe leki przydatne do leczenia lub 20 zapobiegania stanom, takim jak ból, UI, uzależnienia, choroba Parkinsona, parkinsonizm, niepokój, padaczka, atak, udar, świąd, psychoza, zaburzenia poznawcze, ubytki pamięci, ograniczone funkcjonowanie mózgu, pląsawica untingtona, ALS, otępienie, retinopatia, kurcze mięśni, migrena, wymioty, 2 dyskineza, lub depresja. Cytowanie dowolnego odnośnika z rozdziału 2 tego zgłoszenia nie może być interpretowane jako stwierdzenie, że taki odnośnik stanowi stan techniki dla obecnego zgłoszenia.
11 3. Istota wynalazku Wynalazek obejmuje związki o wzorze (I): Q A C C R 2 R 1 (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym: R1 oznacza atom fluorowca, -C3, -C3, -2, -C, lub -; Q oznacza: R 3 R 4 ()a ()b J (i) J ()b ()a lub R 4 R 3 (ii); R 3 i R 4 oznaczają niezależnie -C 2 -, -C( )- lub -C()-; J oznacza -()- lub --; A oznacza -C()- lub -C 2 -; 1 R 2 oznacza -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 3 -C 8 )cykloalkil, -fenyl, -naftyl, -(C 14 )aryl, -( do -członowy)heteroaryl, -(3 do 7-członowy)heterocykl, lub -(7 do -członowy)bicykloheterocykl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R; 20 R oznacza atom fluorowca, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksy lub -C(atom fluorowca)3; a i b niezależnie oznaczają 0, 1 lub 2; i każdy atom fluorowca niezależnie oznacza -, -, -Br lub -I.
12 Związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól ( związek pirydynoalkinylowy ) jest przydatny do leczenia lub zapobiegania stanom, takim jak ból, UI, uzależnienia, choroba Parkinsona, parkinsonizm, niepokój, padaczka, atak, udar, świąd, psychoza, zaburzenia poznawcze, ubytki pamięci, ograniczone funkcjonowanie mózgu, pląsawica untingtona, ALS, otępienie, retinopatia, kurcze mięśni, migrena, wymioty, dyskineza, lub depresja (każdy oznaczany jako stan ) u zwierzęcia. Przedmiotem wynalazku są także kompozycje zawierające związek pirydynoalkinylowy w skutecznej ilości i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozczynnik. Kompozycje są przydatne do leczenia lub zapobiegania stanom u zwierzęcia. 1 iniejsza specyfikacja opisuje metody leczenia stanu, obejmujące podawanie zwierzęciu potrzebującemu takiego leczenia związku pirydynoalkinylowego w skutecznej ilości. Specyfikacja następnie opisuje metody zapobiegania stanom, obejmujące podawanie zwierzęciu potrzebującemu 20 takiego leczenia związek pirydynoalkinylowy w skutecznej ilości. Ponadto, specyfikacja opisuje metody hamowania funkcji mglur w komórce, obejmujące kontaktowanie się komórki zdolnej do ekspresji mglur ze związkiem pirydynoalkinylowym 2 w skutecznej ilości. Specyfikacja następnie opisuje metody hamowania funkcji mglur1 w komórce, obejmujące kontaktowanie się komórki zdolnej do ekspresji mglur1 ze związkiem pirydynoalkinylowym w skutecznej ilości.
13 Ponadto wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania kompozycji, obejmującego etap zmieszania związku pirydynoalkinylowego i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika lub rozczynnika. Wynalazek następnie dotyczy zestawu, obejmującego pojemnik zawierający związek pirydynoalkinylowy w skutecznej ilości. Zestaw może następnie zawierać drukowane instrukcje dotyczące stosowania związku pirydynoalkinylowego do leczenia dowolnego z wcześniej wymienionych wskazań. Wynalazek może być pełniej zrozumiały w odniesieniu do następującego szczegółowego opisu i ilustrujących przykładów, które mają na celu zilustrowanie nieograniczających rozwiązań według wynalazku. 4. Szczegółowy opis wynalazku 1 Wynalazek obejmuje związki o wzorze (I): Q A C C R 2 R 1 (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym: R 1 oznacza atom fluorowca, -, -C 3, - 2, -C, lub -; 20 Q oznacza: R 3 R 4 ()a ()b J (i) J ()b ()a lub R 4 R 3 (ii);
14 R 3 i R 4 oznaczają niezależnie -C 2 -, -C( )- lub -C()-; J oznacza -()- lub --; A oznacza -C()- lub -C 2 -; R 2 oznacza -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 3 -C 8 )cykloalkil, -fenyl, -naftyl, -(C 14 )aryl, -( do -członowy)heteroaryl, -(3 do 7-członowy)heterocykl, lub -(7 do -członowy)bicykloheterocykl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R ; R oznacza atom fluorowca, -(C 1 -C 6 )alkil, -(C 1 -C 6 )alkoksy lub -C(atom fluorowca) 3 ; a i b niezależnie oznaczają 0, 1 lub 2; i każdy atom fluorowca niezależnie oznacza -, -, -Br lub -I. 1 W jednym rozwiązaniu, w związku o wzorze (I); A oznacza -C()-. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -. W innym rozwiązaniu, R 1 oznacza -, -, -, -C 3, - 2, -C, lub -. 20 W innym rozwiązaniu, R 1 oznacza -, -, -, -C 3, - 2, lub -. W innym rozwiązaniu, a oznacza 0 i b oznacza 0. W innym rozwiązaniu, a oznacza 0 i b oznacza 1. W innym rozwiązaniu, a oznacza 0 i b oznacza 2. 2 W innym rozwiązaniu, a oznacza 1 i b oznacza 0. W innym rozwiązaniu, a oznacza 1 i b oznacza 1. W innym rozwiązaniu, a oznacza 1 i b oznacza 2. W innym rozwiązaniu, a oznacza 2 i b oznacza 0. W innym rozwiązaniu, a oznacza 2 i b oznacza 1. 30 W innym rozwiązaniu, a oznacza 2 i b oznacza 2.
1 W innym rozwiązaniu, a oznacza 0 i b oznacza 0, lub a oznacza 0 i b oznacza 1, lub a oznacza 1 i b oznacza 0. W innym rozwiązaniu, a oznacza 0 i b oznacza 0, lub a oznacza 1 i b oznacza 1, lub a oznacza 1 i b oznacza 2, lub a oznacza 2 i b oznacza 1, lub a oznacza 2 i b oznacza 2. W innym rozwiązaniu, a oznacza 0 i b oznacza 0, lub a oznacza 0 i b oznacza 1, lub a oznacza 1 i b oznacza 0, lub a oznacza 1 i b oznacza 2, lub a oznacza 2 i b oznacza 1, lub a oznacza 2 i b oznacza 2. W innym rozwiązaniu, a oznacza 0 i b oznacza 0, lub a oznacza 0 i b oznacza 1, lub a oznacza 1 i b oznacza 0, lub a oznacza 2 i b oznacza 2. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; i a oznacza 0 i b oznacza 0, lub a oznacza 1 i b oznacza 1, lub a oznacza 1 i b 1 oznacza 2, lub a oznacza 2 i b oznacza 1, lub a oznacza 2 i b oznacza 2. W innym rozwiązaniu, J oznacza --; i a oznacza 0 i b oznacza 0, lub a oznacza 1 i b oznacza 1, lub a oznacza 1 i b oznacza 2, lub a oznacza 2 i b oznacza 1, lub a oznacza 2 i b 20 oznacza 2. W innym rozwiązaniu, R 3 i R 4 oznaczają -C 2 -. W innym rozwiązaniu, R3 oznacza -C2- i R4 oznacza -C(C3)-. W innym rozwiązaniu, R3 oznacza -C2-, R4 oznacza 2 -C(C3)-, i atom węgla z grupy R4, do którego przyłączona jest grupa metylowa z -C(C3)- ma konfigurację (R). W innym rozwiązaniu, R3 oznacza -C2-, R4 oznacza -C(C3)-, i atom węgla z grupy R4, do którego przyłączona jest grupa metylowa z -C(C3)- ma konfigurację (S).
16 W innym rozwiązaniu, R 3 oznacza -C 2 - i R 4 oznacza -C()-. W innym rozwiązaniu, R 3 oznacza -C( )- i R 4 oznacza -C 2 -. W innym rozwiązaniu, R 3 oznacza -C( )-, R 4 oznacza -C 2 -, i atom węgla z grupy R 3, do którego przyłączona jest grupa metylowa z -C( )- ma konfigurację (R). W innym rozwiązaniu, R 3 oznacza -C( )-, R 4 oznacza -C 2 -, atom węgla z grupy R 3, do którego przyłączona jest grupa metylowa z -C( )- ma konfigurację (S). W innym rozwiązaniu, R 3 i R 4 oznaczają -C( )-. W innym rozwiązaniu, R 3 i R 4 oznaczają -C( )-, atom węgla z grupy R 3, do którego przyłączona jest grupa metylowa z -C( )- ma konfigurację (R), i atom węgla z grupy R 4, do 1 którego przyłączona jest grupa metylowa z -C( )- ma konfigurację (R). W innym rozwiązaniu, R 3 i R 4 oznaczają -C( )-, atom węgla z grupy R 3, do którego przyłączona jest grupa metylowa z -C( )- ma konfigurację (S), i atom węgla z grupy R 4, do 20 którego przyłączona jest grupa metylowa z -C( )- ma konfigurację (R). W innym rozwiązaniu, R3 i R4 oznaczają -C(C3)-, atom węgla z grupy R3, do którego przyłączona jest grupa metylowa z -C(C3)- ma konfigurację (R), i atom węgla z grupy R4, do 2 którego przyłączona jest grupa metylowa z -C(C3)- ma konfigurację (S). W innym rozwiązaniu, R3 i R4 oznaczają -C(C3)-, atom węgla z grupy R3, do którego przyłączona jest grupa metylowa z -C(C3)- ma konfigurację (S), i atom węgla z grupy R4, do
17 którego przyłączona jest grupa metylowa z -C( )- ma konfigurację (S). W innym rozwiązaniu, R 3 oznacza -C( )- i R 4 oznacza -C()-. W innym rozwiązaniu, R 3 oznacza -C()- i R 4 oznacza -C 2 -. W innym rozwiązaniu, R 3 oznacza -C()- i R 4 oznacza -C( )-. W innym rozwiązaniu, R 3 oznacza -C()-, R 4 oznacza -C( )-, i atom węgla z grupy R 4, do którego przyłączona jest grupa metylowa z -C( )- ma konfigurację (R). W innym rozwiązaniu, R 3 oznacza -C()-, R 4 oznacza -C( )-, i atom węgla z grupy R 4, do którego przyłączona jest grupa metylowa z -C( )- ma konfigurację (S). 1 W innym rozwiązaniu, R 3 i R 4 oznaczają -C()-. W innym rozwiązaniu, co najmniej jeden spośród podstawników R 3 lub R 4 oznacza -C( )-. W innym rozwiązaniu, co najmniej jeden spośród podstawników R 3 lub R 4 oznacza -C( )- i atom węgla z grupy 20 R 3 i/lub R 4, do którego przyłączona jest grupa metylowa z -C( )- ma konfigurację (R). W innym rozwiązaniu, co najmniej jeden spośród podstawników R3 lub R4 oznacza -C(C3)- i atom węgla z grupy R3 i/lub R4, do którego przyłączona jest grupa metylowa z 2 -C(C3)- ma konfigurację (S). W innym rozwiązaniu, co najmniej jeden spośród podstawników R3 lub R4 oznacza -C()-. W innym rozwiązaniu, gdy R3 oznacza -C()- lub -C(C3)-, R4 oznacza -C()- lub -C(C3)-.
18 W innym rozwiązaniu, gdy R 3 oznacza -(C 2 )- lub -C( )-, R 4 oznacza -(C 2 )- lub -C( )-. W innym rozwiązaniu, J oznacza -()-. W innym rozwiązaniu, J oznacza --. W innym rozwiązaniu, podstawnik R 2 jest podstawiony przez jedną do trzech grup R. W innym rozwiązaniu, podstawnik R 2 jest podstawiony przez jedną lub dwie grupy R. W innym rozwiązaniu, R 2 jest niepodstawiony. W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -(C 1 -C 6 )alkil lub -(C 3 -C 8 )cykloalkil, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -(C 1 -C 6 )alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej 1 podstawników R. W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -(C 1 -C 6 )alkil, który jest niepodstawiony. W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -(C 1 -C 4 )alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej 20 podstawników R. W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -(C 1 -C 4 )alkil, który jest niepodstawiony. W innym rozwiązaniu, R2 oznacza -(C3-C8)cykloalkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub 2 więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, R2 oznacza -(C3-C8)cykloalkil, który jest niepodstawiony. W innym rozwiązaniu, R2 oznacza -cykloheksyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej 30 podstawników R.
19 W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -cykloheksyl podstawiony w pozycji 4 przez grupę R. W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -cykloheksyl podstawiony w pozycji 4 przez -(C 1 -C 6 )alkil. W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -cykloheksyl podstawiony w pozycji 4 przez -(C 1 -C 4 )alkil. W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -cykloheksyl, który jest niepodstawiony. W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -fenyl, -naftyl, lub -(C 14 )aryl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza niepodstawiony -fenyl. W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -fenyl podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. 1 W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -fenyl podstawiony w pozycji 4 przez grupę R. W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -fenyl podstawiony w pozycji 4 przez -(C 1 -C 6 )alkil. W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -fenyl podstawiony w 20 pozycji 4 przez -(C 1 -C 4 )alkil. W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -(3 do 7-członowy)- heterocykl lub -(7 do -członowy)bicykloheterocykl, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. 2 W innym rozwiązaniu, R2 oznacza -(3 do 7-członowy)- heterocykl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, R2 oznacza -(3 do 7-członowy)- heterocykl, który jest niepodstawiony.
20 W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -piperazynyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -piperazynyl, którego jeden atom azotu jest związany z atomem węgla tworzącym wiązanie potrójne węgiel-węgiel, który nie jest związany z grupą -A-, natomiast drugi atom azotu jest podstawiony przez grupę R. W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -piperazynyl, którego jeden atom azotu jest związany z atomem węgla tworzącym wiązanie potrójne węgiel-węgiel, który nie jest związany z grupą -A-, natomiast drugi atom azotu jest podstawiony przez -(C 1 -C 6 )alkil. W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -piperazynyl, którego 1 jeden atom azotu jest związany z atomem węgla tworzącym wiązanie potrójne węgiel-węgiel, który nie jest związany z grupą -A-, natomiast drugi atom azotu jest podstawiony przez -(C 1 -C 4 )alkil. W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -piperazynyl, którego 20 jeden atom azotu jest związany z atomem węgla tworzącym wiązanie potrójne węgiel-węgiel, który nie jest związany z grupą -A-, natomiast drugi atom azotu jest podstawiony przez metyl. W innym rozwiązaniu, R2 oznacza -piperazynyl, który jest 2 niepodstawiony. W innym rozwiązaniu, R2 oznacza -piperazynyl, który jest niepodstawiony, którego jeden atom azotu jest związany z atomem węgla tworzącym wiązanie potrójne węgiel-węgiel, który nie jest związany z -A-.
21 W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -morfolinyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -morfolinyl, którego atom azotu jest związany z atomem węgla tworzącym wiązanie potrójne węgiel-węgiel, który nie jest związany z grupą -A-, -morfolinyl niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -morfolinyl, który jest niepodstawiony. W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -morfolinyl, który jest niepodstawiony, którego atom azotu jest związany z atomem węgla tworzącym wiązanie potrójne węgiel-węgiel, który nie jest związany z -A-. 1 W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -(7 do -członowy)- bicykloheterocykl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza -(7 do -członowy)- bicykloheterocykl, który jest niepodstawiony. 20 W innym rozwiązaniu, R 2 oznacza benzotiazol, benzimidazol lub benzoksazol, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R. W innym rozwiązaniu, R oznacza -, -, -I, -(C1-C6)alkil, -(C1-C6)alkoksy, -C3, -C2, -C2, 2 -C3, lub -3. W innym rozwiązaniu, R oznacza -, -, -I, -Br, metyl, etyl, izopropyl, tert-butyl, -C3 lub -C3. W innym rozwiązaniu, R oznacza -, -, -I, metyl, etyl, izopropyl, tert-butyl, -C3 lub -C3. 30 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()- i Q oznacza:
22 R 3 R 4 ()a ()b J W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()- i Q oznacza: J ()b ()a R 4 R 3 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()- i Q oznacza: R 3 R 4 ()a ()b W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()- i Q oznacza: ()b ()a R 4 R 3 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()- i Q oznacza: R 3 R 4 ()a ()b W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()- i Q oznacza: ()b ()a R 4 R 3 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 - i Q oznacza: R 3 R 4 ()a J ()b 1 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2- i Q oznacza: J ()b ()a W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2- i Q oznacza: R 4 R 3
23 R 3 R 4 ()a ()b W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 - i Q oznacza: ()b ()a R 4 R 3 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 - i Q oznacza: R 3 R 4 ()a ()b W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 - i Q oznacza: ()b ()a R 4 R 3 W innym rozwiązaniu, a oznacza 0, b oznacza 0, i R 3 i R 4 oznaczają -C 2 -. W innym rozwiązaniu, a oznacza 1, b oznacza 1, i R 3 i R 4 oznaczają -C 2 -. W innym rozwiązaniu, a oznacza 2, b oznacza 2, i R 3 i R 4 oznaczają -C 2 -. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -, a oznacza 0, b 1 oznacza 0, i R 3 i R 4 oznaczają niezależnie -C 2 - lub -C(C3)-. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2-, a oznacza 0, b oznacza 0, R3 i R4 oznaczają niezależnie -C2- lub -C(C3)-, i każdy atom węgla z podstawnika R3 i/lub R4, o ile jest 20 obecny, do którego jest przyłączona grupa metylowa z -C(C3)-, ma konfigurację (R). W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2-, a oznacza 0, b oznacza 0, R3 i R4 oznaczają niezależnie -C2- lub -C(C3)-, i każdy atom węgla z podstawnika R3 i/lub R4, o ile jest
24 obecny, do którego jest przyłączona grupa metylowa z -C( )-, ma konfigurację (S). W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -, a oznacza 1, b oznacza 1, i R 3 i R 4 oznaczają niezależnie -C 2 - lub -C( )-. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -, a oznacza 1, b oznacza 1, R 3 i R 4 oznaczają niezależnie -C 2 - lub -C( )-, i każdy atom węgla z podstawnika R 3 i/lub R 4, o ile jest obecny, do którego jest przyłączona grupa metylowa z -C( )-, ma konfigurację (R). W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -, a oznacza 1, b oznacza 1, R 3 i R 4 oznaczają niezależnie -C 2 - lub -C( )-, i każdy atom węgla z podstawnika R 3 i/lub R 4, o ile jest obecny, do którego jest przyłączona grupa metylowa z 1 -C( )-, ma konfigurację (S). W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -, a oznacza 2, b oznacza 2, i R 3 i R 4 oznaczają niezależnie -C 2 - lub -C( )-. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -, a oznacza 2, b 20 oznacza 2, R 3 i R 4 oznaczają niezależnie -C 2 - lub -C( )-, i każdy atom węgla z podstawnika R 3 i/lub R 4, o ile jest obecny, do którego jest przyłączona grupa metylowa z -C(C3)-, ma konfigurację (R). W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2-, a oznacza 2, b 2 oznacza 2, R3 i R4 oznaczają niezależnie -C2- lub -C(C3)-, i każdy atom węgla z podstawnika R3 i/lub R4, o ile jest obecny, do którego jest przyłączona grupa metylowa z -C(C3)-, ma konfigurację (S). W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2-, a oznacza 1, b 30 oznacza 0, i R4 oznacza -C2- lub -C(C3)-.
2 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -, a oznacza 1, b oznacza 0, R 4 oznacza -C 2 - lub -C( )-, i atom węgla z podstawnika R4, o ile jest obecny, do którego jest przyłączona grupa metylowa z -C( )-, ma konfigurację (R). W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -, a oznacza 1, b oznacza 0, R 4 oznacza -C 2 - lub -C( )-, i atom węgla z podstawnika R4, o ile jest obecny, do którego jest przyłączona grupa metylowa z -C( )-, ma konfigurację (S). W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -, a oznacza 0, b oznacza 1, i R 3 oznacza -C 2 - lub -C( )-. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -, a oznacza 0, b oznacza 1, R 3 oznacza -C 2 - lub -C( )-, i atom węgla z podstawnika R3, o ile jest obecny, do którego jest przyłączona grupa metylowa z -C( )-, ma konfigurację (R). 1 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -, a oznacza 0, b oznacza 1, R 3 oznacza -C 2 - lub -C( )-, i atom węgla z podstawnika R3, o ile jest obecny, do którego jest przyłączona grupa metylowa z -C( )-, ma konfigurację (S). W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -, a oznacza 2, b 20 oznacza 1, i R4 oznacza -C 2 - lub -C( )-. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -, a oznacza 2, b oznacza 1, R4 oznacza -C2- lub -C(C3)-, i atom węgla z podstawnika R4, o ile jest obecny, do którego jest przyłączona grupa metylowa z -C(C3)-, ma konfigurację (R). 2 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2-, a oznacza 2, b oznacza 1, R4 oznacza -C2- lub -C(C3)-, i atom węgla z podstawnika R4, o ile jest obecny, do którego jest przyłączona grupa metylowa z -C(C3)-, ma konfigurację (S). W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2-, a oznacza 1, b 30 oznacza 2, i R3 oznacza -C2- lub -C(C3)-.
26 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -, a oznacza 1, b oznacza 2, R 3 oznacza -C 2 - lub -C( )-, i atom węgla z podstawnika R3, o ile jest obecny, do którego jest przyłączona grupa metylowa z -C( )-, ma konfigurację (R). W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -, a oznacza 1, b oznacza 2, R 3 oznacza -C 2 - lub -C( )-, i atom węgla z podstawnika R3, o ile jest obecny, do którego jest przyłączona grupa metylowa z -C( )-, ma konfigurację (S). W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()- i R 1 oznacza atom fluorowca. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 3 oznacza -C()-. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 4 oznacza -C()-. 1 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 2 oznacza -(C 1 -C 6 )alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza atom 20 fluorowca; i R 2 oznacza -(C 1 -C 6 )alkil. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza atom fluorowca; i R2 oznacza -(C1-C4)alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. 2 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R1 oznacza atom fluorowca; i R2 oznacza -(C1-C4)alkil. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R1 oznacza atom fluorowca; i R2 oznacza -(C3-C8)cykloalkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej 30 podstawników R.
27 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 2 oznacza -(C 3 -C 8 )cykloalkil. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 2 oznacza -fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 2 oznacza -fenyl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 2 oznacza -naftyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 2 oznacza -naftyl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 2 oznacza -(C 14 )aryl, który jest niepodstawiony 1 lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 2 oznacza -(C 14 )aryl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 2 oznacza -( do -członowy)heteroaryl, który 20 jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R1 oznacza atom fluorowca; i R2 oznacza -( do -członowy)heteroaryl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R1 oznacza atom 2 fluorowca; i R2 oznacza -(3 do 7-członowy)heterocykl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R1 oznacza atom fluorowca; i R2 oznacza -(3 do 7-członowy)heterocykl.
28 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 2 oznacza -(7 do -członowy)bicykloheterocykl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 2 oznacza -(7 do -członowy)bicykloheterocykl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 - i R 1 oznacza atom fluorowca. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 3 oznacza -C()-. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 4 oznacza -C()-. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 2 oznacza -(C 1 -C 6 )alkil, który jest 1 niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 2 oznacza -(C 1 -C 6 )alkil. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza atom 20 fluorowca; i R 2 oznacza -(C 1 -C 4 )alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2-; R1 oznacza atom fluorowca; i R2 oznacza -(C1-C4)alkil. 2 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2-; R1 oznacza atom fluorowca; i R2 oznacza -(C3-C8)cykloalkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2-; R1 oznacza atom 30 fluorowca; i R2 oznacza -(C3-C8)cykloalkil.
29 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 2 oznacza -fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 2 oznacza -fenyl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 2 oznacza -naftyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 2 oznacza -naftyl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 2 oznacza -(C 14 )aryl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza atom 1 fluorowca; i R 2 oznacza -(C 14 )aryl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 2 oznacza -( do -członowy)heteroaryl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. 20 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 2 oznacza -( do -członowy)heteroaryl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2-; R1 oznacza atom fluorowca; i R2 oznacza -(3 do 7-członowy)heterocykl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej 2 podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2-; R1 oznacza atom fluorowca; i R2 oznacza -(3 do 7-członowy)heterocykl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2-; R1 oznacza atom fluorowca; i R2 oznacza -(7 do -członowy)bicykloheterocykl,
30 który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza atom fluorowca; i R 2 oznacza -(7 do -członowy)bicykloheterocykl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()- i R 1 oznacza -. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza - ; i R 3 oznacza -C()-. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza - ; i R 4 oznacza -C()-. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -(C 1 -C 6 )alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -(C 1 -C 6 )alkil. 1 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -(C 1 -C 4 )alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -(C 1 -C 4 )alkil. 20 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -(C 3 -C 8 )cykloalkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R1 oznacza -C3; i R2 oznacza -(C3-C8)cykloalkil. 2 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R1 oznacza -C3; i R2 oznacza -fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R1 oznacza -C3; i R2 oznacza -fenyl.
31 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -naftyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -naftyl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -(C 14 )aryl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -(C 14 )aryl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -( do -członowy)heteroaryl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. 1 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -( do -członowy)heteroaryl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -(3 do 7-członowy)heterocykl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej 20 podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza - ; i R2 oznacza -(3 do 7-członowy)heterocykl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R1 oznacza -C3; i R2 oznacza -(7 do -członowy)bicykloheterocykl, który jest 2 niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R1 oznacza -C3; i R2 oznacza -(7 do -członowy)bicykloheterocykl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2- i R1 oznacza -C3.
32 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza - ; i R 3 oznacza -C()-. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza - ; i R 4 oznacza -C()-. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -(C 1 -C 6 )alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -(C 1 -C 6 )alkil. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -(C 1 -C 4 )alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -(C 1 -C 4 )alkil. 1 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -(C 3 -C 8 )cykloalkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -(C 3 -C 8 )cykloalkil. 20 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2-; R1 oznacza -C3; i R2 oznacza -fenyl. 2 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2-; R1 oznacza -C3; i R2 oznacza -naftyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2-; R1 oznacza -C3; i R2 oznacza -naftyl.
33 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -(C 14 )aryl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -(C 14 )aryl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -( do -członowy)heteroaryl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -( do -członowy)heteroaryl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -(3 do 7-członowy)heterocykl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej 1 podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -(3 do 7-członowy)heterocykl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza - ; i R 2 oznacza -(7 do -członowy)bicykloheterocykl, który jest 20 niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2-; R1 oznacza -C3; i R2 oznacza -(7 do -członowy)bicykloheterocykl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()- i R1 oznacza -C3. 2 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R1 oznacza -C3; i R3 oznacza -C()-. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R1 oznacza -C3; i R4 oznacza -C()-.
34 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza -C 3 ; i R 2 oznacza -(C 1 -C 6 )alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jedną lub więcej grup R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza -C 3 ; i R 2 oznacza -(C 1 -C 6 )alkil. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza -C 3 ; i R 2 oznacza -(C 1 -C 4 )alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza -C 3 ; i R 2 oznacza -(C 1 -C 4 )alkil. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza -C 3 ; i R 2 oznacza -(C 3 -C 8 )cykloalkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza -C 3 ; 1 i R 2 oznacza -(C 3 -C 8 )cykloalkil. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza -C 3 ; i R 2 oznacza -fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza -C 3 ; 20 i R 2 oznacza -fenyl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza -C 3 ; i R2 oznacza -naftyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R1 oznacza -C3; 2 i R2 oznacza -naftyl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R1 oznacza -C3; i R2 oznacza -(C14)aryl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R1 oznacza -C3; 30 i R2 oznacza -(C14)aryl.
3 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza -C 3 ; i R 2 oznacza -( do -członowy)heteroaryl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza -C 3 ; i R 2 oznacza -( do -członowy)heteroaryl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza -C 3 ; i R 2 oznacza -(3 do 7-członowy)heterocykl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza -C 3 ; i R 2 oznacza -(3 do 7-członowy)heterocykl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza -C 3 ; i R 2 oznacza -(7 do -członowy)bicykloheterocykl, który jest 1 niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C()-; R 1 oznacza -C 3 ; i R 2 oznacza -(7 do -członowy)bicykloheterocykl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 i R 1 oznacza -C 3. 20 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza -C 3 ; i R 3 oznacza -C()-. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2-; R1 oznacza -C3; i R4 oznacza -C()-. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2-; R1 oznacza -C3; i 2 R2 oznacza -(C1-C6)alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2-; R1 oznacza -C3; i R2 oznacza -(C1-C6)alkil.
36 W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza -C 3 ; i R 2 oznacza -(C 1 -C 4 )alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza -C 3 ; i R 2 oznacza -(C 1 -C 4 )alkil. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza -C 3 ; i R 2 oznacza -(C 3 -C 8 )cykloalkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza -C 3 ; i R 2 oznacza -(C 3 -C 8 )cykloalkil. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza -C 3 ; i R 2 oznacza -fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza -C 3 ; i 1 R 2 oznacza -fenyl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza -C 3 ; i R 2 oznacza -naftyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza -C 3 ; i 20 R 2 oznacza -naftyl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C 2 -; R 1 oznacza -C 3 ; i R2 oznacza -(C14)aryl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2-; R1 oznacza -C3; i 2 R2 oznacza -(C14)aryl. W innym rozwiązaniu, A oznacza -C2-; R1 oznacza -C3; i R2 oznacza -( do -członowy)heteroaryl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej podstawników R.