Vol. 9/2010 Nr 1(30) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Uwarunkowania tempa wzrastania chłopców z somatotropinową niedoczynnością przysadki leczonych hormonem wzrostu The Growth Rate Determinations of Children with Growth Hormone Deficiency Treated with Growth Hormone 1 Teresa Jaklińska, 2 Maria Kozłowska, 1 Robert Piekarski, 1 Iwona Beń-Skowronek, 1 Leszek Szewczyk 1 Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej UM w Lublinie 2 Zakład Propedeutyki Pediatrii UM w Lublinie Adres do korespondencji: Teresa Jaklińska, Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej UM, 20-093 Lublin, ul. Chodźki 2 Słowa kluczowe: leczenie GH, tempo wzrastania Key words: growth hormone treatment, growth rate STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. Powszechna dostępność do leczenia hormonem wzrostu daje szansę dzieciom niskorosłym z SNP na poprawę procesu wzrastania. Cel pracy. Przedmiotem badań było prześledzenie tempa wzrastania chłopców z SNP, których leczenie monitorowano w Klinice Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej UM w Lublinie w latach 1998 2006. Leczenie zakończono zgodnie z ówczesnymi kryteriami. Materiał i metody. 44 monitorowanych chłopców podzielono na 4 grupy wg faz pokwitania (skala Tannera) i na 2 grupy wg deficytu wieku kostnego w chwili rozpoczęcia leczenia. Gr. 1 1 faza wg Tannera 9 chłopców, Gr. 2 2 faza wg Tannera 14 chłopców, Gr. 3 3 faza wg Tannera 16 chłopców, Gr. 4 4 i 5 faza wg Tannera 5 chłopców. Kryterium drugiego podziału był deficyt wieku kostnego: Gr. A deficyt wieku kostnego < 2 lat 18 chłopców, Gr. B deficyt wieku kostnego 2 lat 26 chłopców. Różnice między grupami stwierdzono testem U Manna-Whitneya. Wyniki. Chłopcy, u których terapię hormonem wzrostu rozpoczęto na początku pokwitania (Gr. 2), wykazali (p < 0,05) szybsze tempo wzrastania (8,81 cm/rok) niż chłopcy, którzy w chwili rozpoczęcia leczenia byli w fazie przedpokwitaniowej (Gr. 1 7,23 cm/rok). Chłopcy różniący się fazą pokwitania w chwili wdrożenia terapii GH różnili się także długością terapii. Rozpoczynający leczenie w okresie przedpokwitaniowym (Gr. 1) i we wczesnej fazie pokwitania (Gr. 2) byli leczeni istotnie dłużej niż ci, u których GH zastosowano w trzeciej i dalszych fazach pokwitania. Stwierdzono istotną (p < 0,05) korelację (r = 0,306) między tempem wzrastania a deficytem wieku kostnego w chwili rozpoczęcia leczenia GH. Nie stwierdzono istotnych różnic między tempem wzrastania chłopców różniących się w chwili rozpoczęcia terapii deficytem wieku kostnego (Gr. A i B). Chłopcy z deficytem wieku kostnego poniżej 2 lat rozpoczęli leczenie istotnie wcześniej (13,5 lat wobec 15,4, p < 0,001) i leczenie ich trwało istotnie dłużej (3,7 lat wobec 2,4, p < 0,01) niż chłopców rozpoczynających terapię z deficytem wieku kostnego > 2 lat. Wnioski. 1.) Początek pokwitania w istotny sposób wpływa na tempo wzrastania chłopców z SNP leczonych hormonem wzrostu. 2.) Tempo wzrastania istotnie dodatnio koreluje z deficytem wieku kostnego w chwili rozpoczęcia leczenia GH. Pediatr. Endocrinol. 9/2010;1(30):65-70. 65
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 9/2010;1(30):65-70 Introduction. The general availability to growth hormone therapy give short stature children with GHD a chance for improving of growth rate. The aim of the study was investigation of growth rate in boys with GHD. A growth hormone treatment was monitored in Department of Endocrinology and Neurology Medical University in Lublin in 1998 2006 years. The treatment was finished agreeing with proper criteria. Material and methods. The analysis comprised of 44 boys with GHD divided into 4 groups based on Tanner s developmental stages Group 1 (Gr. 1) 1 Tanner stage 9 boys, Gr. 2 2 Tanner stage 14 boys, Gr. 3 3 Tanner stage 16 boys, Gr. 4 4 and 5 Tanner stages 5 boys and 2 groups based on bone age delay on the onset of the GH therapy (Gr. A bone age delay below 2 years 18 boys and Gr. B bone age delay 2 years 26 boys). In statistical analyzes the differences between investigated groups were calculated by means of U Mann-Whitney s test. Results. In boys started their GH therapy on the onset of puberty has been found higher growth rate compared to the boys from Group 1 in prepubertal stage on the starting of GH therapy, respectively 8.81 cm/year Gr. 2 and 7.23 cm/year Gr. 1. There are statistically significant differences among groups in term duration of GH therapy. The boys starting GH therapy in prepubertal stage (Gr. 1) and the earliest pubertal age (Gr. 2) were treated significantly longer than boys from group 3 and 4 starting GH therapy at the late pubertal age. Positive correlation was observed between the height velocity and bone age delay on the onset of GH therapy (p < 0,05). No significantly important difference was found between subgroups (Gr. A and Gr. B) vary of bone age delay in height rate at the start of GH therapy. The boys with bone age delay below 2 years starting GH therapy significantly earlier (13.5) year) and were treated significantly longer (3.7 years) compared to the boys starting GH therapy with none age delay > 2 years (respectively 15.4 years and 2.4 years). Conclusion. 1.) The onset of the puberty is importantly related with height rate of GHD boys treated with GH. 2.) The growth velocity positively correlated with bone age delay at starting GH therapy. Endokrynol. Ped. 9/2010;1(30):65-70. Wstęp Wprowadzenie do leczenia rhgh daje szansę dzieciom niskorosłym z jego niedoborem na osiągnięcie oczekiwanego wzrostu. Wydawałoby się, że wszystkie dzieci, u których stwierdzono niedobór GH, powinny pozytywnie zareagować na jego podawanie. Jednak jak wynika z obserwacji różnych autorów [1 4] odpowiedź organizmu na leczenie nie jest jednakowa. Badane są różnorakie czynniki, które mogłyby mieć wpływ na to zjawisko [2, 3, 5, 6]. Zapewne jedną z przyczyn słabej odpowiedzi na leczenie jest mniejsza wrażliwość receptora. Śledząc tor wzrastania podczas leczenia, można zauważyć, że tempo wzrastania jest zmienne. Najlepiej na leczenie GH odpowiadają dzieci z całkowitym jego niedoborem [7 9] oraz dzieci w pierwszym roku leczenia, a nawet w pierwszych sześciu miesiącach [7, 8, 10]. Dyskusyjne jest tempo wzrastania w okresie pokwitania. Czy u dzieci z SNP leczonych GH możemy zaobserwować skok pokwitaniowy? Zazwyczaj u tych dzieci początek okresu pokwitania jest opóźniony. Terapia GH nie zmienia opóźnionego czasu rozpoczęcia dojrzewania, ale znacząco skraca czas jego trwania [11]. Takie same wyniki w badaniach randomizowanych uzyskali Price i wsp. [12]. Ten fakt wskazuje na to, że dzieci z SNP leczone GH szybciej osiągają dojrzałość płciową, co w konsekwencji prowadzi do niższego wzrostu. Do innych wniosków w swoich badaniach doszli Zygmunt-Górska i wsp., którzy stwierdzili, że wcześniejsze wystąpienie pokwitania nie ogranicza wzrostu końcowego [13]. Cel pracy Przedmiotem badań było prześledzenie tempa wzrastania chłopców z SNP, których leczenie rhgh monitorowano w Klinice Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej UM w Lublinie w latach 1998 2006. Materiał i metody Do analizy statystycznej przyjęto grupę 44 chłopców z zakończoną terapią GH. Średnia dawka GH wynosiła 0,5 j/kg/tydz. Leczenie zakończono zgodnie z ówcześnie przyjętymi kryteriami tzn. osiągnięcie przez chłopców 170 cm wzrostu lub 16 lat wieku kostnego. Ocenę tempa wzrastania przeprowadzono w zależności od fazy pokwitania i deficytu wieku kostnego. Chłopców podzielono na cztery grupy według faz pokwitania (skala Tannera) i na dwie grupy według deficytu wieku kostnego w chwili rozpoczęcia leczenia: Gr. 1 1 faza pokwitania wg Tannera liczyła 9 chłopców, Gr. 2 2 faza wg Tannera 14 chłopców, Gr. 3 3 faza wg Tannera 16 chłopców, Gr. 4 4 i 5 faza wg Tannera 5 chłopców. Wiek kostny oceniono na podstawie rentgenogramu nadgarstka i ręki niedominującej według atlasu Greulich & Pyle. Grupę A stanowili chłopcy z deficytem wieku kostnego poniżej 2 lat. Grupa ta liczyła 18 chłopców. W grupie B, liczącej 26, 66
chłopców deficyt wieku kostnego był równy 2 lata i powyżej (ryc. 1). Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą programu komputerowego STATISTICA. Różnice między grupami sprawdzono testem U Manna-Whitneya. Wyniki i omówienie Uważa się, że za skok pokwitaniowy odpowiadają pośrednio hormony płciowe, które stymulują zwiększone wydzielanie hormonu wzrostu [14, 15]. Wzrost sekrecji GH w tym okresie zależy nie tylko od zwiększenia amplitudy pików nocnych, ale również dziennych i odzwierciedla tempo wzrastania w okresie skoku pokwitaniowego [16]. Pulsacyjny profil wydzielania GH w okresie pokwitania, podobny do FSH, LH i PRL, jest stymulowany sekrecją podwzgórzowego hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH) [17]. Wzrost sekrecji GH przekłada się na zwiększone tempo wzrastania w okresie pokwitania. Należy zadać sobie pytanie, czy u dzieci z SNP okres pokwitania wpływa na tempo wzrastania. Jak wynika z piśmiennictwa, w niektórych ośrodkach, zwłaszcza w USA, rutynowo praktykuje się u dzieci z SNP podwajanie dawki GH w okresie dojrzewania [18], albowiem skok pokwitaniowy jest u tych dzieci upośledzony [19] Stanhope i wsp. wykazali ponadto, że zastosowana w leczeniu dawka GH koreluje z postępem pokwitania [20]. Badania prowadzone u chłopców z SNP leczonych stałymi dawkami GH i z konstytucjonalnie opóźnionym wzrastaniem i dojrzewaniem wykazały, że odpowiadali oni na podanie androgenów w podobny sposób. To dowodzi, że androgeny są przyczyną akceleracji wzrastania, a towarzyszący temu wzrost stężenia GH jest zjawiskiem wtórnym i nie jest konieczny do promocji wzrastania indukowanej androgenami [18]. Jest to zgodne z naszymi obserwacjami, które wykazały, że chłopcy, u których terapię hormonem wzrostu rozpoczęto na początku pokwitania (Gr. 2), mieli istotnie (p < 0,05) szybsze tempo wzrastania niż chłopcy, którzy w chwili rozpoczęcia terapii byli w fazie przedpokwitaniowej (Gr. 1). Wynosiło ono średnio w Gr. 1 7,23 ± 1,3 cm/rok, w Gr. 2 8,81 ± 1,89 cm/rok (ryc. 2). Podobnie szybsze tempo wzrastania w okresie dojrzewania obserwowali August i wsp. [21], Karavanaki i wsp. [2] oraz Severi [9]. Chłopcy różniący się fazą pokwitania w chwili wdrożenia terapii GH różnili się także długością terapii. Rozpoczynający leczenie w okresie przedpokwitaniowym (Gr. 1) i we wczesnej fazie pokwitania (Gr. 2) byli leczeni istotnie dłużej niż ci, u których GH zastosowano w trzeciej i dalszych fazach pokwitania (ryc. 3). Różnice pomiędzy wybranymi grupami: Gr. 1 (4,12 ± 1,2 lat) w relacji do Gr. 3 (2,5 ± 0,83 lat) p < 0,01; Gr. 1 (4,12 ± 1,2 lat) w relacji do Gr. 4 (1,6 ± 1,17 lat) p < 0,01; Ryc. 1. Podział grupy badanej Fig. 1. Study group division 67
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 9/2010;1(30):65-70 Tempo wzrastania [cm/rok] Chłopcy z deficytem wieku kostnego poniżej 2 lat rozpoczęli leczenie istotnie wcześniej 13,5 ± 1,03 roku wobec 15,4 ± 1,49 (p < 0,001) i leczenie ich trwało istotnie dłużej średnio 3,7 ± 1,27 lat wobec 2,4 ± 1,29 (p < 0,01), niż chłopców rozpoczynających terapię z deficytem wieku kostnego równym i powyżej 2 lat (ryc. 5). Ryc. 2. Tempo wzrastania chłopców w zależności od fazy pokwitania Fig. 2. The growth rate depend on pubertal stage Gr 2 (3,2 ± 1,6 lat) w relacji do Gr. 4 (1,6 ± 1,17 lat) p < 0,03. Tempo wzrastania [cm/rok] Długość leczenia [lata] Ryc. 3. Długość leczenia w zależności od fazy pokwitania Fig. 3. Time of therapy depend on pubertal stage Stwierdzono również istotną (p < 0,05) korelację (r = 0,306) między tempem wzrastania a deficytem wieku kostnego w chwili rozpoczęcia leczenia GH (ryc. 4), co jest zgodne z obserwacjami Schonau i wsp. [4] oraz Witkowskiej-Sędek [22]. Podobne spostrzeżenia poczynił Severi [9]. Badając wzrost końcowy u dzieci z SNP oraz WNP odnotował mocną ujemną korelację osiągniętego wzrostu ze stosunkiem wieku kostnego do chronologicznego na początku pokwitania. Nie stwierdzono istotnych różnic między tempem wzrastania obserwowanych przez nas chłopców różniących się deficytem wieku kostnego w chwili rozpoczęcia leczenia GH (Gr. A i B). Ryc. 4. Tempo wzrastania w zależności od deficytu wieku kostnego Fig. 4. The growth rate depend on bone age delay Długość leczenia [lata] Ryc. 5. Długość leczenia w zależności od deficytu wieku kostnego Fig. 5. Time of therapy depend on bone age delay Wnioski 1.) Początek pokwitania w istotny sposób wpływa na tempo wzrastania chłopców z SNP leczonych hormonem wzrostu. 2.) Tempo wzrastania istotnie dodatnio koreluje z deficytem wieku kostnego w chwili rozpoczęcia leczenia. 68
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Audi L., Gilabert A., Lloveras G. et al.: Long-term GH therapy: epidemiology and auxologic outcome. Horm. Res., 2002:57, 113-119. [2] Karavanaki K., Kontaxaki C., Maniati-Christidi M. et al.: Growth response, pubertal growth and final height in Greek children with growth hormone (GH) deficiency on long-term GH therapy and factors affecting outcome. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2001:14, 397-405. [3] Südfeld H., Kiese K., Heinecke A. et al.: Prediction of growth response in prepubertal children treated with growth hormone for idiopathic growth hormone deficiency. Acta Pediatr., 2000:89, 34-37. [4] Schonau E., Westermann F., Rauch F., Stabrey A. et al.: On behalf of the German Lilly Growth Resposne Study Group A new and accurate prediction model for growth response to growth hormone treatment in children with growth hormone deficiency. Eur. J. Endocrinol., 2001:144, 13-20. [5] Smyczyńska J., Stawerska R., Lewiński A.: Wzrost końcowy dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki leczonych hormonem wzrostu w zależności od ciężkości niedoboru wzrostu oraz wydzielania GH i IGF-1 przed rozpoczęciem terapii. Endokrynol. Ped., 2009:8, supl. 1, 10. [6] de Ridder M.A., Stijnen T., Hokken-Koelega A.C.: Prediction of adult height in growth hormone treated children with growth hormone deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007:92, 925-931. [7] Cole T.J., Hindmarsh P.C., Dunger D.B.: Growth hormone (GH) provocation tests and the response to GH treatment in GH deficiency. Archives of Disease in Childhood, 2004:89, 1024-1027. [8] Hilczer M., Smyczyńska J., Stawerska R., Lewiński A.: Ocena auksologicznych wskaźników skuteczności leczenia hormonem wzrostu dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki w zależności od wydzielania hormonu wzrostu przed rozpoczęciem terapii. Endokrynol. Ped., 2005:4, 31-38. [9] Severi F.: Final hight in children with growth hormone deficiency. Horm. Res., 1995:43, 138-140. [10] Romer T.E.: Zaburzenia wzrastania o etiologii hormonalnej. [w:] Zaburzenia hormonalne u dzieci i młodzieży. Red. T. Romer, Omnitech Press, Warszawa 1993:1, 85-96. [11] Darendeliler F., Hindmarsh P.C., Preece M.A. et al.: Growth hormone increases rate of pubertal maturation. Acta Endocrinol., 1990: 122, 414-416. [12] Price D.A., Shaler S.M., Clayton P.E.: Management of idiopathic growth hormone deficient patients during puberty. Acta Paediatr. Scand., 1988:Suppl. 347, 44-51. [13] Zygmunt-Górska A., Starzyk J., Doleżał-Ołtarzewska K. et al.: Wzrost końcowy i proporcje ciała u chorych z niedoczynnością podwzgórzowo-przysadkową leczonych ludzkim rekombinowanym hormonem wzrostu. Endokrynol. Ped., 2004:3, 19-22. [14] Korman E., Fichna P., Kędzia A.: Przyczyny niskorosłości uwarunkowanej hormonalnie. Ped. Prakt., 2001:9, 11-15 (Pol. Tow. Ped. Poznań). [15] Gonc E.N., Kandemir N., Ozon A. et al.: Final heights of boys with normal growth hormone responses to provocative tests following priming. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2008:21, 963-971. [16] Stanhope R., Pringle P.J., Brook C.G.: The mechanism of the adolescent growth spurt induced by low dose pulsatile GnRH treatment. Clin. Endocrinol., 1988:28, 83-91. [17] Kerrigan J.R., Rogol A.D.: The impact of gonadal steroid hormone action on growth hormone secretion during childhood and adolescence. Endocr. Rev., 1992:13, 281-298. [18] Papagianni M., Stanhope R.: Should the dose of growth hormone be increased during the growth spurt of children with isolated growth hormone deficiency?, J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2003:16, 1095-1097. [19] Aynsley-Green A., Zachmann M., Prader A.: Interrelation of the therapeutic effects of growth hormone and testosterone on growth in hypopituitarism. J. Pediatr., 1976:89, 992-999. [20] Stanhope R., Uruena M., Hindmarsh P. et al.: Management of growth hormone deficiency through puberty. Acta Paediatr. Scand., 1991:Suppl. 372: 47-52. [21] August G.P., Julius J.R., Biethen S.L.: Adult height with children with growth hormone deficiency who are treated with biosynthetic growth hormone: the National Cooperative Growth Study experience. Pediatrics., 1998:102, 512-516. [22] Witkowska-Sędek E., Kucharska A.M., Pyrżak B., Majcher A.: Ocena odpowiedzi wzrostowej w pierwszym roku leczenia hormonem wzrostu u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP) w zależności od wybranych parametrów auksologicznych i biochemicznych. Endokrynol. Pediatr., 2009:8, 31-37. 69