E P ENDOKRYNOLOGIA POLSKA POLISH JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY ENDOCRINOLOGY NEWS
Aktualności / Endocrinology News Upośledzona czynność mitochondrialna u wykazującego insulinooporność potomstwa chorych na cukrzycę typu 2! Impaired Mitochondrial Activity in the Insulin-Resistant Offspring of Patients with Type 2 Diabetes. Kitt Falk Petersen, Sylvie Dofour, Douglas Befroy, Rina Garcia, Gerald I. Schulman. N Engl J Med. 2004, 350:664-71 Liczba osób chorujących na cukrzycę typu 2 wzrasta tak gwałtownie, że można mówić obecnie o jej pandemii. Nie jest znana pierwotna przyczyna choroby. Wyprzedzająca ją o 1-2 dekady insulinooporność, która jest najlepszym wskaźnikiem zapowiadającym wystąpienie cukrzycy, wydaje się odgrywać główną rolę w patogenezie tej choroby. Dotychczas przeprowadzone badania wskazują na związek pomiędzy wewnątrzmięśniową zawartością lipidów a insulinoopornością mięśni szkieletowych. Wykazano obecność podwyższonego poziomu kwasów tłuszczowych w surowicy i zwiększoną wewnątrzmięśniową zawartość lipidów u insulinoopornego potomstwa chorych na cukrzycę typu 2. W tym badaniu autorzy szukali potencjalnego mechanizmu odpowiedzialnego za gromadzenie lipidów w komórkach mięśniowych u młodych, szczupłych, wykazujących insulinooporność potomków chorych z cukrzycą typu 2. Osoby te uznano za idealne do określenia wczesnych defektów prowadzących do powstania insulinooporności. Grupę badaną stanowiło 14 osób ze wskaźnikiem insulinowrażliwości <4,0, mających przynajmniej jednego spośród rodziców lub dziadków i jednego innego członka rodziny z cukrzycą typu 2. Grupę kontrolną stanowiło 12 osób ze wskaźnikiem insulinowrażliwości >6,3, bez lub z wywiadem rodzinnym w kierunku cukrzycy typu 2. Wszystkie osoby zostały poddane badaniu podmiotowemu i przedmiotowemu, wykonano też podstawowe badania laboratoryjne. Określono poziom zawartości trójglicerydów w mięśniu płaszczkowatym i wątrobie za pomocą protonowej spektroskopii rezonansu magnetycznego. Wykonano też test klamry hiperinsulinowo-euglikemicznej oceniając poziom glukozy i tempo obrotu metabolicznego glicerolu. Wydatek energetyczny oznaczono kalorymetrią pośrednią. Oceniono stopień lipolizy przed i w trakcie testu klamry używając sond mikrodializacyjnych umieszczonych w dwóch miejscach brzucha. Wykonano fosforową spektroskopię rezonansu magnetycznego w celu określenia fosforylacji mitochondrialnej i oceny stosunku fosforu nieorganicznego do fosfokreatyny w mięśniu płaszczkowatym Grupa badana nie różniła się od grupy kontrolnej pod względem wieku, ciężaru ciała, wzrostu, wskaźnika masy ciała (BMI-body mass index) i wskaźnika aktywności. Miała też podobne stężenia w surowicy na czczo: hemoglobiny glikozylowanej, adiponektyny, TNF-α, interleukiny 6 i rezystyny. W obu grupach uzyskano prawidłowe wyniki w teście doustnego obciążenia glukozą (OGTT), ale w grupie badanej stężenia glukozy i insuliny były znamiennie wyższe. Stężenia kwasów tłuszczowych w surowicy były porównywalne w obu grupach i spadały o ok. 80% podczas OGTT. W obu grupach nie było znaczących różnic w poziomach glukagonu w surowicy. W teście klamry osoby z grupy badanej wykazywały znamiennie niższe (ok. 60%) zużycie glukozy w porównaniu do grupy kontrolnej. Zawartość lipidów w mięśniu płaszczkowatym była o ok. 80% wyższa u osób z insulinoopornością w stosunku do badanych z grupy kontrolnej. Nie wykazano natomiast znaczących różnic w poziomach trójglicerydów w wątrobie. U osób z insulinoopornością stopień fosforylacji w mięśniach szkieletowych był ok. 30% niższy. Wskaźnik fosfor/ fosfokreatyna w mięśniu płaszczkowatym był o ok. 20% niższy w stosunku do grupy kontrolnej. Stopień lipolizy był podobny w obu grupach, co sugeruje, że proces lipolizy obwodowej jak i zaburzenia w hamowaniu lipolizy przez insulinę nie odgrywają znaczącej roli we wzroście zawartości trójglicerydów w mięśniach. Komentarz Insulinooporności występującej u szczupłych, zdrowych potomków osób z cukrzycą typu 2 towarzyszą zaburzenia metabolizmu kwasów tłuszczowych i znaczny wzrost zawartości trójglicerydów w mięśniach. Może być to spowodowane wrodzonym defektem mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej, związanym ze zmniejszeniem liczby mitochondriów mięśniowych. Prawdopodobnie jest to znamienne dla obniżonej zawartości włókien mięśniowych typu 1 (głównie oksydacyjnych) w stosunku do włókien typu 2 (głównie glikolitycznych). Wyniki przedstawionego badania są analogiczne do uzyskanych u szczupłych, starszych osób z insulinoopornością, u których dochodzi prawdopodobnie do nabytych zaburzeń mitochondrialnych i wtórnego zmniejszenia liczby mitochondriów. Wydaje się prawdopodobne, że analogiczne, wrodzone defekty mitochondrialne w komórkach β wysp trzustkowych są odpowiedzialne za rozwój cukrzycy typu 2. Proces mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej staje się zatem potencjalnym celem zapobiegania i leczenia cukrzycy typu 2. Aleksandra Kruszyńska Klinika Endokrynologii CMKP, Szpital Bielański, Warszawa 304
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 3 (55) Transplantacje wysp trzustkowych jako metoda leczenia cukrzycy typu 1 - praca w toku! Islet Transplantation as a Treatment for Diabetes - A Work in Progress. R. Paul Robertson, M.D. N Engl J Med. 2004; 350:694-705. Nowoczesny standard leczenia cukrzycy typu 1 został opracowany w 1993r. w oparciu o badanie The Diabetes Control and Complication Trial (DCCT). Leczenie konwencjonalne zastąpiono leczeniem intensywnym. Polega ono na wielokrotnych w ciągu dnia oznaczeniach poziomu glukozy z krwi włośniczkowej, podawaniu w różnych kombinacjach wstrzyknięć insuliny krótko-, średnio- i długodziałającej oraz pomocy dietetycznej i psychologicznej. Późniejsze wprowadzenie domowego monitorowania poziomu glukozy i hemoglobiny glikozylowanej oraz nowoczesne preparaty insuliny umożliwiają chorym na cukrzycę uzyskiwać niemalże prawidłowe wskaźniki glikemiczne i rzadkie epizody hipoglikemii. DCCT popiera transplantacje trzustki jako metodę leczenia cukrzycy typu 1 ze względu na lepszą kontrolę glikemii i niższe wartości hemoglobiny glikozylowanej niż podczas intensywnej insulinoterapii. Ponadto długoterminowe badania wykazały, że po transplantacji trzustki stabilizacji ulega neuropatia ruchowa, czuciowa i autonomiczna oraz zmniejszają się zmiany mezangialne w nerkach i liczba powikłań makroangiopatii. Poprawia się także jakość życia chorych. American Diabetes Association (ADA) w wytycznych w 2000 i ponownie w 2003 roku zaleca rozważenie transplantacji trzustki u pacjentów ze złą kontrolą metaboliczną i niską jakością życia pomimo optymalnego leczenia, a także jednoczasowej transplantacji trzustki podczas przeszczepu nerki. Przeszczepianie wysp trzustkowych powinno być stosowane jako metoda eksperymentalna. Nie wymaga ona dużego zabiegu operacyjnego, stosuje się łagodniejszą immunosupresję, a także jest tańsza dla biorcy w porównaniu do przeszczepu trzustki i być może zastąpi tę metodę leczenia cukrzycy. Wyspy trzustkowe, odkryte w 1869 r. przez Paula Langerhansa stanowią 2-3% objętości trzustki i charakteryzują się obecnością krążenia wrotnego oraz włókien nerwowych z centralnego układu nerwowego regulujących wydzielanie glukagonu, insuliny, somatostatyny i polipeptydu trzustkowego. Historia transplantacji wysp trzustkowych sięga roku 1894, kiedy to Williams podawał doustnie i podskórnie siekane trzustki owcze i wyciągi z trzustki zawieszone w glicerynie, nie osiągając sukcesu terapeutycznego. Do lat 80 tych XX w. ukazały się doniesienia o kilku udanych autoprzeszczepach wysp u ludzi i jednym przeszczepie allogenicznym. Początkowo przeżywalność chorych była bardzo niska i wynosiła poniżej 10%. W 2000 r. Shapiro i współpracownicy donosili o 7 pacjentach, u których w 100% transplantacja wysp trzustkowych zakończyła się sukcesem. Proces transplantacji rozpoczyna się od uzyskania zdrowej trzustki od dawcy. Następnie zostaje założona kaniula do przewodu trzustkowego i wykonany wlew kolagenazy w celu odseparowania wysp od tkanki egzokrynnej i przewodowej, a następnie płukanie wysepek w wirówce i ocena ich oczyszczenia oraz żywotności. Dla powodzenia zabiegu znaczenie mają: ogólny stan zdrowia oraz leki zażywane przez dawcę, sposób usunięcia trzustki, a także czas od pobrania wysp do momentu dostarczenia ich do laboratorium. Potencjalne miejsca wszczepienia wysp trzustkowych to wątroba, śledziona, torebka nerki, jądra, mózg, jama otrzewnej i sieć. Obecnie najczęściej wykorzystywanym miejscem jest wątroba. Wyspy trzustkowe przeszczepiane są poprzez wlew do żyły wrotnej (bezpośrednio lub przezskórnie), gdzie zagnieżdżają się w zatokach wątrobowych. Taki sposób podania wysp wiąże się z występowaniem powikłań pod postacią krwawień, zakrzepicy żyły wrotnej i nadciśnienia wrotnego, pomimo podawania antykoagulantów i monitorowania ciśnienia w żyle wrotnej. Ponadto w wątrobie wyspy narażone są na działanie toksyn i leków. Większość stosowanych leków immunosupresyjnych uszkadza przeszczepione komórki. Istotny problem kliniczny wiąże się też z brakiem wydzielania glukagonu podczas hipoglikemii przez tak przeszczepione wyspy. W 2000 r. ukazał się raport pochodzący z Edmonton, Alberta, Canada w którym autorzy donosili o przeszczepach wysp trzustkowych bez podawania glukokortykoidów. Od tego czasu wiele ośrodków podjęło takie próby. Największe badanie kliniczne pochodzi z Edmonton (2002 r.), w którym brało udział 30 biorców z cukrzycą typu 1. Wykonano 54 infuzje wysp trzustkowych. Większość biorców otrzymało wysepki podczas 2 infuzji pochodzących z 2 trzustek w odstępie miesiąca. W dalszym etapie obserwowano 17 chorych, wszyscy byli po przeszczepie niezależni od przyjmowania insuliny, a poziomy hemoglobiny glikozylowanej utrzymywały się u nich w granicach 6,1±0,8%. Po 2 latach 6 chorych było niezależnych od przyjmowania insuliny, 2 miało upośledzoną tolerancję glukozy, 14 nie miało epizodów hipoglikemii. Wystąpiły powikłania pod postacią 5 epizodów krwawienia po przezskórnej punkcji wątroby na 50 przeszczepów, 3 wymagające transfuzji, 1 zakrzepica żyły wrotnej. Występowały też: podwyższenie enzymów wątrobowych, hipercholesterolemia, wzrost kreatyniny, białkomoczu, konieczność stosowania wyższych dawek leków przeciwnadciśnieniowych, konieczność fotokoagulacji laserowej siatkówki. Nie było zgonów i infekcji zagrażających życiu. W badaniu nie było grupy kontrolnej, co sprawia trudność w obiektywnej interpretacji tych wyników. Wydaje się jednak, że w tym ośrodku jest to procedura bezpieczna. Do tej pory nie zdefiniowano ostatecznie, co należy uznać za satysfakcjonujące przeszczepienie wysp. Czy sukces oznacza całkowite uniezależnienie chorego od leków przeciwcukrzycowych i prawidłowe wartości glukozy i hemoglobiny glikozylowanej, czy też można zaakceptować konieczność stosowania doustnych leków 305
Aktualności / Endocrinology News hipoglikemizujących i wystąpienie upośledzonej tolerancji glukozy? Jak we wszystkich przeszczepach istnieje problem ogromnego zapotrzebowania na transplantowane tkanki. Podejmowane są próby transplantacji części trzustki od dawców rodzinnych, ale wiąże się to z niebezpieczeństwem groźnych powikłań pooperacyjnych i wystąpienia cukrzycy u dawcy. Trwają badania nad przeszczepami ksenogenicznymi, a także produkcją wysp z komórek macierzystych oraz nad opracowaniem przeciwciał monoklonaklnych i wykorzystaniem ich w przeszczepach allogenicznych. Rak przewodowy piersi in situ Komentarz Transplantacje wysp trzustkowych są obecnie badaną metodą leczenia cukrzycy typu 1. Wzrasta liczba tych zabiegów wykonanych z sukcesem. Występuje jednak szereg problemów takich jak straty wysp podczas przygotowania do przeszczepu, kliniczne powikłania wszczepiania do wątroby, działania niepożądane leków immunosupresyjnych oraz brak wystarczającej ilości organów. Rozwiązania przyniosą być może badania doprowadzające do pozyskiwania wysp trzustkowych in vitro, a także dalsze obserwacje kliniczne prowadzone w wyspecjalizowanych ośrodkach. Przeszczepy wysp trzustkowych, a także nerki i wysp trzustkowych być może w przyszłości zastąpią transplantacje trzustki jako metoda leczenia chorych na cukrzycę typu 1. lek. Aleksandra Kruszyńska Klinika Endokrynologii CMKP, Szpital Bielański, Warszawa! Harold J. Burstein i wsp. Dana-Farber Cancer Institute i inne ośrodki w Bostonie N Engl J Med 2004, 350; 1430-41 Rak piersi wywodzi się z nabłonka zrazików (10%) lub przewodów wyprowadzających (90%), może być uchwycony w okresie przedinwazyjnym czyli nie naciekającym lub inwazyjnym czyli naciekającym. Jest obustronny w ok. 4% przypadków. Raki przedinwazyjne dzielimy na 2 podtypy histologiczne: - rak zrazikowy nie inwazyjny (ca lobulare in situ) - rak przewodowy nie inwazyjny (ca ductale in situ) Częściej rozpoznawane są raki inwazyjne, które wg WHO dzieli się na raki o większej i mniejszej złośliwości. Najczęstszym podtypem histologicznym zarówno u starszych, jak i młodszych kobiet pozostaje naciekający rak przewodowy (rak inwazyjny o dużej złośliwości). Autorzy w artykule dokonali podsumowania najnowszej wiedzy o przedinwazyjnym raku przewodowym piersi (ca ductale in situ) ze szczególnym zwróceniem uwagi na kwestie, które powinny być uwzględniane przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych. Definicja: Rak przewodowy piersi in situ, zwany również rakiem wewnątrzprzewodowym, jest klonalnym rozrostem komórek nabłonka powierzchniowego przewodu wyprowadzającego, dającym często wypełnienie jego światła, bez naciekania poza błonę podstawną do otaczającego podścieliska. W tym stadium klinicznie nowotwór może być słabo wyczuwalnym guzem o nieco zwiększonej spoistości, co zależy od rozszerzenia się przewodów i litej struktury. Częściej jednak spoistość nie jest zwiększona i wtedy nowotwór jest wykrywany przypadkowo dzięki przesiewowym badaniom mammograficznym (90% to postać klinicznie utajona). W ostatnich 20 latach szerokie zastosowanie mammografii spowodowało dramatyczny, bo 10 krotny wzrost częstości rozpoznań raka przewodowego in situ (z 4800 przypadków w 1983 r. do 50000 w 2003 r.). Ten podtyp histologiczny stanowi ok. 20% raków piersi rozpoznawanych dzięki mammografii (1 na 1300 rozpoznań). Przeprowadzone dotąd badania na licznych populacjach kobiet stworzyły przewodnik postępowania w raku przewodowym piersi in situ. Rak przewodowy in situ rozwija się na bazie zmian określanych jako atypowa hiperplazja i stanowi pośrednie ogniwo w rozwoju inwazyjnego raka przewodowego (14-60% ulega przemianie w ciągu 10 lat). Atypowa hiperplazja może zawierać w ok. 10-50% ogniska raka in situ lub inwazyjnego, a rak in situ może w 10-15% zawierać ogniska raka inwazyjnego, dlatego wyniki biopsji cienkoigłowych powinny być weryfikowane biopsjami chirurgicznymi! Patomorfologiczna klasyfikacja raka przewodowego in situ opiera się na określaniu wartości markerów proliferacji (niskie, umiarkowane, wysokie) i struktury guza (lity, brodawkowaty, sitowaty, czopiasty). Wysokie wartości markerów proliferacji i obecność czopów martwiczych są związane z największym ryzykiem wznowy miejscowej po leczeniu chirurgicznym. Podobnie jak rak inwazyjny może przybierać postać: drobnoogniskową, wieloogniskową (wzrost wewnątrzprzewodowy nieciągły, przerwy między ogniskami nawet do 1 cm) i rozsianą (pojedynczymi komórkami, ale rozwój w 2 oddzielnych systemach przewodów wyprowadzających należy do rzadkości). Mikrozwapnienia - obecne w zmianach łagodnych i złośliwych piersi - w umiarkowanym stopniu korelują z tym patomorfologicznym typem raka, ale stanowią ważny element rozpoznawczy w badaniu mammograficznym (76%), zwiększona spoistość tkanek miękkich u 11% w mammografii, obie te cechy u 13%) oraz punkt stereotaktyczny w badaniach bioptycznych. 2/3 chorych z niskimi wartościami markerów proliferacji ma postać rozsianą, z czego wynikają trudności diagnostyczne. Rak z wysokimi wartościami markerów proliferacji ma głównie postać ciągłą, przerwy między ogniskami nie są większe niż 5 mm. Rak przewodowy in situ może być związany z utajonym rakiem inwazyjnym (wymiar poniżej 0,1 cm - rak mikroinwazyjny) i wówczas jest leczony zgodnie z zasadami postępowania raka inwazyjnego; występuje głównie w postaciach rozległych, tj. powyżej 2,5 cm. Wówczas guz jest najczęściej wyczuwalny, może tworzyć zgrubienie brodawki sutkowej, posiada wysokie wartości markerów proliferacji oraz czopy martwicze. 306
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 3 (55) Charakterystyka biologiczna: Wiele cech biologicznych odróżnia raka przewodowego in situ od zdrowej tkanki i łagodnych rozrostów piersi. Zaburzenia chromosomalne są obecne w ponad 70% raków przewodowych in situ (tych z wysokimi wartościami markerów proliferacji), w 35-40% przypadków atypowej hiperplazji i nie są stwierdzane w zdrowej piersi. Receptory estrogenowe fizjologicznie obecne w nabłonku wyścielającym przewody wyprowadzające występują w ponad 70% raków przewodowych in situ. Protoonkogeny (HER2/neu) są obecne w ok. połowie przypadków raków przewodowych in situ, nie występują w atypowej hiperplazji. Geny supresorowe (p53) są stwierdzane w 25% raków przewodowych in situ, rzadko w atypowej hiperplazji i zdrowej piersi Rak przewodowy in situ ma naturę heterogenną, profile genetyczne jego podtypów różnią się w zależności od wartości markerów proliferacji oraz poziomu ekspresji innych markerów (status receptorów hormonalnych) i onkogenów (HER2/neu status, p53 status). Profil biologiczny z niskimi wartościami markerów proliferacji (lepiej rokujący) ma w ponad 90% stwierdzane receptory estrogenowe, a HER2/neu (+) lub p53(+) w mniej niż 20%; natomiast profil biologiczny z wysokimi wartościami markerów proliferacji to: HER2/neu lub p53 - u 2/3 i receptory estrogenowe u 1/4 chorych. Rak przewodowy in situ jest fazą w rozwoju raka piersi, większość jego cech biologicznych jest taka, jak w raku inwazyjnym, nie ma jeszcze w pełni wykształconego złośliwego fenotypu. Biologiczne cechy raka przewodowego in situ są zdeterminowane czasem jego ewolucji; z kolei zróżnicowanie kliniczne inwazyjnego raka piersi można wytłumaczyć heterogenną naturą poprzedzającego raka in situ. Leczenie: polega, zdaniem autorów pracy, na skoordynowaniu interdyscyplinarnym działań radiologów, chirurgów, patologów i onkologów. Podstawowym celem jest zapobieganie wznowie miejscowej, a w szczególności wznowie raka inwazyjnego. Zasady leczenia raka przewodowego in situ zostały określone w dużych, prospektywnych i randomizowanych badaniach, w których porównywano grupy kobiet poddane: samej operacji (ryzyko wznowy określono na ok. 16% w ciągu 5 lat), operacji (z negatywnym marginesem) z radioterapią uzupełniającą (ryzyko wznowy ok. 8%/5 lat; redukcja ryzyka wznowy o 40-60%; oraz ok. 16-19%/15 lat), operacji z uzupełniającą radioterapią i leczeniem hormonalnym w postaci tamoxifenu (redukcja ryzyka wznowy z 9 do 6% /5 lat, bezwzględna redukcja o 3%, czyli bez istotności statystycznej, ale obecne korzyści z redukcji wznowy w drugiej piersi). Stosuje się więc leczenie operacyjne z 2 opcjami oszczędzającą (tumorektomię, mimo braku guza w większości przypadków) lub prostą mastektomię, radioterapię i hormonalne leczenie uzupełniające (tamoxifen). Nie ma zastosowania chemioterapia. Kobiety, które były poddane pooperacyjnej radioterapii i otrzymywały tamoxifen miały najmniejsze ryzyko wznowy! Określono szereg czynników ryzyka wznowy miejscowej takich, jak pozytywny margines operacyjny lub mniejszy niż 1 mm, wysokie wartości markerów proliferacji, rak czopiasty ze zmianami martwiczymi i mikrozwapnieniami, postać wieloogniskowa, rozległa, rozsiana, zmiany kliniczne w momencie rozpoznania (wyczuwalny guz), obecność raka inwazyjnego utajonego, młody wiek tj. poniżej 40-45 r.ż. Kobiety z czynnikami ryzyka są kwalifikowane do mastektomii i mają większe korzyści z radioterapii uzupełniającej. Nie ma konieczności radioterapii, gdy pacjentka ma niskie i umiarkowane wartości markerów proliferacji, przy mniejszych guzach i przy marginesie operacyjnym powyżej 10 mm. Mastektomia bez czynników ryzyka jest wykonywana w przypadku akceptacji przez kobietę tej opcji chirurgicznej lub preferowania jej jako metody zapobiegającej wznowie oraz w razie przeciwwskazań do radioterapii (kolagenozy, uprzednio przebyta radioterapia, ciąża). W przeszłości stosowano głównie mastektomię jako metodę wysoce efektywną, dającą usunięcie przynajmniej 98% zmian chorobowych i była uważana za potencjalną opcję terapeutyczną dla wszystkich kobiet. Obecnie większość kobiet w USA jest leczona metodą oszczędzającą, gdy zmiany są mniejsze (postać drobnoogiskowa) i klinicznie utajone (wykrywane jedynie mammograficznie) z uwagi na podobne przeżycie jak po prostej mastektomii. Nie było badań prospektywnych i randomizowanych porównujących dwie metody leczenia chirurgicznego raka przewodowego in situ, dotychczasowe badania retrospektywne wykazały mniejszą, statystycznie istotną, częstość wznowy miejscowej, jednak bez istotnej różnicy w całkowitym przeżyciu. Śmiertelność w raku przewodowym in situ wynosi 1-2% wciągu 10 lat, nie uwzględniając metody leczenia chirurgicznego. Nie jest znany optymalny margines operacji, wymagana szerokość wynosi minimum 1 mm lub więcej, przy wartości poniżej 1 mm u 50% stwierdza się pozostawione komórki raka. Nie jest wymagana resekcja pachowych węzłów chłonnych ani mapowanie węzłów wartowniczych z uwagi na bardzo mało przypadków przerzutów do węzłów chłonnych tj. w ok. 3-13% w raku przewodowym in situ oraz podobny lub nieco większy procent w raku z mikroinwazją; znaczenie prognostyczne zmian w węzłach chłonnych nie jest znane. Paradoksalnie lepsze wydaje się propagowanie bardziej rozległej metody leczenia operacyjnego dla raka przedinwazyjnego niż inwazyjnego uzupełnionej radioterapią, bowiem kobiety po operacji oszczędzającej, jeśli mają wznowę, to w połowie jest to rak inwazyjny, w połowie rak in situ, a rokowanie zależy od natury wznowy, która najczęściej lokalizuje się w miejscu lub blisko zmiany pierwotnej (większość z komórek poprzedniego guza) i ma podobne cechy biologiczne i patomorfologiczne. Bardzo rzadko nawrót choroby jest drugim rakiem. Wznowy są wykrywane przy użyciu mammografii nadzorczej wykonywanej 6 do 12 m-cy po operacji, następnie raz na rok. W 1/4 przypadków mogą być wykrywane w badaniu fizykalnym. Powinny być leczone mastectomią uzupełnioną radioterapią, gdy jej nie było poprzednio. Komentarz: Rak przewodowy in situ jest rakiem przedinwazyjnym, bardzo często stwierdzanym u kobiet poddawanych skreeningowej mammografii. Ma naturę heterogenną z całym spektrum cech biologicznych i klinicznych usposabiających do transformacji w raka inwazyjnego. Celem leczenia jest zapobieganie wznowie, szczególnie raka inwazyjnego. Żadna ze strategii leczenia chirurgicznego nie ma przewagi nad drugą porównując czas całkowitego przeżycia. Przy wyborze sposobu postępowania należy kierować się obecnością czynników ryzyka i działaniami ubocznymi leczenia. Wybór jest utrudniony, ale lekarz, dzięki dobremu poinformowaniu kobiety o spodziewanych korzyściach, powinien przekonać ją do metod leczenia zgodnych z najnowszą wiedzą. Dr Iwona Siarkowska I Oddział Chorób Wewnętrznych Szpitala Bielańskiego (Klinika Endokrynologii CMKP) 307
Aktualności / Endocrinology News Chirurgiczne leczenie otyłości! Opracowano na podstawie: 1. Steinbrock R. Surgery for severe obesity, N Engl J Med 350;11, March 11,2004 2. Dean Roye G, Harrington DT. Gastric Bypass, Medicine and health Rhode Island, Feb 2004; 87,2 3. National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, www.cdc.gov\ nccdphp\dnpa\obesity\defining.htm. Accessed April 15,2003 4. Benotti PN, Fort Lee NJ. Obesity, Arch Surg Vol 139, Apr 2004 5. Consensus Development Conference Panel. Gastrointestinal surgery for severe obesity. Ann Intern Med 1991; 115: 956-61. 6. SAGES\ASBS guidelines for laparoscopic and conventional surgical treatment of morbid obesity. Gainsville, Fla.: American Society for Bariatric Surgery, May 2000. (accessed February 12, 2004, http://www.asbs.org/html/ lab_guidelines.html.) Epidemia otyłości w USA stała się przyczyną drugiej epidemii chirurgii bariatrycznej. Wynika to ze wzrastającej liczby osób z olbrzymią otyłością, ograniczonej skuteczności zachowawczych metod terapii, jak też z rosnącego zainteresowania mediów i społeczeństwa tą radykalną i niezwykle skuteczną metodą leczenia. Ilość operacji wykonywanych rocznie w USA z powodu otyłości olbrzymiej wzrosła z 16.000 na początku lat dziewięćdziesiątych do 103.000 w 2003 roku. Jednocześnie liczba chirurgów, członków American Society for Bariatric Surgery (ASBS), wykonujących tego typu zabiegi, zwiększyła się z 258 w 1998 roku do 1070 w 2003 roku. Według zaleceń obowiązujących w USA leczenie otyłości jest trójetapowe, zależne od jej stopnia i skuteczności dotychczasowej terapii. Pacjenci z nadwagą, przy BMI poniżej 27, kwalifikują się do postępowania niefarmakologicznego diety, zmiany trybu życia, zwiększonej aktywności fizycznej i wsparcia psychologicznego. Gdy BMI przekracza 27, w przypadku nieskuteczności powyższych metod postępowania, FDA aprobuje użycie środków farmakologicznych. Natomiast gdy BMI przekracza 40, a więc w przypadkach otyłości olbrzymiej, gdy dotychczasowe próby utraty nadmiernej masy ciała metodami zachowawczymi zawiodły, należy rozważyć możliwość leczenia chirurgicznego. Według zaleceń NIH Consensus Development Panel z 1991 roku leczenie operacyjne otyłości wskazane jest przy BMI ponad 40, lub BMI ponad 35 i współistnieniu co najmniej dwóch poważnych chorób powiązanych z otyłością np. cukrzycy typu 2, chorób sercowonaczyniowych, ciężkiego zespołu bezdechu podczas snu lub zwyrodnienia stawów. Ponadto warunkiem do leczenia chirurgicznego jest nieskuteczność dotychczasowej terapii niechirurgicznej, wykluczenie chorób układu wydzielania wewnętrznego powodujących otyłość oraz zaburzeń psychicznych utrudniających współpracę z pacjentem. Chory musi rozumieć istotę zabiegu i być w pełni przygotowany do zmiany sposobu życia i ograniczeń dietetycznych obowiązujących po operacji. Przeciwwskazaniem do leczenia chirurgicznego są psychozy i uzależnienia, w tym uzależnienie od słodyczy, będące przeciwwskazaniem względnym i skłaniające do wyboru bardziej radykalnej metody operacyjnej. Względnymi przeciwwskazaniami są także zaburzenia osobowości i depresja. Operacje tego typu są w zasadzie przeciwwskazane u młodocianych przed zakończeniem wzrostu i u osób powyżej 55 roku życia, aczkolwiek w piśmiennictwie istnieją pojedyncze opisy zabiegów bariatrycznych u ośmioletnich dzieci, jak też u osób w siedemdziesiątym roku życia. Osoby z ciężkimi schorzeniami układu sercowo-naczyniowego i przewodu pokarmowego np. chorobą wrzodową i zapalnymi chorobami jelit również nie są odpowiednimi kandydatami do leczenia zabiegowego. Zabiegi bariatryczne dzielimy na trzy grupy: zabiegi upośledzające wchłanianie, zabiegi restrykcyjne czyli zmniejszające objętość żołądka oraz operacje mieszane zmniejszające objętość żołądka i upośledzające wchłanianie. Pierwszym zabiegiem stosowanym przez wiele lat w chirurgicznym leczeniu otyłości było ominięcie jelitowe (jejunoileal bypass). Zabieg ten, wprowadzony w 1953 roku, został zarzucony pod koniec lat sześćdziesiątych z uwagi na dużą ilość efektów ubocznych. Polega on na zespoleniu początkowego odcinka jelita czczego z końcowym odcinkiem jelita krętego tak, że długość czynnego jelita uczestniczącego we wchłanianiu skraca się z fizjologicznych 550 cm do 40 cm. Jest to więc zabieg upośledzający wchłanianie. Pomimo faktu, że obecnie nie jest już wykonywany, należy go wymienić z przyczyn historycznych, jak również dlatego, że do chwili obecnej ta ciężka operacja tkwi w świadomości lekarzy i jest uważana za synonim leczenia chirurgicznego. Ominięcie jelitowe powodowało utratę nadmiaru masy ciała rzędu 60%, jednakże odbywało się to kosztem powikłań zespołu złego wchłaniania, biegunek będących przyczyną zaburzeń elektrolitowych i odwodnienia, nefropatii wynikającej z zaburzeń jelitowo-wątrobowego krążenia szczawianów oraz marskości wątroby spowodowanej toksynami produkowanymi przez bakterie rozwijające się w ślepej pętli. Z ogólnej liczby operowanych 30% wymagało okresowych hospitalizacji celem leczenia biegunki i wyrównania zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, a u 30% powyższe zaburzenia były na tyle poważne, że skłaniały do operacji naprawczej. Obecnie złotym standardem chirurgii bariatrycznej jest operacja ominięcia żołądkowego z użyciem pętli Roux (Roux en Y gastric bypass). Polega ona na wyłączeniu z pasażu dużej części żołądka i wytworzeniu małego żołądka o objętości około 30 ml, który jest następnie łączony pętlą Roux ze środkową częścią jelita cienkiego. Zabieg ma więc podwójny mechanizm działania, zmniejszona objętość żołądka ogranicza ilość przyjmowanego pokarmu, a wyłączenie części jelita cienkiego upośledza wchłanianie. Długość czynnego jelita jest tu jednak znacznie większa niż w przypadku ominięcia jelitowego i wynosi zwykle około 250 cm, co wyklucza ciężkie zaburzenia wchłaniania. Zabieg ten wprowadzony przez dr. Masona w University 308
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 3 (55) of Iowa w 1967 roku jest obecnie najczęściej wykonywanym zabiegiem bariatrycznym w USA. Charakteryzuje się on niezwykle dużą skutecznością, umożliwia ubytek 75% nadmiaru masy ciała w ciągu roku, a efekt ten jest długotrwały. Pomimo niewielkiego przyboru masy ciała większość pacjentów utrzymuje ubytek 55% po dziesięciu latach. Ominięcie żołądkowe powoduje również ustąpienie lub złagodzenie przebiegu chorób powiązanych z otyłością. Zmniejszenie insulinooporności po zabiegu sprawia, że nietolerancja glukozy ustępuje u 99% chorych. U pacjentów z cukrzycą typu 2 w 83% przypadków poprawia się kontrola cukrzycy, co pozwala zmniejszyć dawki insuliny i leków doustnych, a niekiedy całkowicie je odstawić. Efekt zmniejszenia insulinooporności powstaje już w kilka dni po zabiegu, wcześniej niż ubytek nadmiaru masy ciała. Inne korzyści to poprawa lub wyleczenie zespołu bezdechu podczas snu (90%), nadciśnienia tętniczego (43%), dyslipidemii (95%) i refluksu żołądkowo-przełykowego (89%). Zmniejsza się także zastój żylny i wysiłkowe nietrzymanie moczu zależne od podwyższonego ciśnienia wewnątrzbrzusznego oraz ustępuje nadciśnienie płucne wtórne do hipowentylacji. Wysoka skuteczność ominięcia żołądkowego w leczeniu otyłości i powiązanych z nią chorób wynika z faktu, że zabieg ten ingeruje głęboko w mechanizmy fizjologiczne regulujące pobór pokarmu i insulinooporność. Wykazano, że wyłączenie z pasażu dużej części żołądka znacznie obniża wydzielanie ghreliny. Ghrelina jest hormonem produkowanym przez komórki Gr zwane również komórkami podobnymi do komórek A (α) (α like cells) w gruczołach dna żołądka. Wydzielanie ghreliny zwiększa się na początku posiłku i poprzez zwiększoną sekrecję neuropeptydu Y i agouti related protein w podwzgórzu nasila łaknienie na początku jedzenia i kontroluje ilość pokarmu spożywanego w czasie pojedynczego posiłku. U osób po operacji ominięcia żołądkowego poziom ghreliny jest bardzo niski, co powoduje że pacjenci ci pomimo trwale zmniejszonej ilości przyjmowanych kalorii (do 500-900 kcal\dobę) nie odczuwają głodu. Wykazano również, że po zabiegu ominięcia żołądkowego obniża się poziom GIP, peptydu wytwarzanego w żołądku nasilającego wydzielanie insuliny i przyczyniającego się do hiperinsulinemii towarzyszącej otyłości. W rezultacie już w ciągu dni po zabiegu obniża się insulinemia i insulinooporność, ustępuje nietolerancja glukozy i poprawia kontrola cukrzycy typu 2. Ominięcie żołądkowe jest jednak dużą operacją brzuszną, nie pozbawioną ryzyka i działań niepożądanych. Śmiertelność po operacji ominięcia żołądkowego wynosi 0,1-1,5%, w ośrodkach referencyjnych poniżej 0,5%. Poważne ostre powikłania po tego typu zabiegach występują u 5% operowanych, są to powikłania zakrzepowo-zatorowe, niewydolność oddechowa, zapalenie otrzewnej na skutek wycieku treści pokarmowej w zespoleniu, niedrożność i krwawienie z przewodu pokarmowego. Mniej poważnymi powikłaniami operacji są problemy z blizną pooperacyjną (zakażenie i przepuklina w bliźnie), owrzodzenie żołądka oraz zwężenie ujścia żołądkowo-jelitowego. Kamica żółciowa związana z wyłączeniem dwunastnicy i jej funkcji hormonalnej rozwija się w 30% przypadków, co skłania niektórych autorów do profilaktycznej cholecystektomii. Powikłaniami metabolicznymi ominięcia żołądkowego są: niedobór żelaza (20-49%) występujący głównie u miesiączkujących kobiet, niedobór witaminy B 12 (26-70%), folianów (9-35%) oraz hipokalcemia (1,4%). Zaburzenia te poddają się łatwo terapii substytucyjnej. Kolejnym powikłaniem ominięcia żołądkowego jest zespół wczesnej hipoglikemii poposiłkowej dumping syndrome, związany z szybkim przechodzeniem treści pokarmowej z żołądka do pętli Roux i gwałtownym wydzielaniem insuliny. Występuje on u osób spożywających duże ilości cukrów prostych i może być potencjalnie korzystny, gdyż ogranicza możliwość spożywania słodyczy i słodkich napojów. Po operacji ominięcia żołądkowego dochodzi po latach, w niewielkim odsetku przypadków, do rozszerzenia ujścia żołądka i utraty skuteczności zabiegu skłaniającej do reoperacji. W chwili obecnej ponad 50% zabiegów ominięcia żołądkowego w USA wykonywanych jest metodą laparoskopową, która zapewnia krótszy czas rekonwalescencji, skrócenie hospitalizacji, mniejszy ból oraz brak powikłań ze strony blizny pooperacyjnej. Technika ta wymaga jednak doświadczonego chirurga; uważa się, że 50 pierwszych operacji wykonywanych przez danego operatora wiąże się z siedmiokrotnie większą ilością powikłań. Metoda laparoskopowa jest limitowana przez stopień otyłości i obecność zrostów w jamie brzusznej. Do operacji zmniejszających objętość żołądka zaliczamy opasanie żołądkowe (Gastric Banding) oraz pionową gastroplastykę (Vertical Banded Gastroplasty). Opasanie żołądkowe jest drugą co do częstości operacją bariatryczną w USA. Zabieg polega na założeniu silikonowej przewiązki na żołądek, zmniejszającej jego objętość do około 30 ml. Przewiązka połączona jest drenem z ujściem umieszczonym w tkance podskórnej brzucha, a zmiana napięcia przewiązki możliwa jest przez podawanie soli fizjologicznej przez dren i ujście podskórne. Pionowa gastroplastyka polega na wyłączeniu dużej części żołądka z pasażu za pomocą klamry. Czynny żołądek po zabiegu ma objętość około 30 ml. Operacja ta jest obecnie rzadko wykonywana w USA, gdzie stanowi 10% zabiegów, natomiast cieszy się dużą popularnością wśród polskich chirurgów, głównie z przyczyn ekonomicznych (wysoki koszt przewiązki). Operacje restrykcyjne mają wiele zalet w porównaniu z ominięciem żołądkowym. Należy wymienić prostotę, mniejszą inwazyjność, zachowanie ciągłości przewodu pokarmowego, odwracalność, brak zaburzeń wchłaniania i dumping syndrome. Skuteczność opasania żołądkowego jest duża, aczkolwiek nieco mniejsza niż ominięcia żołądkowego. Operacja umożliwia ubytek 50-60% nadmiaru masy ciałą, a po pięciu latach 50% chorych utrzymuje wstępny ubytek ciężaru ciała. Skuteczność gastroplastyki szacuje się na 50% ubytku nadmiernej masy ciała w ciągu roku. Śmiertelność okołooperacyjna po zabiegach restrykcyjnych jest niewielka i wynosi 0,1-1%. Ostre powikłania są podobne jak po operacji ominięcia żołądkowego. Przewlekłymi powikłaniami są nawracające wymioty i refluks żolądkowo-przełykowy, zwężenie ujścia żołądka i podniedrożność, przesunięcie przewiązki z utratą skuteczności leczenia jak też przemieszczenie przewiązki do światła żołądka, co wymaga jej usunięcia drogą endoskopową. Kamica żółciowa występuje u 30% operowanych, natomiast nie obserwuje się zaburzeń wchłaniania i dumping syndrome. Większość operacji opasania żołądkowego i pionowej gastroplastyki wykonuje się techniką laparoskopową. Koszt chirurgicznego leczenia otyłości jest wysoki i wynosi w USA 20-50.000 $, a w przypadkach powikłanych wzrasta do 100-200.000$. Ponieważ uważa się, że w kraju tym zaledwie 1-2% osób z otyłością olbrzymią jest operowanych, istnieją obawy, że ubezpieczenie nie będzie w stanie pokryć kosztów leczenia tą metodą wszystkich potrzebujących. 309
Aktualności / Endocrinology News Komentarz Chirurgia bariatryczna rozwija się także w Polsce, gdzie jest wykonywane kilkaset operacji rocznie. Metody operacyjne są identyczne jak stosowane w USA. Najczęściej wykonywaną operacją jest pionowa gastroplastyka, a opasanie żołądkowe stosowane jest rzadziej z uwagi na duży koszt przewiązki. Ominięcie żołądkowe wykonywane jest rzadko i stanowi kilka procent zabiegów. Większość operacji w Polsce wykonywanych jest techniką laparoskopową, a śmiertelność wynosi poniżej 1%. Koszt chirurgicznego leczenia otyłości w Polsce szacuje się na 10-15 tys. złotych. Chirurgiczne leczenie otyłości jest jak do tej pory najskuteczniejszą metodą leczenia. Wiąże się ono z ryzykiem licznych działań niepożądanych, jednakże śmiertelność nie jest wysoka i wynosi zwykle poniżej 0,5%, jest to więc metoda stosunkowo bezpieczna. Leczenie operacyjne jest najdroższą metodą leczenia otyłości, jednakże biorąc pod uwagę koszt leczenia przewlekłych chorób powiązanych z tą patologią jest ono opłacalne. Ewa Szczepańska Klinika Endokrynologii CMKP Capri, Włochy, 2004 Świadek stuleci fot. Dr Agnieszka Baranowska-Bik 310