Klasyfikacja i czynniki prognostyczne w zespołach mielodysplastycznych

PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 2, str. 171 176 KRZYSZTOF MĄDRY Klasyfikacja i czynniki prognostyczne w zespołach mielodysplastycznych Classification and prognostic factors in myelodysplastic syndromes Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik: Prof. dr hab. Med. Wiesław W. Jędrzejczak STRESZCZENIE Powszechnie stosowanym indeksem prognostycznym w codziennej praktyce klinicznej u chorych na zespoły mielodysplastyczne jest Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (IPSS). Pomaga on oszacować rokowanie u chorych na MDS oraz wpływa na decyzje terapeutyczne. Niestety nie jest on pozbawiony wad. Dotyczy on tylko chorych leczonych paliatywnie oraz nie uwzględnia wielu czynników szczególnie istotnych w populacji pacjentów z MDS (np. wiek, stan ogólny, choroby współistniejące, zaleŝność od przetoczeń koncentratów krwinek czerwonych).w ostatnich latach opisano wiele niezaleŝnych czynników wpływających na przeŝycie u pacjentów z MDS SŁOWA KLUCZOWE: Zespoły mielodysplastyczne Klasyfikacja Czynniki prognostyczne. SUMMARY The commonly used prognostic system in clinical practice in myelodysplastic syndrome patients is the International Prognostic Scoring System (IPSS). It helps in prognosis estimation and is good tool for making therapeutic decisions. Unfortunately it is not free of defects. It is intended only for patients receiving palliative care. It doesn t take into account many factors especially relevant for MDS patients (eg. age, performance status, comorbidities, red blood cell transfusion dependency). In recent years describes a number of independent factors influencing survival in MDS patients. KEY WORDS: Myelodysplastic syndromes Classification Prognostic factors. WSTĘP Zespoły mielodysplastyczne (MDS) są heterogenną grupą klonalnych chorób komórki macierzystej szpiku charakteryzujących się nieprawidłowym róŝnicowaniem i dojrzewaniem komórek szpiku (jednej lub kilku linii komórkowych), cytopenią krwi obwodowej oraz zwiększonym ryzykiem rozwoju ostrej białaczki szpikowej(obsz). Biorąc pod uwagę etiologię MDS naleŝy wyróŝnić pierwotny MDS oraz wtórny MDS poprzedzony znanym mutagennym czynnikiem (najczęściej chemioterapią lub radioterapią). Klasyfikacje MDS W roku 1982 opublikowano klasyfikację FAB (French-American-British). Obowiązywała ona do roku 2001, kiedy to opublikowano klasyfikację WHO. Wprowadzono nowy podtyp MDS RCMD charakteryzujący się dysplazją więcej niŝ jednej linii komórkowej, podtyp RA zawęŝono do przypadków z dysplazją dotyczącą tylko linii erytroidalnej, w zaleŝności od liczby blastów rozróŝniono podtyp RA- EB-1 (5 9% blastów w szpiku) oraz RAEB-2 (10 19% blastów w szpiku), wyodrębniono podtyp zespół 5q-. Wyeliminowano podtyp MDS RAEB-t, przypadki z liczbą blastów 20% w szpiku zaliczono

172 K. MĄDRY do ostrej białaczki szpikowej. Pacjentów z jednoliniową dysplazją dotyczącą linii granulocytowej lub megakariocytowej z liczbą blastów w szpiku < 5% zaliczono do podtypu MDS-U (MDS niesklasyfikowany). Przewlekłą białaczkę mielomonocytową, atypową przewlekłą białaczkę szpikową oraz młodzieńczą białaczkę mielomonocytową zakwalifikowano do oddzielnej grupy chorób mielodysplastyczno-mieloproliferacyjnych. W roku 2008 opublikowano zmodyfikowaną klasyfikację WHO (Tabela 1) [1]. RóŜni się ona od klasyfikacji WHO 2001 1) wyodrębnieniem podtypów refractory neutropenia (RN) oraz refractory trombocytopenia (RT), które dotychczas zaliczane były do MDS-U, 2) inaczej zdefiniowanym MDS-U (gdy dysplazja występuje u mniej niŝ 10% komórek danej linii), 3) wyeliminowaniem postaci RCMD-RS, 4) zakwalifikowaniem do RAEB-2 przypadków z obecnością pałeczek Auera we krwi obwodowej lub szpiku, nawet w przypadkach, gdy odsetek blastów szpiku wynosi < 10% oraz 5) zakwalifikowaniem do MDS-U przypadków z pancytopenią i jednoliniową dysplazją. RCUD-refractory cytopenia with unilineage dysplasia (cytopenia oporna na leczenie z jednoliniową dysplazją) RA-refractory anemia (niedokrwistość oporna na leczenie); RN-refractory neutropenia (neutropenia oporna na leczenie); RT-refractory trombocytopenia (małopłytkowość oporna na leczenie) RARS-refractory anemia with ring sideroblasts (niedokrwistość oporna na leczenie z obecnością pierścieniowatych syderoblastów) RCMD - refractory cytopenia with multilineage dysplasia (cytopenia oporna na leczenie z wieloliniową dysplazją) Tabela 1. Klasyfikacja zespołów mielodysplastycznych wg WHO 2008 Table 1. WHO 2008 classification for myelodysplastic syndromes Podtyp MDS Krew obwodowa Szpik Monocytopenia lub bicytopenia¹ Blasty <1% RAEB-1-refractory anemia with excess blasts (niedokrwistość oporna na leczenie z nadmiarem blastów) RAEB-2-refractory anemia with excess of blasts (niedokrwistość oporna na leczenie z nadmiarem blastów) MDS-U- MDS unclassified (MDS niesklasyfikowany) MDS z izolowaną delecją 5q- Niedokrwistość Brak blastów Blasty<1%², ³ <1 x 10 9 /L monocytów Blasty <5%² <1x10 9 /L monocytów 5-19% blastów Pałeczki Auera± 4 <1x10 9 /L monocytów 1% blastów³ Niedokrwistość Prawidłowa lub zwiększona liczba płytek Blasty<1% Jednoliniowa dysplazja ( 10% komórek danej linii) Blasty <5%; <15%pierścienowatych syderoblastów 15%pierścieniowatych syderoblastów Dysplazja linii erytroidalnej <5% blastów Dysplasia 2 linii komórkowych ( >10% komórek) <5% blastów ±15% pierścieniowatych syderoblastów Jedno lub wieloliniowa dysplazja 5 9% blastów Jedno lub wieloliniowa dysplazja 10 19% blastów Pałeczki Auera ± 4 Dysplazja <10% komórek linii komórkowych Obecność zmian cytogenetycznych potwierdzających rozpoznanie MDS < 5% blastów Prawidłowa lub zwiększona liczba megakariocytów z hypolobulacją jąder <5% blastów Izolowana delecja 5q- ¹ pacjenci z pancytopenią i jednoliniową dysplazją powinni być klasyfikowani jako MDS-U ² pacjenci z odsetkiem blastów w szpiku <5% i odsetkiem blastów we krwi 2 4% powinni być klasyfikowani jako RAEB 1 ³ pacjenci z RCUD lub RCMD i odsetkiem blastów we krwi 1% powinni być klasyfikowani jako MDS-U 4 przypadki z obecnością pałeczek Auera, odsetkiem blastów we krwi <5% oraz blastów w szpiku <10% powinny być klasyfikowane jako RAEB-2

Klasyfikacja i czynniki prognostyczne w zespołach mielodysplastycznych 173 Indeksy prognostyczne W ciągu ostatnich kilkunastu lat prezentowano szereg indeksów i czynników prognostycznych. NajwaŜniejsze znaczenie ma opublikowany w roku 1997 przez Greenberga i wsp. [2] Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (IPSS, International Prognostic Scoring System) oraz w roku 2007 przez Malcovatiego i wsp. [3], Indeks Prognostyczny oparty na klasyfikacji WHO (WPSS, WHO based Prognostic Scoring System) (Tabela 2 i 3). Tabela 2. Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (IPSS) Table 2. International Prognostic Scoring System (IPSS) Score 0 0,5 1,0 1,5 2,0 Blasty %( szpik) <5 5 10 11 20 21 30 Kariotyp Prawidłowy; Inne zmiany ZłoŜony ( 3 nieprawidłowości) -Y; del(5q) del(20q) Zaburzenia chromosomu 7 Cytopenia¹ 0 1 2 3 ¹ Hgb < 10g/dl; neutrofile <1,5 x10 9 /L; liczba płytek krwi <100x10 9 /L Ryzyko Score Mediana przeŝycia (lata) Mediana czasu do transformacji do OBSZ (25% grupy)(lata) Małe 0 5,7 9,4 Pośrednie 1 0,5 1,0 3,5 3,3 Pośrednie 2 1,5 2,0 1,2 1,1 DuŜe 2,5 0,4 0,2 Tabela 3. Indeks Prognostyczny oparty na klasyfikacji WHO Table 3. WHO based Prognostic Scoring System Score 0 1 2 3 Klasyfikacja WHO 2001 RA; RARS; 5q- RCMD; RCMD-RS RAEB-1 RAEB-2 kategoria Kariotyp Prawidłowy; del(5q); Inne zmiany Zaburzenia chromosomu 7; -Y; del(20q) 3 nieprawidłowości Zapotrzebowanie na przetoczenia KKCz Bez przetoczeń Przetoczenia regularne¹ ¹ chorzy wymagający przetaczania 1 j. KKCz/8 tygodni Ryzyko Score Mediana czasu przeŝycia (lata) Bardzo małe 0 >10 Małe 1 >5 Pośrednie 2 (lub 1 i włóknienie szpiku) 4 DuŜe 3-4 (lub 2 i włóknienie szpiku) 2 Bardzo duŝe 5-6 (lub 3-4 i włóknienie szpiku) 1 Indeks IPSS stratyfikuje chorych na MDS w zaleŝności od odsetka blastów w szpiku, wyniku badania cytogenetycznego oraz cytopenii w krwi obwodowej. Podział na grupy ryzyka wg IPSS koreluje z czasem całkowitego przeŝycia i czasem transformacji do ostrej białaczki szpikowej. Indeks IPSS ma istotne znaczenie kliniczne, gdyŝ pomaga zakwalifikować chorych do danego rodzaju leczenia. W indeksie WPSS oprócz podtypu MDS wg klasyfikacji WHO 2001 uwzględnia się wynik badania cytoge-

174 K. MĄDRY netycznego oraz to czy chory jest zaleŝny od przetaczania koncentratu krwinek czerwonych (KKCZ). Pomimo, iŝ powyŝsze indeksy są powszechnie stosowane (zwłaszcza IPSS) i dość dobrze stratyfikują chorych na MDS nie są one jednak pozbawione wad. Indeks IPSS opiera się tylko na danych z momentu rozpoznania MDS, petryfikuje sytuację chorych, nie uwzględnia leczenia, zaleŝności od przetoczeń KKCZ oraz wieku. Średni wiek zachorowania na MDS wynosi 70-75 lat, w tym wieku czynnikami szczególnie istotnymi są stan ogólny chorego (ECOG) oraz choroby współistniejące tych czynników IPSS równieŝ nie obejmuje. Bardziej złoŝony, uwzględniający więcej czynników jest indeks zaproponowany przez Kantarijana i wsp. [4] opublikowany w Cancer w roku 2008 tzw. MD Anderson Prognostic Risk Model. Uwzględniał on czynniki znane z indeksów IPSS oraz WPSS, takie jak: liczba płytek krwi (w zaleŝności od ich liczby przyznawano 0 4 p), liczba krwinek białych (0 2p), odsetek blastów w szpiku (0 2p), zaleŝność od przetoczeń KKCZ (0 1p), cytogenetyka (0 3p), a takŝe stan ogólny chorego wg WHO (0 2p) oraz wiek (0 2p). Mediana przeŝycia u pacjentów z liczbą punktów 0 4 wynosiła 54 miesiące, 5 6 p 25 miesięcy, 7-8 p 14 miesięcy a z liczbą punktów 9 6 miesięcy. Na ostatniej konferencji ASH M. Corralez-Yepez i wsp. [5] wykazali, Ŝe powyŝszy indeks bardzo dobrze stratyfikuje pacjentów zaliczanych do małego (low risk) i pośrednio-małego (int-1 risk) ryzyka wg IP- SS. W oparciu o grupę 419 pacjentów (low/int-1 risk) stwierdzono, Ŝe mediana przeŝycia u pacjentów z liczbą punktów 0-4 wynosiła 92 miesięcy, 5 6 p 49 miesięcy, 7 8p 28 miesięcy i 9p 19 miesięcy [5]. Inne czynniki prognostyczne Pacjenci z wtórnym MDS (do wcześniejszego leczenia chemioterapią lub radioterapią) Ŝyją 2,5 krotnie krócej niŝ pacjenci z pierwotnym MDS. Wykazano, Ŝe w grupie pacjentów z wtórnym MDS najistotniejszymi czynnikami prognostycznymi są wynik badania cytogenetycznego i aktywność LDH. Średnie przeŝycie u męŝczyzn z MDS wynosi 39 miesięcy a u kobiet 63 miesiące [6]. Istotnie statystyczny krótszy czas przeŝycia u męŝczyzn w porównaniu z kobietami stwierdza się w przypadku pacjentów z niskim i pośrednio-niskim indeksem IPSS (p<0,001 i p= 0,012 odpowiednio). RóŜnica ta jest jeszcze dobitniej widoczna w przypadku zespołu 5q-. Mediana przeŝycia u kobiet wynosi 107 miesięcy a u męŝczyzn 35 miesięcy (p=0,001). W dwóch publikacjach wykazano, Ŝe wiek ma istotny wpływ na przeŝycie u pacjentów z MDS (pacjenci < 50 66 rŝ Ŝyją dłuŝej w porównaniu ze starszymi pacjentami), ale róŝnica jest istotnie statystyczna jedynie w przypadku pacjentów niskiego i pośrednio-niskiego ryzyka wg IPSS [6, 7]. Rola badania cytogenetyczngo jako czynnika prognostycznego u chorych na MDS jest niewątpliwa. Podział na grupy ryzyka cytogenetycznego przedstawiony w roku 1997 przez Greenberga i wsp. [2] przy okazji prezentacji indeksu IPSS mimo wielu lat i prostoty jest w dalszym ciągu najpowszechniej stosowany. Indeksy oparte na duŝych grupach pacjentów uwzględniające większą liczbę konkretnych cytogenetycznych nieprawidłowości-indeks grupy hiszpańskiej (Sole i wsp. [8]) oraz grupy niemiecko-austriackiej (Haase i wsp. [9]) nie mają ewidentnej przewagi nad indeksem Greenberga. Ostatnio uwaŝa się, Ŝe izolowana nieprawidłowość chromosomu 7 nie jest niekorzystnym, lecz pośrednim czynnikiem rokowniczym [10]. Ponadto wśród niekorzystnych czynników rokowniczych wymieniane są: liczne choroby współistniejące, niedokrwistość, zaleŝność od przetoczeń KKCZ, małopłytkowość, neutropenia, zwiększona objętość krwinki czerwonej (MCV > 100 fl), palenie papierosów, zwiększona aktywność LDH, włóknienie szpiku, obecność aberrantnych antygenów w badaniu immunofenotyowym na komórkach CD34+ i komórkach linii mielomonocytowej [11, 3, 4, 12, 13, 14,15, 16, 17]. Maria Corralez- Yepez i wsp. [18] na ostatniej konferencji ASH (2010) przedstawili prace, w której wykazali związek stęŝenia albumin z całkowitym przeŝyciem u chorych niskiego i pośrednio- niskiego ryzyka wg IPSS. Mediana przeŝycia u pacjentów z hipoalbuminemią ze stęŝeniem albuminy w surowicy < 3,5 g/dl wynosiła 19 miesięcy, ze stęŝeniem albuminy 3,6 4,0 g/dl 35 miesięcy a ze stęŝeniem albuminy 4,0g/dl 53 miesiące. W ostatnich latach wykazano, Ŝe najczęstszym zaburzeniem molekularnym u chorych na MDS jest mutacja TET2 (genu odpowiedzialnego za demety-

Klasyfikacja i czynniki prognostyczne w zespołach mielodysplastycznych 175 lację DNA). Stwierdza się ją u ok. 20% pacjentów z MDS. Wpływ mutacji TET2 na przeŝycie nie jest do końca ustalony. W pracy Kosmider i wsp. [19] mutacja TET2 była niezaleŝnym korzystnym czynnikiem prognostycznym. Z kolei pojawiły się teŝ doniesienia o mutacji TET2 jako niekorzystnym czynniku rokowniczym u chorych na CMML. PODSUMOWANIE W ostatnich latach wyodrębniono szereg niezaleŝnych czynników prognostycznych u chorych na MDS. Wiele z nich wymaga potwierdzenia w kolejnych badaniach. Obecnie najczęściej stosowanym indeksem prognostycznym w praktyce klinicznej jest indeks IPSS. Nie uwzględnia on jednak kilku waŝnych czynników szczególnie istotnych w populacji pacjentów z MDS np. stan ogólny, wiek czy choroby współistniejące. Szczególnie interesujące i waŝne jest wyodrębnienie dodatkowych czynników ryzyka u chorych z nikim i pośrednio-niskim indeksem IPSS, co mogłoby być dodatkowym asumptem do intensyfikacji leczenia w tej grupie pacjentów. PIŚMIENNICTWO 1. Brunning RD, Orazi A, Germing U, et al. Myelodysplastic syndromes/neoplasms. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW, editors. World Health Organisation Classification of Tumours. Pathology and Genetics. Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press 2008; Vol 2: 88-107. 2. Greenberg P, Cox C, Le Beau MM et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood. 1997; 36: 2079-2088. 3. Malcovati L, Germing U, Kuendgen A, et al. Time-dependent prognostic scoring system for predicting survival and leukemic evolution in myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol 2007; 25(23): 3503-3510. 4. Kantarijan H, et al. Proposal for a new risk model in myelodysplastic syndrome that accounts for events not considered in the original International Prognostic Scoring System, Cancer 2008; 113: 1351-61. 5. Corralez-Yepez M, Lancet JE, et al. Validation of the newly proposed MD Anderson Prognostic Risk Model for patients with myelodysplastic syndromes. Blood 2010; 116(21): abstract 444. 6. Nosslinger T, Tuchler H, Germing U, Sperr WR, Krieger O, Haase D, Lubbert M, Stauder R, Giagounidis A, Valent P, Pfeilstocker M. Prognostic impact of age and gender in 897 untreated patients with primary myelodysplastic syndromes. Annals of Oncology 2010; 21: 120-125. 7. Kuendgen A, Strupp C, Aivado M, et al. Myelodysplastic syndromes in patients younger than 50. J Clin Oncology 2006; 24: 5358-65. 8. Sole F, Luno E, Sanzo C, Espinet B, Sanz G et al. Identification of novel cytogenetic markers with prognostic significance in a series of 968 -patients with primary myelodysplastic syndromes. Haematologica 2005; 90(9): 1169-1178. 9. Haase D. Cytogenetic features in myelodysplastic syndromes. Ann Hematol 2008; 87: 515-526. 10. Schanz J, Tuchler H, Sole F, Mallo M, Hildebrandt b, Steidl Ch, Fonatsch C, Pfeilstocker M, Nosslinger Th, Valent P, Giagounidis a, Lubbert M, Stauder R, Krieger o, Le Beau M, Bennett J, Greenberg P, Germing U, Haase U. Prognostic impact of monosomy 7 as a single anomaly in primary MDS- reclassification from poor to intermediate prognosis. Blood 2010; 116(21): abstract 1861. 11. Sperr WR, Wimazal F, Kundi M, et al. Comorbidity as prognostic variable in MDS: comparative evaluation of the HCT- Ci and CCI in a core dataset of 149 patients of the Austrian MDS Study Group. Ann Oncol 2010; 21: 114-9. 12. Wang XO, Ryder J, Gross SA, et al. Prospective analysis of clinical and cytogenetic features of 435 cases of MDS diagnosed Rusing the WHO (2001) classification: a prognostic scoring system for predicting survival in RCMD. Int J Hematol 2009; 90: 361-369. 13. Wang H, Wang X, Xu X, Lin GW. Mean corpuscular volume predicts prognosis in MDS patients with abnormal karyotypes Ann Hematol 2010; 89: 671-679. 14. Ma X, Wang R, Galili N, mayne S, Wang s, Yu H, Raza A. Cigarette smoking shortens the survival of patients with lowrisk myelodysplastic syndromes. Cancer Causes Control 2011; 22: 623-629. 15. Germing U, Hildebrandt B, Pfeilstocker M et al. Refinement of the International Prognostic Scoring System (IPSS) by including LDH as an additional prognostic variable to improve risk assessmentin patients with primary myelodysplastic syndromes (MDS). Leukemia 2005; 19: 2223-31.

176 K. MĄDRY 16. Della Porta MG, Malcovati L, Boveri E, et al. Clinical relevance of bone marrow fibrosis and CD34- positive cell clusters in primary myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol 2009; 27: 754-62. 17. Van de Loosdrecht AA, Westers TM, Westra AH, et al. Identification of distinct prognostic subgroups in low- and intermedia te 1-risk myelodysplastic syndromes by flowcytometry. Blood 2008; 111: 1067-77. 18. Corralez Yepez M, Kharfa- Dabaja A, Lancet J et al. Hypoalbuminemia is an independent prognostic factor in myelodysplastic syndromes. Blood 2010; 116(21): abstract 4001. 19. Kosmider O, Gelsi-Boyer V, Cheok M et al. TET2 mutations is an independent favorable prognostic factor in myelodysplastic syndromes(mdss). Blood 2009; 114: 3285-3291. Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r. Adres Autora: Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych ul. S. Banacha 1a 02-097 Warszawa