Diagnostyka, klasyfikacja i leczenie zespołów mielodysplastycznych zalecenia ekspertów polskich

Transkrypt

1 Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 1, str STANDARDY Standards JADWIGA DWILEWICZ-TROJACZEK 1, ANDRZEJ DEPTAŁA 2, ANDRZEJ HELLMANN 3, KRZYSZ- TOF MĄDRY 1, MARIA PODOLAK-DAWIDZIAK 4, KRZYSZTOF WARZOCHA 5 Diagnostyka, klasyfikacja i leczenie zespołów mielodysplastycznych zalecenia ekspertów polskich Diagnostics, classification and treatment of myelodysplastic syndromes guidelines of the Polish Experts Group 1 Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych. Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Wiesław W. Jędrzejczak 2 Zakład Profilaktyki Onkologicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Klinika Onkologii i Hematologii CSK MSWiA Warszawa Kierownik Kliniki: Dr hab. n. med. Andrzej Deptała 3 Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku. Gdański Uniwersytet Medyczny Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Andrzej Hellmann 4 Katedra i Klinika Nowotworów Układu Krwiotwórczego i Transplantacji Szpiku. Akademia Medyczna we Wrocławiu Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Kazimierz Kuliczkowski 5 Katedra i Klinika Hematologii. Instytut Hematologii, Warszawa Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Warzocha STRESZCZENIE Przedstawiono zalecenia ekspertów polskich dotyczące rozpoznawania i leczenia chorych na zespoły mielodysplastyczne (MDS). Przedstawiono klasyfikację MDS wg WHO 2008 i czynniki prognostyczne wg IPSS i WPSS. W celu ustalenia rozpoznania eksperci zalecają wykonanie badania morfologii krwi z oceną rozmazu krwi obwodowej w mikroskopie świetlnym i badania szpiku: cytologiczne, histopatologiczne, cytochemiczne i cytogenetyczne. Wg zaleceń ekspertów chorzy z grupy niskiego i pośredniego ryzyka wg IPSS (z wyjątkiem zespołu 5q-), wymagający przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych (KKCz), ze stęŝeniem endogennej erytropoetyny <500j/l powinni być leczeni czynnikami stymulującymi erytropoezę. Chorzy na zespół 5q- z towarzyszącą niedokrwistością, wymagający przetoczeń KKCz mają wskazania do leczenia lenalidomidem. Chorzy z grupy ryzyka pośredniego 2 i wysokiego mają wskazania do allotransplantacji komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell transplantation HSCT). Chorzy z tych grup ryzyka nie zakwalifikowani do allohsct mają wskazania do leczenia lekiem demetylującym-azacytydyną. Wszyscy chorzy, w zaleŝności od potrzeb powinni otrzymywać leczenie wspomagające: przetoczenia KKCz (koncentrat krwinek czerwonych), KKP (koncentrat krwinek płytkowych), antybiotykoterapię+/ G-CSF, chelatory Ŝelaza. SŁOWA KLUCZOWE: Zespoły mielodysplastyczne Klasyfikacja WHO IPSS WPSS Allotransplantacja komórek krwiotwórczych Cząsteczki stymulujące erytropoezę G-CSF Lenalidomide Azacytydyna Leczenie wspomagające SUMMARY This work presents the guidelines of Polish experts with regard to diagnosis and treatment of patients with myelodysplastic syndrome (MDS), as well as MDS classification according to WHO 2008 and prognostic factors according to IPSS and WPSS. In order to establish diagnosis, the experts recommend blood morphology tests including peripheral blood smear assessment with light microscope, and cytological, histopathological, cytochemical and cytogenetic marrow examinations. The experts specify that patients at low or moderate risk, as per IPSS (except 5q- syndrome), requiring erythrocyte concentrate transfusions, with endogenic erythropoietin concentration <500j/l, should be treated with erythropoietic stimulating agents. For syndrome 5q- patients with concomitant anaemia requiring erythrocyte concentrate transfusions, lenalidomide therapy is suggested. Patients at moderate 2 and high risk should be considered for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Patients from these risk groups, not qualified for allohsct,

2 102 J. DWILEWICZ-TROJACZEK i wsp. should receive a demetylating drug azacitidine. In all patients, supportive treatment should be instituted as needed: erythrocyte concentrate transfusion, platelet concentrate, antibiotic therapy +/ G-CSF, iron chelators. KEY WORDS: Myelodysplastic syndromes Classification WHO IPSS WPSS Allohematopoietic stem cell transplantation Erythropoietic stimulating agents (ESA) G-CSF Lenalidomide Azacitidine Supportive care WSTĘP Zespoły mielodysplastyczne (MDS) są heterogenną grupą klonalnych chorób komórki macierzystej hematopoezy charakteryzujących się nieefektywną hematopoezą, czyli nieprawidłowym róŝnicowaniem i dojrzewaniem komórek szpiku (jednej lub kilku linii komórkowych), cytopeniami krwi obwodowej oraz zwiększonym ryzykiem rozwoju ostrej białaczki szpikowej (OBSZ). Biorąc pod uwagę etiologię MDS naleŝy wyróŝnić pierwotny MDS oraz wtórny poprzedzony znanym mutagennym czynnikiem (najczęściej chemioterapią lub radioterapią therapy related MDS, tmds). Cytostatyki, które najczęściej są odpowiedzialne za tmds to leki alkilujące i inhibitory topoizomerazy II. Częstość zachorowań na MDS wynosi 4 przypadki/ /rok. U osób powyŝej r.ŝ. częstość zachorowań wzrasta i wynosi 15 50/ /rok. Mediana wieku zachorowań na zespoły mielodysplastyczne wynosi lat. 80% wszystkich MDS rozwija się u osób >60 r. Ŝ. Na tmds chorują ludzie młodsi o 10 lat w porównaniu z chorującymi na zespoły pierwotne. Kryteria rozpoznania MDS Ustalenie rozpoznania MDS nierzadko jest trudne i wymaga wykluczenia innych jednostek chorobowych. W tabeli 1 przedstawiono minimalne kryteria rozpoznania MDS. Dla rozpoznania MDS niezbędne jest spełnienie obydwu kryteriów wstępnych oraz co najmniej jednego z kryteriów swoistych dla MDS [1]. W tabeli 2 przedstawiono najbardziej charakterystyczne cechy dysplazji poszczególnych linii komórkowych. Tabela 1. Mninimalne kryteria rozpoznania MDS Table 1. Minimal diagnostic criteria in MDS A. Kryteria wstępne 1. Utrzymująca się cytopenia jednej, dwóch lub trzech linii komórkowych: erytroidalna (hemoglobina <11g/dl); granulocytowa (bezwzględna liczba neutrofili < 1, /L); megakariocytowa (liczba płytek < /L) 2. Wykluczenie innych chorób, które mogą być przyczyną cytopenii lub dysplazji B. Kryteria swoiste dla MDS 1. Dysplazja co najmniej 10% komórek w jednej z następujących linii komórkowych: erytroidalnej, granulocytowej lub megakariocytowej lub obecność > 15% pierścieniowatych syderoblastów 2. Obecność 5 19% blastów w rozmazie szpiku 3. Typowe zmiany cytogenetyczne C. Kryteria dodatkowe (nieobligatoryjne) 1. Nieprawidłowy immunofenotyp komórek szpiku potwierdzający monoklonalny charakter komórek linii erytroidalnej i/lub granulocytowej 2. Wyraźny brak wzrostu kolonii komórek szpiku

3 Diagnostyka, klasyfikacja i leczenie MDS 103 Tabela 2. Morfologiczne cechy dysplazji komórek szpiku Table 2. Dysplastic features of bone marrow cells Linia erytroidalna a. Jadro komórkowe poliploidalne kształty jądra, mostki wewnątrzjądrowe mostki między jądrami rozpad jądra formy wielojądrowe zmiany megaloblastyczne wielopłatowość jąder b. Cytoplazma pierścieniowate syderoblasty wakuolizacja Linia granulocytowa zbyt małe lub zbyt duŝe formy prekursorów dwupłatowe jadra komórkowe(pseudo Pelger-Huet) nieregularna hipersegmentacja jąder zmniejszenie ziarnistości cytoplazmy ziarnistości pseudo Chediak-Higashi pałeczki Auera Linia megakariocytowa mikromegakariocyty (7 15µm, jednopłatowe jądra komórkowe, brak synchronizacji między dojrzewaniem jądra i cytoplazmy, eozynofilia cytoplazmy) megakariocyty normalnej wielkości ale z jedno lub dwupłatowymi jądrami formy wielojądrowe KLasyfikacja MDS W 1982 r. opublikowano klasyfikację FAB (French-American-British) [2]. Obowiązywała ona do 2001 r. kiedy to opublikowano klasyfikację WHO [3]. W klasyfikacji tej dokonano w stosunku do klasyfikacji wg FAB następujące zmiany: wprowadzono nowy podtyp MDS-oporna cytopenia z wieloliniową dysplazją (ang. refractory cytopenia with multilineage dysplasia RCMD) charakteryzujący się dysplazją więcej niŝ jednej linii komórkowej; podtyp RA zawęŝono do przypadków z dysplazją dotyczącą tylko linii erytroidalnej; w zaleŝności od liczby blastów rozróŝniono podtyp RAEB-1 (5 9% blastów w szpiku) oraz RAEB-2 (10 19% blastów w szpiku); wyodrębniono podtyp zespół 5q-. Wyeliminowano podtyp MDS RAEB-t, przypadki z liczbą blastów > 20% w szpiku zaliczono do ostrej białaczki szpikowej. Pacjentów z jednoliniową dysplazją dotyczącą linii granulocytowej lub megakariocytowej z liczbą blastów w szpiku < 5% zaliczono do podtypu MDS-U (MDS niesklasyfikowany). Przewlekłą białaczkę mielomonocytową, atypową przewlekłą białaczkę szpikową oraz młodzieńczą białaczkę mielomonocytową zakwalifikowano do oddzielnej grupy chorób mielodysplastyczno-mieloproliferacyjnych. W 2008 opublikowano zmodyfikowaną klasyfikację WHO (Tabela 3) [4]. RóŜni się ona od klasyfikacji WHO 2001 wyodrębnieniem podtypów: neutropenia oporna (ang. refractory neutropenia RN) oraz trombocytopenia oporna (ang. refractory trombocytopenia RT), które dotychczas zaliczane były do MDS-U, 2) inaczej zdefiniowanym MDS-U (gdy dysplazja występuje u mniej niŝ 10% komórek danej linii), z obecnością zmian cytogenetycznych; zakwalifikowaniem do MDS-U, przypadków z pancytopenią i jednoliniową dysplazją 3) wyeliminowaniem postaci RCMD-RS, 4) zakwalifikowaniem do RAEB-2 przypadków z obecnością pałeczek Auera we krwi obwodowej lub szpiku.

4 104 J. DWILEWICZ-TROJACZEK i wsp. Tabela 3. Klasyfikacja zespołów mielodysplastycznych wg WHO 2008 Table 3. WHO 2008 classification for Myelodysplastic syndromes Podtyp MDS Krew obwodowa Szpik RCUD-refractory cytopenia with unilineage dysplasia(cytopenia Monocytopenia lub bicy- Jednoliniowa dysplazja oporna na leczenie z jednoliniową topenia¹ ( 10% komórek danej linii) dysplazją) RA-refractory anemai;rn-refractory neutropenia;rt-refractory thrombocytopenia Blasty <1% blasty <5%; <15% pierścienowatych sydroblastów RARS-refractory anemia with ring sideroblasts (niedokrwistość oporna na leczenie z obecnością pierścieniowatych syderoblastów) RCMD-refractory cytopenia with multilineage dysplasia (cytopenia oporna na leczenie z wieloliniową dysplazją) RAEB-1 refractory anemia with excess blasts (niedokrwistość oporna na leczenie z nadmiarem blastów) RAEB-2-refractory anemia with excess of blasts (niedokrwistość oporna na leczenie z nadmiarem blastów) MDS-U- MDS unclassified( MDS niesklasyfikowany) MDS z izolowaną delecją 5q- Niedokrwistość Brak blastów Cytopenia(e) Blasty <1% Brak pałeczek Auera <1 1000/uL monocytów Cytopenia(e) Blasty<5% Brak pałeczek Auera <1x1000/uL monocytów Cytopenia(e) 5 19% blastów Pałeczki Auera±² <1 1000/uL monocytów Cytopenia(e) 1% blastów Niedokrwistość Prawidłowa lub zwiększona liczba płytek krwi Blasty<1% 15%pierścieniowatych syderoblastów Dysplazja linii erytroidalnej <5% blastów Dysplasia 2 linii komórkowych (>10% komórek) <5% blastów Brak pałeczek Auera ±15% pierścieniowatych syderoblastów Jedno lub wieloliniowa dysplazja 5 9% blastów Brak pałeczek Auera Jedno lub wieloliniowa dysplazja 10 19% blastów Pałeczki Auera ±² Dysplazja <10% komórek linii komórkowych. Obecność zmian cytogenetycznych potwierdzających rozpoznanie MDS < 5% blastów Prawidłowa lub zwiększona liczba megakariocytów z hypolobulacją jąder <5% blastów. Izolowana delecja 5q- Brak pałeczek Auera ¹ pacjenci z pancytopenią i jednoliniową dysplazją powinni być klasyfikowani jako MDS-U ² przypadki z obecnością pałeczek Auera, liczba blastów we krwi <5% oraz blastów w szpiku <10% powinny być klasyfikowane jako RAEB-2 Czynniki prognostyczne i predykcyjne W ciągu ostatnich kilkunastu lat prezentowano szereg indeksów prognostycznych oraz czynników predykcyjnych odpowiedzi na leczenie immunosupresyjne, czynnikami stymulującymi erytropoezę lub intensywną chemioterapią. NajwaŜniejsze znaczenie ma opublikowany w 1997 r. przez Greenberga i wsp. International Prognostic Scoring System IPSS (Międzynarodowy Indeks Prognostyczny) (Tabela 4) oraz w 2007 r. przez Malcovatiego i wsp. indeks WPSS WHO based Prognostic Scoring System (Indeks Prognostyczny oparty na klasyfikacji WHO) [5, 6] (Tabela 5). W klasyfikacji IPSS do czynników prognostycznych zalicza się odsetek blastów w szpiku, liczbę cytopenii we krwi obwodowej i rodzaj zmian cytogenetycznych. WPSS uwzględnia typ zespołu MDS wg klasyfikacji WHO, rodzaj zmian cytogenetycznych i konieczność przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych (KKCz), co pogarsza rokowanie.

5 Diagnostyka, klasyfikacja i leczenie MDS 105 Tabela 4. Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (IPSS) Table 4. International Prognostic Scoring System Score 0 0,5 1,0 1,5 2,0 Blasty % (szpik) < Kariotyp Prawidłowy; Inne zmiany ZłoŜony -Y; del(5q) del(20q) ( 3 nieprawidłowości) Zaburzenia chr. 7 Cytopenia Kryteria cytopenii: neutrofile <1,8 10,0 9 /l, płytki krwi <100, /l, Hb < 10 9 g/dl Zmiany kariotypu : t(8;21), inv(16) i t(15;17) kwalifikują do rozpoznania ostrej białaczki szpikowej Score Średnie przeŝycie (lata) Ryzyko niskie 0 5,7 pośrednie 1 0,5-1,0 3,5 pośrednie 2 1,5-2,0 1,2 wysokie 2,5 0,4 Tabela 5. Indeks Prognostyczny oparty na klasyfikacji WHO Table 5. WHO based Prognostic Scoring System Score Klasyfikacja WHO RA;RARS;5q- RCMD;RCMD-RS RAEB-1 RAEB kategoria Kariotyp Prawidłowy; Inne zmiany Zaburzenia chr. 7; del(5q);-y; del(20q) 3 nieprawidłowości Zapotrzebowanie na przetoczenia KKC Bez przetoczeń Przetoczenia regularne score średnie przeŝycie (lata) Ryzyko b. niskie 0 >10 niskie 1 >5 pośrednie 2 (lub 1 i włóknienie szpiku) 4 wysokie 3 4 (lub 2 i włóknienie szpiku) 2 b. wysokie 5 6 (lub 3 4 i włóknienie szpiku) 1 Kryteria odpowiedzi na leczenie W 2000 r. Cheson i wsp. w ramach International Working Group opublikowali kryteria odpowiedzi na leczenie zespołów mielodysplastycznych. Sześć lat później zaproponowano ich modyfikację (Tabela 6) [7, 8]. Kryteria te słuŝą do oceny całkowitej (ang. complete remission CR) lub częściowej (ang. partial remission PR) oraz do oceny odpowiedzi hematologicznej (poszczególnych linii komórkowych) u osób, które nie uzyskały CR lub PR. Obecnie, nie ma wymogu całkowitego ustąpienia zmian dysplastycznych aby rozpoznać remisję, gdyŝ nawet u zdrowych osób niewielki odsetek komórek moŝe charakteryzować dysplazja. TakŜe uzyskanie prawidłowej komórkowości szpiku nie jest zaliczane do kryterium odpowiedzi na leczenie. Oceniając odpowiedź na leczenie (mimo nie uwzględnienia w kryteriach) uwzględnia się natomiast jakość Ŝycia chorych. Stwierdzono dodatnią korelację między stęŝeniem Hb a jakością Ŝycia.

6 106 J. DWILEWICZ-TROJACZEK i wsp. Tabela 6. Kryteria odpowiedzi na leczenie zespołów mielodysplastycznych wg International Working Group 2006 r. Table 6. Treatment response criteria according to International Working Group 2006 Kategoria Kryteria odpowiedzi (czas trwania odpowiedzi 4 tygodnie) Całkowita remisja 5% mieloblastów w szpiku, prawidłowe dojrzewanie komórek dopuszczalna przetrwała dysplazja krew obwodowa: Hb 11g/dl; neutrofile 1, /L; Plt blasty 0% Częściowa remisja wszystkie CR kryteria z wyjątkiem: redukcja liczby blastów w szpiku 50%, ale >5% Stabilizacja przez 8 tygodni brak CR i PR ale teŝ bez progresji Progresja gdy przed leczeniem <5% blastów: 50% wzrost liczby blastów do >5% 5 10% : 50% wzrost liczby blastów do >10% 10 20% : 50% wzrost liczby blastów do >20% 20 30% : 50% wzrost liczby blastów do >30% lub jedno z poniŝszych: redukcja stęŝenia Hgb 2g/dl zaleŝność od przetoczeń 50% obniŝenie liczby Plt lub neutrofili w porównaniu z PR lub CR Poprawa hematologiczna Kryteria odpowiedzi (czas trwania 8 tygodni) Odpowiedź czerwonokrwinkowa Odpowiedź płytkowa (przed leczeniem < /L) Odpowiedź granulocytowa Wzrost stęŝenia Hgb 1,5 g/dl (przed leczeniem Hgb <11g/dl) redukcja liczby przetoczeń KKCZ o 4j/8 tygodni wzrost liczby płytek o /L (przed leczeniem > /L) wzrost liczby płytek o /L (przed leczeniem > /L) wzrost liczby płytek o 100% (z < przed leczeniem do > po leczeniu) 100% wzrost liczby neutrofili i bezwględna liczba (neutrofile przed leczeniem < 1,0x10 9 /L )>0, /L II. LECZENIE ZESPOŁÓW MIELODYSPLASTYCZNYCH Leczenie zespołów mielodysplastycznych nadal w większości przypadków nie jest satysfakcjonujące. Rekomenduje się wybór metody leczenia uwzględniając typ MDS, kategorię ryzyka wg IPSS lub WPSS, wiek chorego, stan ogólny, choroby współistniejące. Stwierdzono, Ŝe choroby współistniejące wywierają niekorzystny wpływ na rokowanie u chorych na MDS zaliczonych do grupy niskiego ryzyka. ZaleŜność od przetoczeń i przeładowanie Ŝelazem pogarszają przeŝycie, przyczyniając się do powikłań sercowych i zgonów sercowych. Leczenie wczesnych zespołów mielodysplastycznych (grupa ryzyka niskiego i pośredniego 1 wg IPSS) Chorzy zaliczeni do tych grup ryzyka mają stosunkowo długie przeŝycie i w niewielkim odsetku dochodzi do transformacji w obsz. U części chorych z cytopenią (cytopeniami) niewielkiego stopnia nie stosuje się Ŝadnego leczenia. W cytopenii (cytopeniach) duŝego stopnia stosuje się leczenie wspomagające: przetoczenia KKCz i/lub KKP (koncentrat krwinek płytkowych), antybiotykoterapię, G-CSF (w zakaŝeniach u chorych z granulocytopenią) oraz czynniki stymulujące erytropoezę. W wybranych przypadkach stosuje się leczenie immunosupresyjne lub immunomodulujące (lenalidomid)

7 Diagnostyka, klasyfikacja i leczenie MDS 107 Cząsteczki stymulujące erytropoezę Niedokrwistość występuje u około 90% chorych z zespołem mielodysplastycznym z grupy niskiego lub pośredniego 1 ryzyka. Zastosowanie cząsteczek pobudzających erytropoezę (erythropoiesis stimulating agents, ESA) jest zalecane gdy niedokrwistość jest objawowa, oczekiwany czas przeŝycia długi i leczenie ma na celu zmniejszenie liczby przetoczeń krwinek czerwonych (KKCz). Prawdopodobna odpowiedź na leczenie jest istotnie lepsza u chorych na MDS, których zapotrzebowanie na przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) wynosi <2 j./miesiąc a stęŝenie endogennej erytropoetyny jest < 500 IU/l. Metaanaliza obejmująca 30 badań u 1314 chorych na MDS, z zastosowaniem epoetyny alfa (22 badania, 925 chorych) lub darbepoetyny (8 badań 389 chorych), ujmująca ostatnie badania, wykazała, Ŝe całkowita odpowiedź wynosiła odpowiednio 57,6% i 59%. Jako czynniki przewidujące odpowiedź wskazano: stęŝenie endogennej epo <500 IU/l, klasa FAB (RA lub RARS); zalecono stałe dawkowanie epoetyny niezaleŝne od wagi chorego [9]. Nie stwierdzono zwiększenia ryzyka powikłań hematologicznych i incydentów sercowonaczyniowych lub transformacji białaczkowej MDS. W jednym badaniu retrospektywnym i w 3 badaniach prospektywnych bez randomizacji wykazano 50 70% odpowiedzi u chorych na MDS. Z metanalizy z 15 badań obejmujących 741 chorych wykazano, Ŝe epoetyna alfa w monoterapii w dawce j. jest istotnie bardziej skuteczna (65%) od stosowanej w standardowej dawce j. (49%) [10]. Wyniki Greenberga i wsp. z badania randomizowanego III fazy porównują u chorych na MDS skuteczność leczenia epoetyną z lub bez G-CSF (n=53) w porównaniu do grupy otrzymującej leczenie wspomagające, tj. koncentrat krwinek czerwonych (KKCz) (n=57). W pierwszej fazie leczenia odpowiedź w grupach badanych wynosiła 36% vs 9,6%, a w dalszej obserwacji odpowiedź u chorych otrzymujących epoetynę zwiększyła się do 47%. Chorzy odpowiadający na epoetynę mieli istotnie mniejsze stęŝenie endgonnej EPO < 200 IU/l u 45% badanych. Obserwowano chorych przez średnio 5,8 lat i stwierdzono, Ŝe u odpowiadających na leczenie epoetyną czas przeŝycia był dłuŝszy i wynosił 5,5 lat w porównaniu do 2,3 lat u nieodpowiadających na leczenie. Stosowanie epoetyny u chorych we wczesnych stadiach MDS było bezpieczne, bowiem w porównaniu do otrzymujących leczenie wspomagające nie wykazano istotnych róŝnic w czasie przeŝycia, który u leczonych epoetyną był nieznacznie dłuŝszy (3,1 lat vs 2,6 lat) ani w transformacji w białaczkę, która w tej grupie występowała nieco rzadziej (7,5 vs 10,5%). Łączne podawanie epoetyny i G-CSF było skuteczne u chorych którzy początkowo nie odpowiadali na epoetyną bądź odpowiadali z opóźnieniem [11]. Zgodnie z najnowszymi wytycznymi grupy włoskiej [12] u chorych na MDS z niskim i pośrednim 1 IPSS, u których stęŝenie Hb jest < 10 g/dl i stęŝenie endogennej EPO < 500 IU/l naleŝy rozwaŝyć podanie epoetyny α, β lub darbepoetyny (DRA). Dawka epoetyny powinna być stała i wynosić j. 1/tydz. s.c. a DRA 300 µg 1 tydz. bądź 500 µg 1 na 2 3 tyg. Leczenie przez 12 tygodni z moŝliwością wydłuŝenia do 20 tygodni. Podczas leczenia epoetyną wskazane jest uzupełnienie Ŝelaza, gdy wysycenie transferryny jest < 20%, lepiej przyswajane jest Ŝelazo podawane doŝylnie. Jeśli chory odpowiada na leczenie epoetyną naleŝy zmniejszać dawkę epoetyny tak aby utrzymywać stęŝenie Hb od g/dl. Dodanie G-CSF naleŝy rozwaŝyć u chorych, których zapotrzebowanie na KKCz jest < 2 j./miesiąc, stęŝenie endogennej EPO < 500 U/l i nie odpowiadają na samą epoetynę. Nie zaleca się podawania G-CSF codziennie, lecz 3 w tygodniu 5 µg/kg.c..c. Leczenie immunosupresyjne W wybranych przypadkach zespołów mielodysplastycznych skutecznym postępowaniem moŝe być zastosowanie terapii immunosupresyjnej (TIS) globulina antytymocytarna [ATG] lub globulina anty-

8 108 J. DWILEWICZ-TROJACZEK i wsp. limfocytarna [ALG] ± cyklosporyna A [CsA]}. Z danych z piśmiennictwa wiadomo [13], Ŝe u pacjentów z MDS, u których zastosowano TIS i uzyskano jakąkolwiek odpowiedź kliniczną (mediana odpowiedzi wyniosła 3 lata) obserwuje się znamienne wydłuŝenie całkowitego przeŝycia (ang. overal survival-os) 8,1 lat w porównaniu do grupy kontrolnej (pacjenci, którzy nie otrzymywali TIS ani Ŝadnych innych leków cytotoksycznych) OS 5,2 lat (p=0,001). RównieŜ przeŝycie wolne od transformacji do ostrej białaczki szpikowej było statystycznie znamiennie dłuŝsze w grupie leczonej immunosupresyjnie: mediana czasu, w którym w kaŝdej z grup wystąpiło ponad 25% przypadków OBSz, wyniosła dla ramienia TIS powyŝej 8,2 lat, a dla ramienia kontrolnego 6,9 lat [p=0,002] (13). Czynniki predykcyjne odpowiedzi na TIS przedstawiono w Tabeli 7. Tabela 7. Czynniki predykcyjne odpowiedzi na terapię immunosupresyjną w zespołach mielodysplastycznych. Table 7. Predictive factors for the response to immunosuppressive therapy in myelodysplastic syndromes. Czynnik predykcyjny Znamienność w analizie jednowariantowej Znamienność w analizie wielowariantowej Wiek < 60 r.ŝ. Tak Tak Czas substytucyjnego podawania KKCz < 6 miesięcy Tak Tak Ekspresja antygenu zgodności tkankowej II klasy HLA-DR15 Tak Tak Ubogokomórkowy szpik kostny Tak Nie Obecność klonu komórkowego typu NNH Tak Nie Podtyp RA Tak Nie Obecność anomalii kariotypu +8 Tak Nie KKCz koncentrat krwinek czerwonych NNH nocna napadowa hemoglobinuria Wskazania (wszystkie muszą być spełnione) do zastosowania TIS w leczeniu MDS podano w Tabeli 8. Leki stosowane w TIS oraz ich dawkowanie zostały zestawione w Tabeli 9. Tabela 8. Wskazania do zastosowania terapii immunosupresyjnej w zespołach mielodysplastycznych Table 8. Indications for immunosuppressive therapy in myelodysplastic syndromes ZaleŜne od choroby ZaleŜne od pacjenta ZaleŜne od leczenia MDS pośredniego ryzyka 1([IPSS intermediate 1) Wiek < 60 r.ŝ. Okres substytucji KKCz < 6 miesięcy MDS bez klonalnych zaburzeń kariotypowych Fenotyp HLA-DR15 MDS bez obecności sideroblastów pierścieniowatych Nie ma przekonujących danych, aby zalecać TIS w MDS o niskim ryzyku IPSS Tabela 9. Zalecane leki w terapii immunosupresyjnej Table 9. Recommended drugs in immunosuppressive therapy Lek Dawka Sposób podawania i okres podawania ATG 40 mg/kg/dobę Wlew doŝylny 4-8 godzinny, od 1 do 4 dnia ALG 15 mg/kg/dobę Wlew doŝylny 6-8 godzinny, od 1 do 5 dnia CsA 12 mg/kg/dobę Doustnie, w dwóch dawkach podzielonych co 12 godz., od 1 do 180 dnia Zaleca się stosować połączenie ATG z CsA zamiast monoterapii, poniewaŝ wykazano [13, 17], Ŝe odsetek odpowiedzi klinicznych jest statystycznie znamiennie wyŝszy dla leczenia skojarzonego w porównaniu z samą ATG (54% vs 29%, p=0,004; w analizie wielowariantowej p=0,048). Z uwagi na większe doświadczenie i lepiej udokumentowaną w piśmiennictwie skuteczność [14, 15, 16] polecamy stosowanie w TIS ATG zamiast ALG. Przed podaniem ATG (ALG) obowiązuje wykonanie próby uczuleniowej (prick test) i w przypadku wątpliwego wyniku (2 mm > rumień 5 mm) konieczne staje się odczulanie. Zasady wykonania próby,

9 Diagnostyka, klasyfikacja i leczenie MDS 109 odczulania i profilaktyka antyalergiczna (inhibitory H1 od 1 dnia + prednizon od dnia rozpoczęcia ATG) nie róŝnią się od obowiązujących przy leczeniu aplazji szpiku, są więc znane i dlatego (oraz z uwagi na ograniczenia edytorskie) nie zostały podane. Stosowanie CsA wymaga uwaŝnego monitorowania czynności nerek i wątroby. Dawka podtrzymująca cyklosporyny powinna być ustalona po dniach od rozpoczęcia podawania leku, na podstawie pomiaru stęŝenia CsA w surowicy krwi utrzymywanie stęŝenia w granicach ng/ml w teście RIA. Skuteczność TIS naleŝy ocenić (morfologia krwi + trepanobiopsja szpiku + kariotyp komórek szpiku) po 6 i po 12 miesiącach od podania ostatniej dawki ATG (ALG). W przypadku uzyskania odpowiedzi klinicznej i przy braku objawów niepoŝądanych wynikających z immunosupresji oraz ze stosowania CsA moŝna pokusić się o przedłuŝenie podawania cyklosporyny do 360 dni. Wstępna ocena skuteczności TIS (morfologia krwi + mielogram) moŝe być dokonana po 3 miesiącach terapii. Przy nieskuteczności jednego cyklu TIS moŝna zastosować drugi cykl; brak odpowiedzi klinicznej po 2 cyklach TIS nakazuje zmianę leczenia. Oceny odpowiedzi klinicznej dokonuje się w 6 i 12 miesiącu od podania ostatniej dawki ATG/ALG. Leki immunomodulujące-lenalidomid Lenalidomid jest lekiem immunomodulującym, który działa bezpośrednio na klon komórek z obecnością aberracji 5q-, czyli jest to leczenie celowane w zespołach mielodysplastycznych z tym rodzajem zmiany cytogenetycznej. Lek ten moŝe doprowadzić do remisji takŝe u chorych z dodatkowymi zmianami cytogenetycznymi, lub bez aberracji 5q-. Na podstawie wyników międzynarodowego badania II fazy u 148 chorych, lenalidomid (Revlimid) został zatwierdzony w 2005 r. przez FDA do leczenia chorych zaleŝnych od przetoczeń KKCz, zaliczonych do grupy niskiego i pośredniego 1 ryzyka wg IPSS, przebiegającego z del(5q) jako izolowaną aberracją cytogenetyczną lub współistniejącą z innymi zaburzeniami [18]. To oznacza, Ŝe chorzy ze złoŝonym kariotypem i del(5q) mogą być poddani leczeniu lenalidomidem tylko wtedy, gdy mają nie więcej niŝ jedną cytopenię obwodową, a odsetek blastów w szpiku nie przekracza 5%. W badaniu rejestracyjnym pierwszych 46 chorych otrzymywało lenalidomid w dawce 10 mg/d. przez 21 dni w cyklach 28 dniowych przez okres 24 tygodni. Pozostałych 102 pacjentów otrzymało lenalidomid w dawce 10 mg/dz. podawany codziennie. Po tym okresie leczenia 67% pacjentów uniezaleŝniło się od przetoczeń KKCz, a u 9% chorych doszło do zmniejszenia co najmniej o 50% konieczności transfuzji. Mediana czasu do ustąpienia konieczności przetoczeń wynosiła 4.6 tygodnia, chociaŝ obserwowano pojedyncze przypadki odpowiedzi na leczenie po 12 miesiącach kuracji. Mediana czasu utrzymywania się odpowiedzi klinicznej wynosiła 2 lata [18, 19] Zaleca się kontynuację leczenia lenalidomidem do czasu utrzymywania się tolerancji terapii. W przypadku utrzymywania się wysokiego stęŝenia ferrytyny zaleca się ponadto leczenie chelatujące. Lenalidomid okazał się skuteczny bez względu na wcześniejsze stosowanie ESA, chociaŝ ich łączne stosowanie nie jest zalecane ze względu na ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych. Wiek pacjenta nie wpływa na skuteczność terapii lenalidomidem, ale u chorych w podeszłym wieku obserwuje się częstsze występowanie objawów niepoŝądanych. NaleŜą do nich istotna (3 4 wg WHO) neutropenia występująca u 55% leczonych chorych, małopłytkowość (44%), niedokrwistość (7%), wysypka (6%), biegunka (3%) i inne. Większość objawów ubocznych (62%) pojawiła się w pierwszych 8 tygodniach kuracji i choć były one najczęstszą przyczyną modyfikacji dawki lenalidomidu, to były jednocześnie zapowiedzią lepszej odpowiedzi na leczenie [18, 19]. Sepsa w przebiegu głębokiej neutropenii była jedyną opisaną przyczyną zgonu związaną z badanym lekiem u 3 chorych, dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie hematologiczne pacjentów leczonych lenalidomidem i wdroŝenie odpowiedniego leczenia wspomagajacego po pojawieniu się neutropenii [18]. Zaleca się przerwanie podawania lenalidomidu w przypadku obniŝenia liczby granulocytów < /l i/lub małopłytkowości < /l. Po regeneracji parametrów krwi obwodowej, terapię lenalidomidem naleŝy wznowić rozpoczynając od niŝszej dawki, tj. 5 mg/dz. U chorych z wywiadem zakrzepowo-zatorowym zaleca się w trakcie leczenia

10 110 J. DWILEWICZ-TROJACZEK i wsp. lenalidomidem profilaktykę wtórną z wykorzystaniem drobnocząsteczkowej heparyny. U chorych, u których powikłanie to pojawiło się po raz pierwszy w trakcie leczenia lenalidomidem, profilaktykę przeciwzakrzepową naleŝy utrzymać w ciągu całego czasu trwania kuracji. Nie zaleca się podawania aspiryny ze względu na częste występowanie małopłytkowości w trakcie leczenia lenalidomidem chorych z MDS del(5q). Profilaktykę i leczenie powikłań pozahematologicznych prowadzi się według ogólnych zasad. WaŜną obserwacją jest fakt, Ŝe u 45% chorych z 85 poddanych analizie odnotowano całkowitą remisję cytogenetyczną, niezaleŝnie od złoŝoności wyjściowych aberracji chromosomowych [18]. U niektórych chorych obserwowano jednak pojawienie się nowych zaburzeń cytogenetycznych w trakcie leczenia, ale nie odnotowano zwiększenia ryzyka transformacji MDS do AML [18, 19]. Przeprowadzone ostatnio badanie II fazy oceniało leczenie lenalidomidem 214 chorych zaleŝnych od przetoczeń KKCz z MDS z grupy o niskim i pośrednim 1 ryzyku wg IPSS bez del(5q) [20]. Wykazano, Ŝe 26% pacjentów uzyskało niezaleŝność od przetoczeń po medianie długości leczenia wynoszącej 4,8 tygodni. NiezaleŜność od transfuzji utrzymywała się przez 41 tygodni (mediana). Mediana wzrostu stęŝenia hemoglobiny wynosiła 3,2 g/dl (zakres 1,0 do 9,8 g/dl) dla osób, które uzyskały niezaleŝność od przetoczeń. Ponad 50% redukcja koniecznych przetoczeń KKCz została stwierdzona u kolejnych 37 pacjentów (17%), co daje łączny odsetek poprawy hematologicznej wynoszącej 43%. Grupa robocza ICWG zaleca rozwaŝenie leczenia lenalidomidem w przypadku objawowej niedokrwistości u pacjentów z MDS niemających del(5q), u których niedokrwistość nie została skorygowana po wstępnym leczeniu. Osoby z anomalią cytogenetyczną del(5q) oraz objawową niedokrwistością powinny otrzymywać lenalidomid. Zaleca się stosować lek w dawce 10 mg/dz. doustnie przez 21 dni, 7 dni przerwy (cykl trwa 28 dni). Leczenie zaawansowanych postaci zespołów mielodysplastycznych (ryzyko pośrednie 2 i wysokie wg IPSS) Postacie zaawansowane zespołów mielodysplastycznych charakteryzuje stosunkowo krótki czas przeŝycia i wysokie ryzyko transformacji do ostrej białaczki szpikowej. Zalicza się do tej grupy MDS: chorych na anemię oporną na leczenie z nadmiarem blastów (RAEB) wg klasyfikacji WHO oraz RAEBt wg klasyfikacji FAB (wg klasyfikacji WHO zaliczony do OBSz); chorych naleŝących do grupy ryzyka pośredniego 2 i wysokiego wg IPSS oraz chorych ryzyka pośredniego, wysokiego i bardzo wysokiego wg WPSS. Złe rokowanie stwierdza się ponadto u chorych z nieprawidłowościami chromosomu 7 i wobec tego naleŝy postępować z nimi jak z chorymi na postacie zaawansowane MDS, niezaleŝnie od typu zespołu i grupy ryzyka. Przeszczepianie komórek hematopoetycznych w zespołach mielodysplastycznych Pomimo przedstawionych postępów w leczeniu zespołów mielodysplastycznych allogeniczne przeszczepianie komórek hematopoetycznych (Hematopoetic Stem Cell Transplantation HSCT ) jest nadal jedyną opcją terapeutyczną potencjalnie prowadzącą do wyleczenia. Jednak ze względu na wysoką medianę wieku zachorowania (60 70 rŝ) oraz ze względu na często występujące schorzenia współistniejące ta opcja terapeutyczna moŝe być zastosowana jedynie u części chorych. Ze względu na mniejszą dostępność dawców rodzinnych zgodnych w układzie HLA, co równieŝ wynika z wieku i występowania róŝnych chorób, przy obecnych moŝliwościach doboru dawcy niespokrewnionego uwaŝa się, Ŝe przeszczepienia od zgodnych dawców niespokrewnionych (Matched Unrelated Donors MUD) stanowią niemal równowaŝną opcję do rozwaŝenia. Biorąc pod uwagę duŝą heterogenność poszczególnych postaci zespołów mielodysplastycznych zagadnieniem szczególnie istotnym jest właściwa kwalifikacja chorych do procedury transplantacyjnej. Opieramy się tutaj przede wszystkim na Międzynarodowym Wskaźniku Prognostycznym IPSS. I tak,

11 Diagnostyka, klasyfikacja i leczenie MDS 111 powszechnie uwaŝa się, Ŝe do allo HSCT wcześnie kwalifikowani winni być chorzy z wysokim i pośrednim 2 ryzykiem choroby. W kwalifikacji do transplantacji powinniśmy równieŝ uwzględniać występujące aberracje cytogenetyczne oraz zaleŝność od przetoczeń. Tak więc złoŝone zaburzenia kariotypu ( 3) lub teŝ anomalie chromosomu 7 stanowią mocny argument za podjęciem procedury przeszczepienia. Zaproponowany system prognostyczny bazujący na klasyfikacji WHO- WPSS jest w chwili obecnej najbardziej uŝytecznym w podejmowaniu tej odpowiedzialnej decyzji [21]. Przyjętą ogólnie górną granicą wieku kwalifikującego do allo HSCT jest 60 rŝ, przy uwzględnieniu stanu ogólnego oraz współistniejących chorób. Chorzy z rozpoznaniem MDS kwalifikowani wg IPSS do grupy pośredniego 1 i niskiego ryzyka progresji choroby są równieŝ potencjalnymi kandydatami do transplantacji, jednak- Ŝe ze względu na wysokie ryzyko tej procedury moment zabiegu wyznacza progresja choroby. Trzeba jednak zaznaczyć, Ŝe wczesne przeszczepienie naleŝy rozwaŝyć u wybranych chorych pośredniego-1 ryzyka, zwłaszcza tych, którzy mają przynajmniej duocytopenię i którzy wymagają transfuzji KKCz i KKP. U chorych po licznych przetoczeniach KKCz w przygotowaniach do procedury transplantacyjnej naleŝy pamiętać o zastosowaniu leczenia chelatującego. UwaŜa się, Ŝe leczenie takie winno być wdroŝone przy stęŝeniu ferrytyny powyŝej 1000 ng/ml. Oczekiwanym celem takiego leczenia będzie obniŝenie stęŝenia ferrytyny poniŝej 1000 ng/ml. Materiał przeszczepowy moŝe pochodzić zarówno ze szpiku jak i z krwi obwodowej dawcy (PB- SCT). Niewątpliwą zaletą PBSCT jest szybsza regeneracja hematopoezy oraz większy efekt przeszczep przeciw białaczce (Graft versus Leukemia GVL), jednak przy większym ryzyku wystąpienia przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (chronic Graft versus Host Diesease cgvhd). Istotnym dylematem pozostaje wybór metody i schematu kondycjonowania. Często, ze względu na wiek chorego czy choroby współistniejące zmuszeni jesteśmy wybrać kondycjonowanie o zredukowanej intensywności (Reduced Intensity Conditioning RIC) [22]. Trzeba jednak pamiętać, Ŝe większość chorych kwalifikowanych do allo HSCT ma blastozę szpikową powyŝej 5%. W sytuacji, gdy blastoza nie przekracza 10% zastosowanie RIC jest uzasadnione. JednakŜe w sytuacji, gdy blastoza przekracza 10% bardziej uzasadnione będzie zastosowanie mieloablacyjnego kondycjonowania [23]. Pewnym rozwiązaniem w takich sytuacjach moŝe być zastosowanie przed allo HSCT leków demetylujących i po obniŝeniu blastozy szpikowej poniŝej 10% zastosowanie RIC. Podsumowując naleŝy stwierdzić, Ŝe zastosowanie allo HSCT w leczeniu MDS wymaga duŝego doświadczenia lekarskiego i dobrego przygotowania chorych do tej procedury. Pomimo to trzyletnie prze- Ŝycie wolne od choroby (Disease Free Survival DFS) udaje się uzyskać jedynie u 30-40% chorych poddanych tej procedurze [24]. Autologiczne HSCT nie ma większego zastosowania u chorych z rozpoznaniem MDS. Wynika to w sposób oczywisty z natury tych chorób. Ta opcja terapeutyczna moŝe mieć jedynie zastosowanie u chorych poddanych intensywnej chemioterapii, jaką stosujemy w ostrych białaczkach szpikowych. W przypadku pełnej remisji hematologicznej istnieją przesłanki do zastosowania takiej procedury. Uwa- Ŝa się jednak, Ŝe ten sposób leczenia winno się stosować jedynie w ramach prób klinicznych. Leki demetylujące Metylacja DNA odgrywa waŝną rolę w regulacji genów, szczególnie genów supresorowych guza co stwierdza się w zarówno w guzach litych jak i nowotworach układu krwiotwórczego, w tym w MDS. Metyltransferazy DNA(ang.DNA methyltransferases-dnmt) uczestniczą we wbudowywaniu grupy metylowej w pozycji cytozyny powodując powstanie 5-metyl-cytozyny. Hipermetylacja DNA powoduje obniŝenie ekspresji genów supresorowych guza. Leki demetylujące obniŝają aktywność methyltransferazy DNA, kolejne cykle leczenia coraz bardziej zmniejszają hypermethylację. Powoduje to indukcję ponownej ekspresji kluczowych genów supresorowych guza. Działanie leków hypometylujących nie jest do końca jasne. Większość badań nie wykazało związku między hypometylacją DNA a odpowiedzią

12 112 J. DWILEWICZ-TROJACZEK i wsp. kliniczną. Leki te prawdopodobnie działają równieŝ cytotoksycznie. W leczeniu MDS stosuje się 5- azacitidinę (azacytidine) i 5-aza-2 -deoxycitidinę(decytabine). Badanie Aza-001 [25, 26] wykazało uzyskanie lepszych wyników leczenia azcytydyną w porównaniu ze stosowaniem konwencjonalnej chemioterapii (typowej dla OBSz), niskich dawek arabinozydu cytozyny lub leczenia wspomagającego. W grupie leczonej azacytydyną uzyskano wydłuŝenie całkowitego czasu przeŝycia. Czas przeŝycia nie zaleŝał od wieku chorych, typu zespołu MDS (wg klasyfikacji FAB lub WHO), IPSS (przewaŝająca większość chorych naleŝała do grupy ryzyka pośredniego 2 lub wysokiego), nie zaleŝał takŝe od kariotypu komórek nowotworowych. Chorzy leczeni azacytydyną istotnie częściej uzyskiwali remisję całkowitą w porównaniu z otrzymującymi małe dawki arabinozydu cytozyny i leczenie wspomagające. Remisja całkowita częściej stwierdzana była u chorych leczonych chemioterapią typową dla OBSz, lecz mimo to całkowite przeŝycie było w tej grupie krótsze, prawdopodobnie w wyniku powikłań związanych z chemioterapią. Stwierdzono bowiem niŝszy odsetek zaka- Ŝeń w grupie leczonej azacytydyną w porównaniu z chemioterapią intensywną lub przy zastosowaniu niskich dawek Ara-C. WyŜszy odsetek chorych (grupa azaytydyny) uniezaleŝnił się od przetoczeń KKCz i KKP. NaleŜy równieŝ podreślić istotne wydłuŝenie czasu przeŝycia u chorych ze zmianami dotyczącymi chromosomu 7 (grupa azacytydyna). Lek ten zmniejsza ryzyko transformacji do OBSz w porównaniu z leczeniem wspomagającym. Jest to pierwszy lek, który wydłuŝa czas przeŝycia u chorych na MDS. Decytabina zwiększa częstość odpowiedzi u chorych na zaawansowane postaci MDS, lecz nie wydłuŝa całkowitego przeŝycia, czasu wolnego od zdarzeń(ang. Event Free Survival-EFS) w porównaniu z leczeniem wspomagającym. Zarówno Azacytydyna jak i Decytabina nie zwiększają śmiertelności związanej z leczeniem w porównaniu z terapią konwencjonalną. Azacytydyna daje wyŝszy odsetek odpowiedzi i dłuŝsze przeŝycie w porównaniu z decytabiną. Kwalifikacja do leczenia lekami hypometylującymi: Obecnie zaleca się stosowanie azacytydyny u chorych na zaawansowane zespoły mielodysplastyczne (pośredniego 2 i wysokiego ryzyka wg IPSS), oraz u chorych na RA lub RARS z towarzyszącą niedokrwistością i/lub trombocytopenią wymagających przetoczeń lub z granulopenią, którzy nie zostali zakwalifikowani do allotransplantacji komórek krwiotwórczych. Zaleca się stosowanie azacytydyny w dawce 75 mg/m 2 podskórnie, przez kolejnych 7 dni [27]. Cykle leczenia powtarza się co 28 dni. Odpowiedź na leczenie uzyskuje się zwykle po trzech lub więcej cyklach terapii. Po uzyskaniu odpowiedzi, leczenie naleŝy kontynuować aŝ do progresji lub wystąpienia toksyczności. Chemioterapia U chorych na zaawansowane postacie MDS stosuje się równieŝ chemioterapię typową dla ostrych białaczek, najczęściej jest to podanie daunorubicyny w dawce mg/m 2 przez 3 dni i arabinozydu cytozyny mg/m 2 przez 7 dni. U chorych starszych (>60 r.ŝ.) moŝna zastosować w/w cytostatyki w mniejszej dawce: daunorubicina 45/m 2 przez 2 dni i arabinozyd cytozyny 100 mg/m 2 przez 5 dni. Remisję uzyskuje się rzadziej i trwa ona krócej(jedynie 10 20% uzyskuje dłuŝsze przeŝycie) w porównaniu z chorymi leczonymi z powodu obsz. Wyniki leczenia są podobne jak u osób starszych chorych na ostre białaczki szpikowe. Stosowany jest równieŝ arabinozy cytozyny w małych dawkach, np mg/m 2 2 dz. s.c. przez 10 dni. Ta metoda stosowana jest zwykle w starszej grupie wiekowej, z towarzyszącymi schorzeniami. Wyniki leczenia są zwykle niezadowalające. LECZENIE WSPOMAGAJĄCE Do leczenia wspomagającego kwalifikujemy następujące grupy chorych na MDS: 1. Osoby, które z powodu zaawansowanego wieku lub współistnienia cięŝkich schorzeń lub braku dawcy komórek krwiotwórczych, mimo wskazań klinicznych nie zostaną poddani allo HSCT. 2. Brak

13 Diagnostyka, klasyfikacja i leczenie MDS 113 odpowiedzi na leczenie azacytydyną, nietolerancja leku lub progresja w czasie leczenia. 3. Brak odpowiedzi na inne ww. metody leczenia. Do metod leczenia wspomagającego zalicza się przetoczenia KKCz lub KKP, zaleŝnie od wskazań. Częstość przetoczeń KKCz waha się od 2 j. co kilka miesięcy do 2 j/na tydzień. U chorych z granulopenią nie ma wskazań do profilaktycznego stosowania czynników wzrostu dla granulopoezy. W przypadku zakaŝenia konieczna jest antybiotykoterapia i polecane jest zastosowanie G-CSF. Długotrwałe przetaczanie KKCz moŝe prowadzić do przeładowania Ŝelazem. Zaleca się wówczas podawanie chelatorów Ŝelaza. Zalecenia ekspertów polskich leczenia zespołów mielodysplastycznych przedstawiono w Tabeli 10. Niski i pośredni 1 st. ryzyka 1. z towarzyszącą niedokrwistością rhu Epo, darbepoetyna alfa +/ G-CSF Tabela 10. Zalecenia Leczenia MDS Tabele 10. Recomended treatment for MDS Pośredni 2 i wysoki st. ryzyka 1. SCT (dobry stan, < 60 r.ŝ.) 2. brak dawcy, starsi: chemioterapia typowa dla Obsz lub leki demetylujące 2. granulopenia i zakaŝenie Antybiotykoterapia+G-CSF 3. zespół 5q- Lenalidomid 4. Wybrane przypadki-immunosupresja Brak odpowiedzi na leczenie: leczenie wspomagające PIŚMIENNICTWO 1. Valent P, Horny H-P, Bennett JM, Fonatsch CH, Germing U, Greenberg P, et al. Definitions and standards in the diagnosis and treatment of the myelodysplastic syndromes: consensus statement and report from a working conference. Leuk Res 2007; 31: Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DA, Gralnick HR et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1982; 51: Brunning RD, Bennett JM, Flandrin G, Matutes E, Head D, Vardiman JW et al. Myelodysplastic syndromes. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, editors. World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics. Tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, vol 1. Lyon: IARC Press; 2001: Brunning RD, Orazi A, Germing U, Le Beau MM, Porwit A, Baumann I et al. Myelodysplastic syndromes/neoplasms. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, VardimanJW, editors. World Health Organisation Classification of Tumours. Pathology and Genetics. Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC Press; 2008; Vol 2: Greenberg P, Cox C, Le Beau MM et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood. 1997; 89(6): Malcovati L, Germing U, Kuendgen A et al. Time-dependent prognostic scoring system for predicting survival and leukemic evolution in myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol 2007; 25(23): Cheson BD, Bennett JM, Kantarijan H, Pinto A, Schiffer CA, Nimer SD et al. Report of an international working group to standardize response criteria for myelodysplastic syndromes. Blood 2000; 96: Cheson BD, GreenbergPL, Bennett JM, Lowenberg B, Wijermans PW, Nimer SD et al. Clinical application and proposal for modification of the International Working Group( IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood 2006; 108: Moyo V., Lefebvre P., Duh M.S. et al.: Erythropoiesis-stimulating agents in the treatment of anemia in myelodysplastic syndromes: a meta-analysis. Ann. Hematol. 2008; 87: Mundle S., Lefebvre P., Vekeman F. et al. An assessment of erythroid response to epoetin alpha as a single agent versus in combination with granulocyte- or granulocyte-macrophage-colony-stimulating factor in myelodysplatic syndromes using a meta-analysis approach. Cancer 2009; 115: Greenberg P.L., Sun Z., Miller K.B. et al.: Treatment of myelodysplastic syndrome patients with erythropoietin with or without granulocyte colony-stimulating factor: results of a prospective randomizedf phase 3 trial by the Eastern Cooperative Oncologu Group (E1996) Blood 2009; 114:

14 114 J. DWILEWICZ-TROJACZEK i wsp. 12. Santini V., Alessandrino P.E., Angelucci E. et al.: Clinical management of myelodysplastic syndromes: update of SIE, SIES, GITMO practice guidelines. Leuk. Res. 2010; on line. 13. Sloand EM, Wu CO, Greenberg P, Young N, Barrett J: Factors affecting response and survival in patients with myelodysplasia treated with immunosuppressive therapy. J Clin Oncol 2008; 26: Saunthararajah Y, Nakamura R, Wesley R, Wang QJ, Barrett J. A simple method to predict response to immunosuppressive therapy in patients with myelodysplastic syndromes. Blood 2003; 102: Molldrem JJ, Leifer E, Bahceci E, et al. Antithymocyte globulin for treatment of the bone marrow failure associated with myelodysplastic syndromes. Ann Int Med 2002; 137: Saunthararajah Y, Nakamura R, Nam Jun-Mo, et al. HLA-DR15 (DR2) is overrepresented in myelodysplastic syndrome and aplastic anemia and predicts a response to immunosuppression in myelodysplastic syndrome. Blood 2002; 100: Broliden PA, Dahl, I-M, Hast R, et al. Antithymocyte globulin and cyclosporine A as combination therapy for low-risk non-sideroblastic myelodysplastic syndromes. Hematologica 2006; 91: List A, Dewald G, Bennett J i wsp. Hematologic and cytogenetic response to lenalidomide in myelodysplastic syndrome with chromosome 5q deletion. New Engl J Med 2006; 355: List A, Kurtin S, Roe DJ i wsp. Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med 2005; 352: Raza A, Reeves JA, Feldman EJ, i wsp. Phase 2 study of lenalidomide in transfusion-dependent, low-risk, and intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes with karyotypes other than deletion 5q. Blood 2008; 111: Malcovati L, Germing U, Kuedgen A. et al.: A WHO classification based prognostic scoring system (WPSS) for predicting survival in myelodysplastic syndromes. Blood 2005; 106: 232a-233a. 22. Alyea EP, Kim HT, Ho V. et al.: Impact of conditioning regimen intensity on outcome of allogenic hematopoietic cell transplantation for advanced acute myelogenous leukemia and myelodisplastic syndrome. Biol Blood Marrow Transplant.2006; 12: Jurado M, Deeg HJ, Storer B. et al.: Hematopoetic stem cell transplantation for advanced myelodysplastic syndrome after conditioning with busulfan and fractionated total body irradiation is associated with low relapse but considerable nonrelapse mortality. Biol Blood Marrow Transplant. 2002; 8: Oliansky D, Antin JH, Bennet J.M. et al.: The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of myelodysplasic syndromes: An evidence-based review. Biol Blood Marrow Transpl. 2009; 15: Fenaux P, Mufti GJ, Santini V. et all. Azacitidine treatment prolongs overall survival in higher risk MDS patients compared with conventional care regimens: results of the AZA-001 phase III study. Blood 2007; 110: 817(#). 26. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E. Et all. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the tratment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open label, phase III study. Lancet Oncol. 2009; 10(3): Mufti GJ. And Chen TL. Changing the treatment paradigm in myelodysplastic syndromes. Cancer Control, 2008; 15(4 suppl.). Adres do korespondencji: Jadwiga Dwilewicz-Trojaczek Katedra I Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawa ul. S. Banacha 1a adres jadwiga.dwilewicz-trojaczek@wum.edu.pl Tel