PRZYDATNOŚĆ INHALATORÓW URUCHAMIANYCH WDECHEM U DZIECI CHORYCH NA ASTMĘ Z OBTURACJĄ OSKRZELI

Nowotworowa Resekcja Medycyna wierzchołka niedrożność okołoopercyjna WIADOMOŚCI korzenia jelita grubego LEKARSKIE 2006, LIX, 1 2 61 Waldemar Tomalak, Zbigniew Doniec* PRZYDATNOŚĆ INHALATORÓW URUCHAMIANYCH WDECHEM U DZIECI CHORYCH NA ASTMĘ Z OBTURACJĄ OSKRZELI Z Zakładu Fizjopatologii Układu Oddechowego oraz z *Kliniki Alergologii i Pneumonologii Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc, Oddział w Rabce Zdroju Skuteczność kliniczna inhalatorów uruchamianych wdechem zależy od wartości szczytowego przepływu wdechowego (peak inspiratory flow PIF). Celem badania była ocena zachowania się wskaźnika PIFR (peak inspiratory flow rate PIFR) u dzieci chorych na astmę z obturacją oskrzeli ( < dolnej granicy przedziału normy). W badaniu wzięło udział 35 dzieci w wieku (średnio) 11,5 roku. Wskaźnik PIFR oceniano z użyciem aparatu In Check (Clement Clarke, Wielka Brytania) z wymiennymi zastawkami o oporach symulujących opór dla przepływu 4 inhalatorów: Turbuhaler, Dysk, Easi Breathe i Autohaler. Następnie mierzono PIF spirometrycznie za pomocą aparatu LungTest 1000 (MES SJ, Polska). Wartość maksymalną przepływu wdechowego (PIFR max ), na której pomiar pozwala aparat In Check (120 l/min, uzyskało 24 (69%) dzieci dla zastawki inhalatora Easi Breathe, 3 (9%) dla zastawki inhalatora Autohaler, 2 (6,5%) dla zastawki Dysku. Dla zastawki Turbuhalera żadne z dzieci nie osiagnęło maksymalnej wartości, a różnice między częstością uzyskiwania PIFR max były istotne statystycznie (p < 0,05). Wszystkie dzieci uzyskały minimalne i optymalne wartości PIFR dla wszystkich 4 inhalatorów. Nie stwierdzono istotnego statystycznie związku między stopniem obturacji oskrzeli określonym wartością FEV 1 /FVC wyrażoną w procentach a uzyskanym przepływem dla zastawki danego typu inhalatora. Stwierdzono natomiast istotną zależność między PIFR uzyskiwanym dla poszczególnych zastawek a spirometryczną wartością PIF. Wszystkie badane w pracy inhalatory mogą być stosowane u dzieci z obturacją oskrzeli. Inhalator Easi Breathe pozwala na uzyskanie wyższych wartości PIFR niż inne inhalatory uruchamiane wdechem, częściej też uzyskiwane są maksymalne wartości PIFR. [Wiad Lek 2006; 59(1 2): 61 65] Słowa kluczowe: inhalatory uruchamiane wdechem, astma dziecięca, obturacja oskrzeli. Współczesne leczenie astmy oskrzelowej w zasadniczym stopniu oparte jest na preparatach aerozolowych. Leki podawane drogą wziewną mogą być użyte w znacznie mniejszych dawkach niż leki stosowane w innych formach leczenia, działają w miejscu, w którym toczy się choroba, a efekt kliniczny jest bardzo szybki. Zgodnie z wytycznymi GINA 2002 [1], u dzieci powyżej 6 roku życia zaleca się inhalatory uruchamiane wdechem i to zarówno preparaty proszkowe (dry powder inhaler DPI), jak i inhalatory ciśnieniowe z dozownikiem (metered dose inhaler MDI), takie jak Easi Breathe i Autohaler. Do podstawowych elementów wpływających na efekt kliniczny stosowanych preparatów należy prawidłowa technika inhalacyjna [2,3]. Skuteczność inhalatorów uruchamianych wdechem zależy również od możliwości uzyskania przez chorego odpowiedniego dla danego inhalatora przepływu wdychanego powietrza, warunkującego prawidłową depozycję leku w dolnych drogach oddechowych [4,5,6]. Inhalatory uruchamiane wdechem różnią się szczegółami konstrukcyjnymi, wpływającymi na ich właściwości (m.in. opór inhalatora) oraz sposób użytkowania. Dla poszczególnych inhalatorów zdefiniowano wartości minimalne i optymalne wskaźnika szczytowego przepływu wdechowego (peak inspiratory flow rate PIFR), warunkujące skuteczność stosowanych leków wziewnych. Astma oskrzelowa jest chorobą o zmiennym przebiegu, z okresami remisji klinicznej oraz zaostrzenia objawów i towarzyszącym spadkiem wskaźników czynności układu oddechowego. U chorych z obturacją oskrzeli zastosowanie inhalatorów uruchamianych wdechem wydaje się korzystniejsze od innych form inhalacji, ze względu na możliwość uzyskania lepszej techniki inhalacyjnej i co za tym idzie poprawy depozycji płucnej i efektu klinicznego leku [7,8]. Nadal jednak nie określono jednoznacznie przydatności tej formy inhalacji u dzieci z zaburzeniami drożności dróg oddechowych. Celem pracy była ocena PIFR u dzieci chorych na astmę oskrzelową z obturacją oskrzeli. MATERIAŁ I METODY Badaniem objęto grupę 49 dzieci w wieku 7 17 lat, leczonych z powodu astmy oskrzelowej w Klinice Alergologii i Pneumonologii Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc, Oddział w Rabce-Zdroju, u których w godzinach porannych (8.00 11.00) występowały objawy kliniczne obturacji dróg oddechowych. Do badania włączono 35 dzieci, u których pomiary spirometryczne (pełna krzywa przepływ objętość z częścią wdechową dla określenia szczytowego przepływu wdechowego PIF) potwierdziły obturację wyrażoną spadkiem poniżej dolnego zakresu wartości należnej [9]. Badanie spirometryczne wykonano spirometrem LungTest 1000 (MES SJ, Polska), pomiar krzywej przepływ objętość rozpoczynano od forsownego wdechu. W dalszych analizach wartości PIF przedstawiano w postaci odsetka wartości należnej (w.n.) [15]. Charakterystykę badanej grupy przedstawia tabela I.

62 W. Tomalak, Z. Doniec Nr 1 2 Tabela I. Charakterystyka badanej grupy Parametr Dziewczynki Chłopcy Razem n = 20 n = 15 n = 35 p Wiek (lata) 11,7 ± 2,1 14,0 ± 1,6 12,7 ± 2,2 p < 0,01 Wzrost (cm) 154,6 ± 12,5 167,5 ± 9,8 160,1 ± 13,0 p < 0,01 Waga (kg) 56,7 ± 17,1 52,8 ± 16,5 54,5 ± 16,6 NS 73,1 ± 9,0 70,3 ± 7,3 71,9 ± 8,3 NS FEV 1 % 76,5 ± 16,8 74,0 ± 14,2 75,4 ± 15,6 NS PIF% 95,3 ± 30,2 112,8 ± 26,9 103,3 ± 29,7 NS p istotność statystyczna dla różnic między chłopcami i dziewczynkami (NS brak istotności statystycznej); FEV 1 wyrażone w procentach wartości należnej wg [9], PIF wyrażony w procentach wartości należnej wg [15]. Badania PIFR poprzedzone badaniem krzywej przepływ objętość przeprowadzano aparatem In Check (Clement Clarke, Wielka Brytania) [10], wyposażonym w wymienne zastawki o oporach przepływu dla inhalatorów Dysk (GlaxoSmithKline), Autohaler (3M Healthcare), Turbuhaler (AstraZeneca) i Easi Breathe (IVAX). Każdorazowo po wykonaniu manewru głębokiego wydechu (w celu rozpoczęcia wdechu z poziomu objętości zalegającej) dziecko wykonywało manewr wdechowy. Pomiary przeprowadzano po indywidualnym szkoleniu i sprawdzeniu umiejętności posługiwania się aparatem In Check, umożliwiającym pomiary PIFR w przedziale 20 120 min [10]. Kolejność pomiarów na poszczególnych zastawkach była losowa, odnotowywano najlepszy wynik z 3 technicznie akceptowalnych pomiarów dla poszczególnych zastawek. Określono częstość uzyskiwania wartości minimalnych i optymalnych PIFR dla poszczególnych inhalatorów, odnosząc je do danych z piśmiennictwa [10]. Analizy statystyczne (test t-studenta dla prób niepowiązanych do porównań między chłopcami i dziewczętami, analizę wariancji i regresji liniowej) wykonano używając programów statystycznych MS Excell i Statistica PL 5,0, przyjmując poziom istotności α = 0,05. WYNIKI Analiza wyników wskaźników spirometrycznych nie wykazała istotnych różnic wartości, FEV 1 i PIF (odniesionych do wartości należnych) między chłopcami i dziewczętami, mimo iż chłopcy byli nieco starsi i wyżsi od dziewcząt. Z uwagi na brak różnic wyniki przedstawiono dla całości badanej grupy (tab. I). Wartość maksymalną PIFR max, na której pomiar pozwala aparat In Check (120 l/min), uzyskało 24 dzieci (69%) dla zastawki inhalatora Easi Breathe, 3 dzieci (9%) dla zastawki inhalatora Autohaler, 2 dzieci (6,5%) dla zastawki Dysku. Żadne dziecko nie osiagnęło PIFR max dla zastawki Turbuhalera. Najwyższe średnie wartości PIFR wykazano dla zastawki inhalatora Easi Breathe. Różnice między częstością uzyskiwania PIFR max, podobnie jak różnice między średnimi wartości PIFR dla zastawek poszczególnych inhalatorów, były istotne statystycznie (tab. II). Wartości minimalne PIFR konieczne do prawidłowej inhalacji, podobnie jak wartości optymalne przepływów, osiągnięte zostały przez badane dzieci dla wszystkich badanych zastawek. Zależność między wartościami PIFR dla zastawek poszczególnych inhalatorów a wartością spirometryczną ilustruje rycina 1. Współczynnik korelacji między a PIFR wyniósł 0,22, 0,15 i 0,09 (p > 0,05 dla wszystkich współczynników) odpowiednio dla Autohalera, Dysku i Turbuhalera. Dla inhalatora Easi Breath współczynnika nie wyliczono z uwagi na uzyskanie przez większość dzieci wartości maksymalnej PIFR max. Nie stwierdzono więc związku między a wartościami PIFR dla poszczególnych inhalatorów, co wskazuje na brak wpływu obturacji oskrzeli na wartości wskaźnika przepływu wdechowego. Zależności między wartościami PIFR uzyskanymi za pomocą aparatu In Check a wartościami PIF mierzonymi spirometrem ilustruje rycina 2. Również i w tym przypadku (ze wspomnianych powodów) nie badano korelacji dla zastawki inhalatora Easi Breathe, dla pozostałych typów inhalatorów wartość współczynnika wynosiła: r = 0,51 Tabela II. Częstość wartości maksymalnych PIFR (PIFR max ) i wartości średnie PIFR Parametr Easi Breathe Autohaler Dysk Turbuhaler PIFR max (%) 69 9 6,5 0 Mediana 120 95 95 75 Średnia ± SD 114,6 ± 10,3 96,6 ± 14,9 93,3 ± 18,5 77,1 ± 14,7 Analiza wariancji dla średnich: (ANOVA): F = 37,04 (p < 0,001). Mediana, średnia PIFR: l/min.

Astma dziecięca 63 (p = 0,002); r = 0,33 (p = 0,06) i r = 0,47 (p = 0,006), odpowiednio dla zastawek Autohalera, Dysku i Turbuhalera. Wykazano istotną zależność między wartością PIFR a wiekiem dziecka dla wszystkich rodzajów zastosowanych zastawek oporowych, poza zastawką Easi Breathe, dla której nie określono korelacji. Wartość współczynnika korelacji wynosiła odpowiednio r = 0,39 dla Dysku, r = 0,49 dla Autohalera, r = 0,33 dla Turbuhalera (p < 0,001 dla wszystkich zastawek). OMÓWIENIE Maksymalne wartości PIFR (PIFR max ) mierzone aparatem In Check najczęściej osiągały dzieci stosujące zastawkę inhalatora ciśnieniowego Easi Breathe. Uzyskiwały one także istotnie wyższe wartości średnie PIFR. Kokot [13] zwraca uwagę, że dla prześledzenia praktycznej przydatności uruchamianych wdechem inhalatorów proszkowych lepsza jest ocena odsetka chorych, którzy osiągają wartości minimalne i optymalne dla danych inhalatorów, niż posługiwanie się jedynie wartościami średnimi PIFR. W naszym badaniu wszystkie dzieci z obturacją dróg oddechowych, niezależnie od wielkości oporu zastosowanej zastawki, osiągnęły zarówno wartość minimalną, jak i tzw. wartość optymalną charakteryzującą inhalatory proszkowe oraz ciśnieniowy inhalator Easi Breathe. Podobne rezultaty zanotowali Emeryk i wsp. u dzieci powyżej 6 roku, wykazując u wszystkich badanych osiągnięcie minimalnej wartości PIFR przy użyciu zastawek Dysku i Turbuhalera [16]. Nielsen i wsp. stwierdzili minimalną wartość PIFR u 99% dzieci powyżej 3 lat, a wysokooporowa zastawka Turbuhalera pozwoliła na uzyskanie PIFR > 30 l/min u 71,8% badanych [5]. Podobne wyniki (75%) u dzieci 3 5-letnich osiągnęli Pedersen i wsp. [17]. W odniesieniu do inhalatorów suchego proszku wykazano, że efekt kliniczny leczenia zależy od ilości leku opuszczającego inhalator (delivered dose DD), uwarunkowanej głównie tzw. oporem swoistym inhalatora [11] oraz wielkością przepływu wdechowego osiąganego przez chorego [4,5,12]. Większy przepływ wdechowy wiąże się najczęściej ze zwiększeniem DD [4,5,12]. Na końcowy efekt kliniczny ostatecznie wpływa masa leku w postaci aerozolu drobnocząsteczkowego (< 5 um), której wielkość uzależniona jest od omawianych wcześniej cech oporu inhalatora oraz wielkości PIF. W większości urządzeń wzrostowi natężenia przepływu powietrza towarzyszy wzrost DD oraz frakcji drobnocząsteczkowej leku [11,12]. Możliwość wytwarzania przepływu wdechowego w zakresie pozwalającym na efektywne korzystanie z inhalatorów uruchamianych wdechem (zarówno proszkowych, jak i ciśnieniowego Easi Breathe ), wydaje się zależna tak od stopnia rozwoju (parametrów antropometrycznych) dziecka, jak i czynności jego układu oddechowego [14,15]. U dzieci zdrowych przepływy wydechowe korelują z przepływami wdechowymi, w przypadku skurczu oskrzeli brak korelacji między wartościami przepływów wydechowych i wdechowych nie Ryc. 1. Indywidualne wartości PIFR uzyskiwane przy zastosowaniu zastawek dla poszczególnych typów inhalatorów zależnie od wartości.

64 W. Tomalak, Z. Doniec Nr 1 2 Ryc. 2. Indywidualne wartości PIFR uzyskiwane przy zastosowaniu zastawek dla poszczególnych typów inhalatorów zależnie od wartości PIF spirometrycznego. pozwala przewidzieć PIF. Nasze badanie wykazało brak korelacji między PIFR a stopniem obturacji oskrzeli, niezależnie od rodzaju zastawek oporowych inhalatorów (ryc. 1). Podobną obserwację zanotował Kokot [13]. Obturacja nie miała także wpływu na spirometryczną wartość PIF: jej średnia wartość w grupie, wyrażona w % wartości należnej [15], wyniosła 103,3%, podczas gdy wartość wynosiła średnio 71,9%. Na wartość PIF może wpływać obturacja umiejscowiona w obszarze pozatorakalnych dróg oddechowych lub dołączony zewnętrzny opór dla przepływu powietrza. Sytuacja taka występuje przy korzystaniu z inhalatorów uruchamianych wdechem. Opór inhalatora obniżać będzie wartość PIF, ale związek między PIF a PIFR generowanym dla odpowiedniego inhalatora będzie zachowany (ryc. 2). Umożliwia to stosowanie inhalatorów uruchamianych wdechem u dzieci z obturacją oskrzeli. W naszym badaniu najwyższe wartości PIFR uzyskano dla niskooporowego inhalatora Easi Breathe. Dane z prac Price a [18] i Dońca [3] także dowodzą, że przy obsłudze właśnie tego inhalatora popełniane jest najmniej błędów. W pracy Lenney i wsp. [19] 91% badanych wykonało prawidłowo inhalację używając Easi Breathe. Wszystkie dzieci z obturacją oskrzeli uzyskały też wartości minimalne i optymalne PIFR. Inhalatory uruchamiane wdechem wydają się przydatne nie tylko w podawaniu leków kontrolujących, ale też w objawowym leczeniu astmy oskrzelowej u dzieci. WNIOSKI 1. Inhalatory uruchamiane wdechem mogą być używane przez dzieci z obturacją oskrzeli, a stopień obturacji nie wpływa na wartości PIFR uzyskiwane w pomiarze z zastawkami symulującymi opór inhalatorów. 2. Inhalator Easi Breathe pozwala na uzyskanie wyższych wartości PIFR niż inne inhalatory uruchamiane wdechem, częściej też uzyskiwane są maksymalne wartości PIFR. Piśmiennictwo [1] Światowa strategia rozpoznawania, leczenia i prewencji astmy. Raport NHLBI/WHO. Med Prakt (wydanie specjalne) 2002; 6: 1. [2] Doniec Z, Jędrys-Kłucjasz U, Tomalak W, Świerczek A, Pisiewicz K, Kurzawa R. Ocena techniki inhalacji proszkowych preparatów glikokortykosteroidów wziewnych u dzieci szkolnych z astmą oskrzelową. Pediatr Pol 2003; 77(4): 299 304. [3] Doniec Z, Świerczek A, Pisiewicz K. Ocena techniki inhalacyjnej u dzieci z astmą oskrzelową stosujących inhalatory Easi Breathe.. Int Rev Allergol Clin Immunol 2003; 9(supl. 2): 76. [4] Malton A, Sumby BS, Smith IJ. A comparison of in vitro drug delivery from multidose powder inhalation devices. Eur J Clin Res 1995; 7: 177. [5] Nielsen KG, Auk IL, Bojsen K, Ifversen M, Klug B, Bisgaard M. Clinical effect of Diskus dry powder inhaler at low and high inspiratory flow-rates in asthmatic children. Eur Respir J 1998; 11: 350 354. [6] Nielsen KG, Skov M, Klug B, Ifversen M, Bisgaard H. Flow dependent effects of formoterol dry-powder inhaled from the Aerolizer. Eur Respir J 1997; 10: 2105 2109. [7] Newman SP, Weisz AWB, Talaee N, Clarke SW. Improvement of drug delivery with a breath actuated pressurized aerosol for patients with poor inhaler technique. Thorax 1991; 46: 712 716. [8] Borgström L, Newman S. Total and regional lung deposition of terbutaline sulphate inhaled a pressurised MDI or via Turbuhaler.. Inter J Pharmaceutics 1993; 97: 47. [9] Willim G, Kurzawa R, Mazurek H, Hałuszka J, Jędrys-Kłucjasz U, Baran B, Radliński J. Wartości należne wskaźników oddechowych dzieci i młodzieży. IGiChP Rabka, 1998. [10] http://212.70.78.90/clement_clarke/.

Astma dziecięca 65 [11] Dolovich MB. Influence of inspiratory flow rate on the response to terbutaline (T) via Turbuhaler. NER. Allergy Proc 1988; 9: 380. [12] Newman SP, Moren F, Trofast E. Terbutaline sulphate Turbuhaler: effect of inhaled flow rate on drug deposition and efficacy. Int J Pharmacol 1991; 74: 209. [13] Kokot M. Dobór właściwego inhalatora proszkowego na podstawie pomiaru szczytowego przepływu wdechowego w wybranych grupach chorych z obturacją oskrzeli. Pol Merk Lek 2000; 9: 672. [14] Tomalak W, Pogorzelski A, Radliński J, Doniec Z, Kurzawa R, Myszkal W. Physiological determinants of peak inspiratory flow in children. Eur Respir J 2002; 20(suppl. 38): 225. [15] Tomalak W, Radliński J, Pogorzelski A, Doniec Z. Normal values for inspiratory flows in children 7 15 years. Pediatr Pulmonol 2004; 38: 1 4. [16] Emeryk A, Bartkowiak-Emeryk M, Czerwińska-Pawluk I, Postępski J. Przydatność pomiaru szczytowego przepływu wdechowego w doborze inhalatora suchego proszku u dzieci chorych na astmę oskrzelową. Pol Merk Lek 2000; 52: 667 670. [17] Pedersen S, Hanssen OR, Fuglsgang G. Influence of inspiratory flow rate upon the effect of a Turbuhaler. Arch Dis Child 1990; 65: 308 312. [18] Price DB, Pearce L, Powell SR, Shirley J, Sayers MK. Handling and acceptability of the Easi Breathe device compared with a conventional MDI inhaler by patients and practice nurses. Int J Clin Pract 1999; 53: 31 36. [19] Lenney J, Innes JA, Crompton GK. Inappropriate inhaler use: assessment of use and patient preference of seven inhalation devices. Respir Med 2000; 94: 496 500. Adres autorów: Waldemar Tomalak, Zakład Fizjopatologii Układu Oddychania, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc, Oddział w Rabce, ul. J. Rudnika 3a, 34-700 Rabka, tel. (0-18) 267 60 60, fax (0-18) 267 60 69, e-mail: wtomalak@zpigichp.edu.pl W. Tomalak, Z. Doniec USEFULNESS OF BREATH ACTUATED DEVICES IN ASTHMATIC CHILDREN WITH BRONCHIAL OBSTRUCTION Summary Clinical efficacy of breath actuated devices depends on value of peak inspiratory flow (PIF). Therefore the aim of our study was to assess PIF Rate (PIFR) in asthmatic children with bronchial obturation (FEV 1 %FVC < lower limit of normal). Thirty five children aged (average) 11.5 years participated in the study. PIFR was obtained with InCheck (Clement Clark, UK) with resistance valves for Turbuhaler, Discus, Easi Breathe and Autohaler inhalers, then peak inspiratory flow was assessed spirometrically (LungTest 1000, MES SJ, Poland). Maximal value of PIFR (PIFR max =120 l/min) was obtained by 24 (69%) children for Easi Breathe, 3 (9%) children for Autohaler, 2 (6.5%) children for Discus, for Turbuhalera none of the children reached PIFR max, differences in assessing PIFR max were statistically significant (p < 0.05). However, all the children were able to generate minimal and optimal PIFR for all inhalers. There were no correlation between the degree of bronchial obstruction and PIFR values, but significant correlation was found between spirometric PIF and PIFR for different devices. All four tested inhalers can be used by children with bronchial obstruction, and the highest PIFR (as well as most frequently maximal PIFR) is obtained with Easi Breathe inhaler. Key words: breath actuated devices, children s asthma, bronchial obstruction.