(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/FR00/02952 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 203596 (21) Numer zgłoszenia: 354518 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 24.10.2000 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 24.10.2000, PCT/FR00/02952 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 03.05.2001, WO01/30358 PCT Gazette nr 18/01 (51) Int.Cl. A61K 31/565 (2006.01) A61K 31/57 (2006.01) A61P 15/18 (2006.01) (54) Zastosowanie kompozycji zawierającej estradiol i octan nomegestrolu oraz produkt antykoncepcyjny (30) Pierwszeństwo: 25.10.1999,WO,PCT/FR99/02587 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 26.01.2004 BUP 02/04 (73) Uprawniony z patentu: LABORATOIRE THERAMEX,Monako,MC (72) Twórca(y) wynalazku: Jacques Paris,Nice,FR Jean-Louis Thomas,Charenton-Le-Pont,FR (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.10.2009 WUP 10/09 (74) Pełnomocnik: Gromek Ewa, Rzecznik Patentowy, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. PL 203596 B1

2 PL 203 596 B1 Opis wynalazku Do najpopularniejszych i najskuteczniejszych sposobów antykoncepcji należy zastosowanie połączeń hormonalnych, działających poprzez trzy różne mechanizmy, a mianowicie (według ważności): - hamowanie czynności gonadotropowej, hamujące wydzielanie FSH i LH z przysadki, co uniemożliwia dojrzewanie pęcherzyka jajnikowego i wystąpienie owulacyjnego piku LH, mającego zasadnicze znaczenie dla właściwego położenia jajeczka - zmiany wydzielania i właściwości fizykochemicznych śluzu szyjkowego, tak aby stał się nieprzepuszczalny dla plemników - hamowanie rozwoju śluzówki jamy macicy, tak aby utrudnić zagnieżdżanie się jaja. W połączeniach estrogenów i progestagenów, jakie były dotychczas stosowane do celów antykoncepcyjnych, hamowanie czynności gonadotropowej zależało przede wszystkim od frakcji estrogenowej, złożonej z estrogenu syntetycznego - etynylo-estradiolu. Przy jednoczesnym zastosowaniu pochodnych 19-nor-testosteronu frakcja progestagenna nasila to hamowanie jajeczkowania i zapewnia również uzyskanie obwodowego wpływu antykoncepcyjnego na śluz szyjkowy i śluzówkę macicy. Jednakże zastosowanie obecnie dostępnych estrogenowo-progestagenowych połączeń wykazuje istotne wady. Etynyloestradiol wykazuje bardzo silne działanie nadczynność wątroby; uwidacznia się ono przede wszystkim przez zaburzenia syntezy czynników krzepnięcia i nieprawidłowości w profilu lipidowym osocza (Bonnar i wsp., 1987; Meade 1988, Lindberg i wsp., 1989; von Shoultz i wsp., 1989; Daly i Bonnar, 1990; Burkman 1997, Spitzer 1997). Tak więc zastosowanie estrogenowo-progestagenowych środków antykoncepcyjnych stwarza problemy u kobiet narażonych na większe ryzyko (kobiety z chorobami układu krążenia, kobiety w okresie okołomenopauzalnym, kobiety palące tytoń itd.). Działanie to jest tym wyraźniejsze, że szkodliwy wpływ etynyloestradiolu jest jeszcze bardziej zwiększany przez frakcję progestagenową z uwagi na często obecną resztkową aktywność androgenową (Bonnar, 1987; Sabra i Bonnar, 1983; Bonnar i wsp., 1987). Frakcja progestagenową obecnie dostępnych estrogenowo-progestagenowych środków antykoncepcyjnych zawiera zazwyczaj pochodną 19-nor-testosteronową, która, podobnie jak etynyloestradiol, wywiera ujemny wpływ na czynność wątroby, profil lipidów i na naczynia krwionośne. Jakkolwiek nie udowodniono tego ostatecznie, podejrzewa się, że najnowocześniejsze pochodne 19-nor- -testosteronowe, znane jako progestageny trzeciej generacji, powodują zwiększenie częstości występowania incydentów zakrzepowo-zatorowych (O'Brien, 1999). W celu uniknięcia niekorzystnego działania etynyloestradiolu pochodne 19-nor-testosteronowe stosuje się niekiedy oddzielnie w antykoncepcji, na dwa różne sposoby: - w małych dawkach; w tym przypadku działanie antykoncepcyjne zapewnia obwodowy efekt środka progestagenowego; powodem tego jest to, że hamowanie jajeczkowania nie jest stałe, ponieważ małe dawki środka progestagenowego często umożliwiają rozwój pęcherzyków jajnikowych i w niektórych przypadkach zwiększenie endogennego wydzielania estradiolu; - lub w dużych dawkach, tak aby z całą pewnością zahamować jajeczkowanie, ryzykując jednak powstanie niedoboru estrogenów, co ogranicza zastosowanie tych środków u młodych kobiet. Podsumowując, wydaje się, że korzystne byłoby dysponowanie połączeniem estrogenowo- -progestagenowym równie skutecznym, jak obecnie dostępne połączenia, jednak wolnym od ich szkodliwych działań niepożądanych. Dla uzyskania tego celu, oczywiste i bardzo łatwe było podjęcie następujących kroków: - zastąpienie etynyloestradiolu (EE) hormonem wydzielanym przez jajniki - 17-beta- -estradiolem (E2), który jest znacznie mniej toksyczny niż EE (Buckman i wsp., 1980; Bergink i wsp., 1981; Lindberg i wsp., 1989), ma jednak słabe właściwości gonadotropowe (Hirvonen, 1995). Wielokrotnie usiłowano tego dokonać, jednak ani razu nie udało się wytworzyć produktu dostępnego dla kobiet. Ogólnie, uzyskiwano działanie hamujące jajeczkowanie, jednak odnotowywano dużą liczbę przypadków niepowodzenia terapii, spowodowanego zazwyczaj słabą kontrolą cyklu miesięcznego, pojawianiem się plamienia i krwawienia międzymiesiączkowego, przez co metoda ta nie była do zaakceptowania. I tak, stwierdzono antykoncepcyjne działanie połączeń naturalnych estrogenów z dezogestrelem (Wenzl, 1993; Kivinen i Saure, 1996; Csemicsky i wsp., 1996), z octanem cyproteronu (Hirvonen i wsp., 1988; Hirvonen i wsp., 1995), z noretysteronem (Astedt i wsp., 1977; Światowa Organizacja

PL 203 596 B1 3 Zdrowia, 1980; Serup i wsp., 1981), jednak pojawiają się niemożliwe do zaakceptowania objawy, takie jak: krwawienie międzymiesiączkowe, plamienia i niedostateczna jakość miesiączek. W przypadku niektórych z tych połączeń przyczyną niepowodzenia jest niedostateczna stymulacja estrogenowa, spowodowana słabą biodostępnością estadiolu lub jego estrów; nadmierne działanie progestagenowe powodowało częściowe zahamowanie proliferacji śluzówki macicy i w wyniku tego niekontrolowane krwawienie (Hirvonen i wsp., 1995; Csemicsky i wsp., 1996). Jedynie w przypadku jednego połączenia uzyskano wyniki satysfakcjonujące w odniesieniu do kontroli cyklu miesiączkowego: było to połączenie walerianianu estradiolu i dienogestu (Oettel i wsp., 1999; Hoffman i wsp., 1999). Według tych autorów wyniki dodatnie spowodowane byłyby silnym rozdzieleniem aktywności ośrodkowej (aktywności anty-owulacyjnej) i aktywności obwodowej (aktywności śluzówki macicy), na korzyść tej drugiej, w przypadku dienogestu. Podsumowując należy stwierdzić, że wszystkie opublikowane dane wykazują, że wynik leczenia ściśle zależy od działania antygonadotropowego środka progestagennego, biodostępności estradiolu lub jego pochodnych w zastosowanym preparacie i optymalnego stosunku między stymulacją estrogenową i progestagenową; - zastąpienie pochodnej 19-nor-testosteronowej syntetycznym środkiem progestagenowym o silnym działaniu anty-gonadotropowym, o którym wiadomo, że nie wywiera żadnego wpływu na czynność wątroby, metabolizm cukrów i lipidów ani na czynniki krzepnięcia. Antykoncepcyjne działanie połączenia octanu nomegestrolu i estradiolu, Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy doustny preparat antykoncepcyjny dla kobiet w wieku rozrodczym (młodych lub w okresie okołomenopauzalnym); preparat ten opiera się na połączeniu: 1. syntetycznego środka progestagenowego, wolnego od wszelkich metabolicznych działań niepożądanych - nomegestrolu lub jego estrów - w przypadku których nieoczekiwanie stwierdzono, że ich działanie antygonadotropowe jest nasilane przez estradiol lub jego estry; 2. estradiolu lub jego pochodnej, których zastosowanie ma na celu wyrównanie niedoboru estrogenów spowodowanego podawaniem środka progestagenowego przez dłuższy okres w czasie cyklu; 3. i zastosowania optymalnego stosunku między frakcją estrogenową a frakcją progestagenową, w celu zapewnienia odpowiedniej kontroli cyklu miesięcznego. Składnik estrogenowy stanowi estradiol lub jego ester, taki jak na przykład walerianian, benzoesan, enancjan itd., przy czym stosuje się dawki obliczone jako równoważniki estradiolu. Zakres dawek wynosi od 0,3 mg do 3 mg dziennie, korzystnie od 0,5 mg do 2 mg dziennie. Zgodnie z danymi z piśmiennictwa (Hirvonen, 1995) dawki te nie wystarczają do zapewnienia zahamowania jajeczkowania, odpowiadają one jednak dawkom stosowanym do wyrównania stanów niedoboru estrogenów. Na przykład, u kobiet w okresie menopauzy dawką zalecaną w celu wyrównania stanu niedoboru estrogenów jest dawka około 1,5 mg. Składnik progestagenowy stanowi nomegestrol lub jego ester. Korzystnie stosować się będzie octan nomegestrolu. Zakres dawek wynosi od 0,1 do 2,5 mg dziennie, korzystnie, od 0,3 do 1,25 mg dziennie. W tych, bardzo niskich, dawkach octan nomegestrolu w połączeniu z estradiolem hamuje jajeczkowanie i dojrzewanie pęcherzyków w 100% przypadków przy podawaniu dwóch składników czynnych razem od 1 do 21 dnia cyklu, przy czym częstość występowania krwawienia spowodowanego brakiem estrogenów i krwawienia międzymiesiączkowgo jest dopuszczalna. Zakres stosunku dawek estradiolu do dawek octanu nomegestrolu wynosi od około 1 do 5, korzystnie, od około 1,5 do 2,5. Połączenie octanu nomegestrolu i estradiolu podaje się codziennie w tej samej dawce od 1 dnia cyklu, przez okres wynoszący od 21 do 28 dni. Następnie kobiety otrzymują tabletki placebo codziennie przez czas niezbędny do uzupełnienia 28 dniowego cyklu (od 0 do 7 dni). Octan nomegestrolu jest silnym, aktywnym po podaniu doustnym środkiem progestagenowym o nowym profilu farmakologicznym: - podobnie jak pochodne 19-nor-testosteronowe octan nomegestrolu wykazuje dużą aktywność antygonadotropową, lecz w przeciwieństwie do tych pochodnych 19-nor-testosteronowych nie wykazuje żadnej resztkowej aktywności androgenowej ani estrogenowej i wykazuje silną aktywność antyestrogenową; - podobnie jak pochodne 17-alfa-hydroksyprogesteronu wykazuje czysty profil farmakologiczny, lecz w przeciwieństwie do powyższych pochodnych wykazuje silne działanie antygonadotropowe.

4 PL 203 596 B1 Octan nomegestrolu należy do kategorii środków progestagenowych znanych jako hybrydy (Oettel i wsp., 1999), które nie wykazują szkodliwego wpływu metabolicznego w związku z brakiem czynności 17α-etynylowej, i które łączą korzystne cechy pochodnych progestagenowych z korzystnymi cechami bardziej nowoczesnych pochodnych 19-nor-testosteronowych. Badanie kliniczne podobne do badania Kaufmanna umożliwiło wykazanie, że uzyskuje się przekształcenie śluzówki macicy przy stosowaniu dawki dziennej 1 mg octanu nomegestrolu, co odpowiada 10 mg w czasie całego cyklu. Uprzednio wykazano (Bazin i wsp., 1987), że u kobiet uzyskiwano zahamowanie jajeczkowania i brak rozwoju pęcherzyków przy podawaniu dawki 2,5 mg octanu nomegestrolu dziennie. Stosunek aktywności hamowania jajeczkowania u kobiet (wyrażonej w mg/dzień) do aktywności luteinizującego wpływu na śluzówkę macicy (wyrażonej w mg/cykl) według definicji Neumanna (1977) jest zatem rzędu 0,2, to znaczy jest zbliżony do stosunku stwierdzanego dla octanu cyproteronu i octanu chlormadinonu; wskazuje to na silną aktywność ośrodkową (Oettel i wsp., 1999). W tym sensie stosunek ten wyraźnie różni się od stosunku obserwowanego dla dienogestu, którego aktywność nie jest zrównoważona: przeważa aktywność obwodowa. W wyniku tego wyniki uzyskane przy zastosowaniu antykoncepcyjnych połączeń walerianianu estradiolu/dienogestu w żaden sposób nie sugerują i nie czynią oczywistymi wyników obserwowanych dla połączenia estradiolu i octanu nomegestrolu według niniejszego wynalazku. Badanie siły hamowania jajeczkowania połączenia octanu nomegestrolu i estradiolu wykazuje nieoczekiwane nasilenie działania antygonadotropowego octanu nomegestrolu przez estradiol, ponieważ hamowanie jajeczkowania i brak rozwoju pęcherzyków uzyskiwano przy zastosowaniu małych dawek, zbliżonych do 0,625 mg. Wyniki te nie mogą być wyjaśnione działaniem antygonadotropowym estradiolu ani nawet addycją działania dwóch składników czynnych, ponieważ zastosowane dawki estradiolu są znacznie niższe niż dawki, o których wiadomo, że hamują jajeczkowanie (Hirvonen i wsp., 1995). Tak więc, ta nieoczekiwana obserwacja jest oznaką istotnej innowacji, ponieważ umożliwia zastosowanie niższych dawek środka progestagenowego, a zatem lepszą tolerancję; różni się ona od przedmiotu patentu francuskiego 2754179, należącego do zgłaszającego, w którym zakres dawek octanu nomegestrolu wynosi od 1,5 do 5 mg. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zatem środek estrogenowo-progestagenowy podawany jednofazowo od 1 dnia cyklu przez 21 do 28 dni. Różni się on od zastrzeżeń wielu patentów opisujących połączenie estradiolu lub estru estradiolu, podawanego wielofazowo, ze zmodyfikowanymi dawkami środka estro-genowego i/lub progestagenowego w poszczególnych etapach, a nawet niekiedy ze zmianą środka progestagenowego, stosowanego w różnych etapach. W tym względzie należy wymienić na przykład patenty: EP 770338, WO9741868, WO9835682, WO US9817288, WO 9602486, WOM9707074, WO 9707083, WO 9707084, WO 9707085, WO 9707089, WO9712785, WO 9712785, WO 9712786, WO 9712787, WO 9712788, WO 9712789, WO 23228, WO 9741868, WO 9913882, EP 491,438, EP 491,415, WO 9004330, EP 3092263, US 4628051, EP 0911029 A2, EP 0770388 Al i DE 3229612, jak również publikacje Hirvonen i wsp. (1988, 1995), w których opisano dwufazową metodę antykoncepcyjną, z zastosowaniem połączenia walerianianu estradiolu i octanu cyproteronu lub publikację Hoffmanna i wsp. (1988), w której opisano dwufazową metodę antykoncepcyjną, z zastosowaniem połączenia walerianianu estradiolu i dienogestu. Niniejszy wynalazek przedstawia sposób antykoncepcji, w którym łączy się 17-beta-estradiol lub jeden z jego estrów i nomegestrol lub jeden z jego estrów, korzystnie octan nomegestrolu. Ten sposób antykoncepcji jest nowy w odniesieniu do patentów i publikacji poświęconych połączeniom estrogenowo-progestagenowym estradiolu (lub jednego z jego estrów) i środka progestagenowego, podawanym jednofazowo, ponieważ całość piśmiennictwa wykazuje, że sumaryczny wynik kliniczny całkowicie zależy od rodzaju zastosowanego środka progestagenowego, jego profilu farmakologicznego, jego wpływu na oś podwzgórzowo-przysadkową, stosunku siły działania ośrodkowego" do siły działania obwodowego" i stosunku aktywności estrogenowej do aktywności progestagenowej. Dlatego też, jednofazowych metod antykoncepcyjnych opisanych w niektórych patentach, takich jak na przykład WO 95/17194, WO 99/12531 i EP 0253607 i w kilku publikacjach takich jak, na przykład publikacje opisujące połączenia noretysteronu i estradiolu (Astedt i wsp., 1977; Task force on oral contraception, 1980; Serup i wsp., 1981), publikacje opisujących połączenia dezogestrelu i estradiolu (Wenzl i wsp., 1993; Csemicsky i wsp., 1996) lub opisujące połączenia dienogestu i estradiolu (Hoffmann i wsp., 1998), nie można zastosować do połączenia nomegestrolu i estradiolu, ponieważ walidacji dokonano jedynie dla zastrzeżonych środków estrogenowych i progestagenowych. Dodatkowo należy zaznaczyć, że wzajemne nasilanie działania obserwowane między estradiolem a octanem nomegestrolu

PL 203 596 B1 5 powoduje, że jakakolwiek ekstrapolacja dawek profilu farmakologicznego jest niepotrzebna. Ponadto, nigdy nie cytowano octanu nomegestrolu jako środka progestagennego, który można zastosować. W patentach EP 309,263 i WO 90/04330 wspomniano o możliwości zastosowania 17alfa-19-nor- -progesteronu i jego estrów, jednak należy zaznaczyć z jednej strony, że octan nomegestrolu nie jest estrem 17alfa-19-nor-progesteronu, i z drugiej strony, że estry 17alfa-19-nor-progesteronu wykazują właściwości antydiuretyczne, co powoduje, że nie nadają się do zastosowania u kobiet (Paris i wsp., 1987). Korzystnym związkiem będzie związek zawierający 0,312 mg octanu nomegestrolu na 1 mg estradiolu lub 0,625 mg octanu nomegestrolu i 1 mg estradiolu lub 0,625 mg octanu nomegestrolu i 1,5 mg estradiolu, lub zamiast tego 0,625 mg octanu nomegestrolu i 2 mg estradiolu. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie kompozycji zawierającej (i) od 1 mg do 1,5 mg estradiolu lub jego estru, (ii) od 0,625 mg do 1,25 mg octanu nomegestrolu, oraz (iii) farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, do wytwarzania produktu antykoncepcyjnego. Korzystnie kompozycja obejmuje 1 mg estradiolu, 0,625 mg octanu nomegestrolu i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki. Korzystniej kompozycja obejmuje 1,5 mg estradiolu, 0,625 mg octanu nomegestrolu i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki. Dodatkowo farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki są odpowiednie do podawania drogą pokarmową. Według wynalazku kompozycja jest do zastosowań w postaci tabletek zwykłych, powlekanych, powlekanych otoczką cukrową, kapsułek żelowych, kapsułek opłatkowych, pigułek, opłatków lub proszków. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również produkt antykoncepcyjny zawierający estradiol, octanu nomegestrolu i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, obejmujący od 21 do 28 tabletek zawierających (i) od 1 mg do 1,5 mg estradiolu lub jego estru, (ii) od 0,625 mg do 1,25 mg octanu nomegestrolu oraz od 0 do 7 tabletek zawierających jedynie placebo. Korzystnie kompozycja zawiera 0,625 mg octanu nomegestrolu. Korzystniej kompozycja zawiera 1,25 mg octanu nomegestrolu. Kompozycje farmaceutyczne do zastosowania według niniejszego wynalazku są to kompozycje korzystne do podawania drogą doustną, zwłaszcza w postaci zwykłych lub powlekanych tabletek, tabletek powlekanych otoczką cukrową, kapsułek żelowych, kapsułek w opłatku, pigułek, opłatków lub proszków, zawierających ewentualnie środki poprawiające smak. Zawierają one rozcieńczalnik i/lub środek wypełniający i/lub adiuwant ułatwiający tabletkowanie i/lub środek poślizgowy i/lub środek smarujący. Ze środków tworzących warstwę można wspomnieć hydroksypropylometylocelulozę (Hypromellose) i octan ftalanu celulozy. Jako środki wiążące można stosować poliwinylopirolidon, karboksymetylocelulozę, usieciowaną karboksymetylocelulozę, celulozę mikrokrystaliczną, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę lub skrobię, ewentualnie chemicznie zmodyfikowaną. Jako środki wypełniające można stosować węglan wapnia, węglan magnezu, fosforan magnezu, glinki, zeolity, ziemię okrzemkową itd. Jako adiuwanty ułatwiające tabletkowanie można zastosować sproszkowany cukier lub laktozę. Jako środki smarujące można zastosować talk, stearynian wapnia, stearynian magnezu i krzemionkę koloidową. Jako środki rozsadzające można zastosować mannit, skrobię karboksymetylową i poliwinylopirolidon. Ogólnie masa kompozycj zastosowanej według niniejszego wynalazku wynosi od 40 do 100 mg i kompozycja zawiera od 80 do 99% rozcieńczalników i zarobek na 1 do 20% składników czynnych. Octan nomegestrolu i estradiol można podawać jednocześnie połączone w jednym preparacie lub przeciwnie, w dwóch preparatach farmaceutycznych, które należy przyjmować kolejno lub jednocześnie. Dawkę dzienną przyjmuje się jednorazowo lub w dwóch dawkach podzielonych, a czas trwania leczenia obejmuje cały miesiąc. W sumie, średnia dawka miesięczna octanu nomegestrolu będzie wynosiła od 8 mg do 75 mg. Dawki są w pełni tolerowane. P r z y k ł a d 1: przykłady preparatów Połączenie octanu nomegestrolu i estradiolu wytwarza się w postaci tabletek zwykłych lub powlekanych. W kompozycjach tych estradiol, korzystnie, wprowadza się do mieszaniny końcowej w postaci premiksu, zawierającego od 2 do 5% estradiolu w Povidone (10 do 25%) i laktozie (qs 100%), na przykład:

6 PL 203 596 B1 Preparaty w mg na 1 tabletkę w % Estradiol 1,00 2,50 Povidone 6,00 15,00 Laktoza 33,00 82,50 Alkohol izopropylowy # 6,14 # 15,35 Woda demineralizowana #1,06 # 2,67 Substancje stałe razem 40,00 100,00 Premiks ten wprowadza się do końcowej mieszaniny w celu wytworzenia tabletek przez bezpośrednie tabletkowanie. Gotowe tabletki zwykłe mają zwykle masę od 60 do 90 mg i ogólnie poniższy skład: Preparaty tabletek zwykłych Skład w mg/tabletkę - premiks estradiolu qs 0,5 do 1,5 - octan nomegestrolu 0,300 do 2,500 - krzemionka koloidalna 0,300 do 1,500 - Crospovidone 2,500 do 5,000 - laktoza 4,000 do 40,000 - celuloza 6,000 do 40,000 - kwas stearynowy 0,900 do 3,000 - talk w mg/tabletkę 0,450 do 1,500 mg Przykładowo można wymienić tabletki o masie 90 mg i o następującym składzie: Przykłady preparatów (UF= preparat jednostkowy) tabletek 90 mg Preparat UF mg mg na 1 tabletkę 90 UF w % premiks zawierający 2,5% estradiolu 40,000 44,45 octan nomegestrolu 0,300 0,33 krzemionka koloidalna (Aerosil 200) 0,459 0,55 Crospovidone (Polyplasdone XL) 3,240 3,60 Laktoza 26,000 28,89 celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 101) 17,265 19,18 kwas stearynowy AC68/50VG 1,800 2,00 talk 0,900 1,00 Razem 90,000 100,00 Preparat UF mg mg na 1 tabletkę 90 mg UF w % premiks zawierający 2,5% estradiolu 40,000 44,45 octan nomegestrolu 2,500 2,77 krzemionka koloidalna (Aerosil 200) 0,495 0,55 Crospovidone (Polyplasdone XL) 3,240 3,60 laktoza 24,900 27,67 celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 101) 16,165 17,96 kwas stearynowy AC68/50VG 1,800 2,00 talk 0,900 1,00 Razem 90,000 100,00 Preparat UF mg na 1 tabletkę 90 mg UF w % premiks zawierający 2,5% estradiolu 60,000 66,67 octan nomegestrolu 0,300 2,77 krzemionka koloidalna (Aerosil 200) 0,495 0,55 Crospovidone (Polyplasdone XL) 3,240 3,60

PL 203 596 B1 7 laktoza 12,215 8,91 celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 101) 13,050 14,50 kwas stearynowy AC68/50VG 1,800 2,00 talk 0,900 1,00 Razem 90,000 100,00 Można również wytwarzać tabletki zwykłe o masie 60 mg, o poniższym składzie: Przykłady preparatów (UF= preparat jednostkowy) tabletek 60 mg Preparat UF mg na 1 tabletkę 60 mg UF w % premiks zawierający 4,0% estradiolu 25,000 41,67 octan nomegestrolu 0,300 0,50 krzemionka koloidalna (Aerosil 200) 0,324 0,54 Crospovidone (Polyplasdone XL) 3,000 5,00 laktoza 16,076 26,79 celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 101) 13,500 22,50 kwas stearynowy AC68/50VG 1,200 2,00 talk 0,600 1,00 Razem 60,000 100,00 Preparat UF mg na 1 tabletkę 60 mg UF w % premiks zawierający 4,0% estradiolu 37,500 62,50 octan nomegestrolu 0,300 4,17 krzemionka koloidalna (Aerosil 200) 0,324 0,54 Crospovidone (Polyplasdone XL) 3,000 5,00 laktoza 7,076 16,08 celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 101) 10,000 8,71 kwas stearynowy AC68/50VG 1,200 2,00 talk 0,600 1,00 Razem 60,600 100,00 Preparat UF mg na 1 tabletkę 60 mg UF w % premiks zawierający 4,0% estradiolu 37,500 62,50 octan nomegestrolu 0,300 4,17 krzemionka koloidalna (Aerosil 200) 0,324 0,54 Crospovidone (Polyplasdone XL) 3,000 5,00 Laktoza 7,076 16,08 celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 101) 10,000 8,71 kwas stearynowy AC68/50VG 1,200 2,00 talk 0,600 1,00 Razem 60,000 100,00 Preparat UF mg na 1 tabletkę 60 mg UF w % premiks zawierający 4,0% estradiolu 25,000 41,67 octan nomegestrolu 2,500 4,17 krzemionka koloidalna (Aerosil 200) 0,324 0,54 Crospovidone (Polyplasdone XL) 3,000 5,00 Laktoza 14,976 24,96 celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 101) 12,400 20,66 kwas stearynowy AC68/50VG 1,200 2,00 talk 0,600 1,00 Razem 60,000 100,000 Tabletki te mogą być powlekane, przy czym warstwę powlekającą tworzą na przykład: - środki tworzące warstwę powlekającą oparte na alkoholu poliwinylowym, typu bariery dla wilgoci" OPADRY PVA (alkohol winylowy, dwutlenek tytanu, talk oczyszczony, lecytyna, żywica ksantanowa, pigmenty, lakiery), lub - środki tworzące warstwę powlekającą oparte na celulozie, typu SEPIFILM L.P. [HPMC (hydroksypropylometyloceluloza)], celuloza mikrokrystaliczna, kwas stearynowy, pigmenty, lakiery.

8 PL 203 596 B1 P r z y k ł a d II: wzajemne nasilanie działania antygonadotropowego octanu nomegestrolu przez estradiol Działanie zapobiegające jajeczkowaniu połączenia estradiolu i octanu nomegestrolu oceniono w randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu 38 ochotniczek, w dobrym stanie zdrowia, w wieku od 18 do 35 lat, w okresie aktywności jajników, u których sprawdzono uprzednio, oznaczając poziom progesteronu w osoczu i wykreślając krzywą temperatury, że w czasie cyklu miesiączkowego dochodzi do jajeczkowania. Kobiety obserwowano przez dwa kolejne cykle: pierwszy był cyklem kontrolnym, bez leczenia; w czasie następnego cyklu (cyklu z leczeniem) pacjentki otrzymywały leki hormonalne, podawane codziennie doustnie od 1 do 21 dnia cyklu. Zgodnie z randomizacją: 9 kobiet otrzymywało 1,5 mg estradiolu + 0,625 mg octanu nomegestrolu (grupa A) 10 innych kobiet otrzymywało 1,5 mg estradiolu + 1,25 mg octanu nomegestrolu (grupa B) następne 10 kobiet otrzymywało 1,5 mg estradiolu + 2,5 mg octanu nomegestrolu (grupa C) i następne 9 kobiet było leczone samym octanem nomegestrolu w dawce 2,5 mg (grupa D) Podczas cyklu kontrolnego parametry hormonalne nie wykazywały istotnych różnic między czterema grupami. W tabeli I przedstawiono średnie stężenie każdego parametru hormonalnego w czasie 21 dni leczenia. U wszystkich kobiet, niezależnie od podawanych dawek, w cyklach z leczeniem nie doszło do jajeczkowania: zaobserwowano w środku cyklu zniknięcie piku poziomu LH i progesteronu w osoczu; pik ten był mniejszy od 1 ng/ml. Porównanie parametrów hormonalnych w grupach C i D umożliwiło wykazanie, że połączenie estradiolu z octanem nomegestrolu nie tylko znamiennie podwyższało poziom estradiolu w osoczu, lecz również wzmacniało działanie antygonadotropowe środka progestagenowego. Bardziej szczegółowo, w obecności estradiolu, jak stwierdzono, poziom LH i FSH był statystycznie niższy, niż przy podawaniu samego tylko octanu nomegestrolu. Gdy octan nomegestrolu podaje się razem z estradiolem, wykazuje on działanie antygonadotropowe nawet w małych dawkach (0,625 i 1,25 mg), ponieważ nie stwierdzono statystycznie znamiennych różnic w zakresie parametrów hormonalnych pomiędzy grupami A, B i C. To synergistyczne działanie estradiolu potwierdza porównanie wyników tego badania z wynikami innego badania klinicznego, przeprowadzonego według tej samej metodologii, jednak z zastosowaniem samego tylko środka progestagenowego. Porównanie to w istocie wykazuje, że dodanie estradiolu do dawki 1,25 mg octanu nomegestrolu nie wykazywało zauważalnego wpływu na poziom progesteronu i gonadotropin (LH i FSH) w osoczu. Z drugiej strony dodanie estradiolu obniża poziom estradiolu w osoczu, w oznaczeniu wykonanym 24 godziny po przyjęciu leku, o około 300%; parametr ten jest dobrym wskaźnikiem endogennego wydzielania jajników (tabela II). Wiadomo, że podawanie samego tylko octanu nomegestrolu w dawce 1,25 mg dziennie, hamuje jajeczkowanie i zapobiega tworzeniu się ciałka żółtego, powodując jednocześnie podwyższenie poziomu estradiolu w osoczu, co dowodzi rozwoju pęcherzyka bez jajeczkowania, podobnie jak w przypadku zastosowania środków progestagenowych typu micropill". Badanie to, wykazało zatem, że dodanie dawki estradiolu, która sama w sobie nie wystarcza do zahamowania jajeczkowania, nasila antyowulacyjne działanie środka progestagenowego i hamuje również rozwój pęcherzyka, utrzymując poziom estradiolu znacznie powyżej 100 pg/ml przez dość długi czas po przyjęciu środka antykoncepcyjnego. Można zatem zaobserwować działanie antyowulacyjne przy zastosowaniu niższych dawek octanu nomegestrolu niż dawki początkowo zastosowane, przy połączeniu tej substancji z estradiolem; potwierdza to, w nowym badaniu, wyniki uzyskane przy zastosowaniu 0,625 mg octanu nomegestrolu (NOMAC) dziennie, w połączeniu z estradiolem. W badaniu tym obserwacja krwawienia z dróg rodnych umożliwiła ocenę wpływu połączenia estradiolu i octanu nomegestrolu na cykl. U wszystkich kobiet leczonych połączeniem estrogenu i progestagenu zaobserwowano zatem, że czas trwania cyklu nie przekraczał jednego miesiąca w 50% przypadków, plamienie nie występowało zupełnie u jednej na dwie kobiety, natomiast czas trwania krwawienia międzymiesiączkowego po odstawieniu leczenia wynosił średnio 5,4 dnia i nie przekraczał 7 dni u 86% kobiet. Dane te nie różniły się w poszczególnych grupach. W odniesieniu do pierwszego cyklu leczenia odzwierciedlają one zadowalający poziom tolerancji; w istocie wiadomo, że jakość cyklów uzyskiwanych przy zastosowaniu tego typu połączenia poprawia się po kilku cyklach leczenia.

PL 203 596 B1 9 T a b e l a I: Średnie stężenie w osoczu (m ± SEM) gonadotropin (LH i FSH) i steroidów jajników (estradiolu i progesteronu) w przebiegu cyklu z leczeniem przy zastosowaniu 3 połączeń estradiolu i octanu nomegestrolu (E2/ NOMAC). Porównanie z leczeniem samym octanem nomegestrolu. Parametr hormonalny LH (mlu/ml) FSH (mlu/ml) Progesteron ng/ml Estradiol pg/ml Grupa A (n=9) 1,5 mg E2 + 0,62 5 mg NO- MAC Grupa B (n=10) 1,5 mg E2 + 1,25 mg NO- MAC Grupa C (n=10) 1,5 mg E2 + 2,5 mg NOMAC Grupa D (n=9) 2,5 mg NOMAC Porównanie A, B, C p (ANOVA) Porównanie C i D 4,1 ± 0,51 3,0 ± 0,51 2,7 ± 0,47 5,6 ± 0,62 0,135 0,002 6,2 ± 0,42 6,6 ± 0,52 5,4 ± 0,75 7,6 ± 0,28 0,318 0,019 0,11 ± 0,031 0,07 ± 0,024 0,03 ± 0,009 0,07 ± 0,014 0,068 0,056 62,0 ± 7,9 57,6 ± 4,53 47,2 ± 5,61 31,9 ± 3,9a 0,225 0,043 T a b e l a II: Średnie stężenie (m ± SEM) gonadotropin (LH i FSH) i estradiolu w osoczu przy zastosowaniu 1,25 mg octanu nomegestrolu w połączeniu z estradiolem lub bez dodatku estradiolu. Parametr hormonalny Cykl NOMAC 1,25 mg (n=3) 1 NOMAC 1,25 mg + E2 1,5 mg (n=10) 2 LH (mlu/ml) Kontrola 4,5 (4,0-5,0) 7,1 ± 0,82 Leczenie 3,1 (2,6-3,7) 3,0 ± 0,51 FSH (mlu/ml) Kontrola 4,3 (4,0-4,5) 6,6 ± 0,28 Leczenie 3,3 (2,5-4,2) 6,9 ± 0,49 Estradiol pg/ml Kontrola 112,0 (64,8-203,8) 132,9 ± 10,57 E2 = estradiol; NOMAC = octan nomegestrolu 1 = m (zakres); 2 = m ± SEM Leczenie 158,8 (99,5-201,7) 47,2 ± 5,61 P r z y k ł a d III: wpływ połączenia estradiolu i octanu nomegestrolu na śluzówkę macicy Przeprowadzono badanie w celu analizy wpływu kilku dawek octanu nomegestrolu w połączeniu z doustną dawką estradiolu, odpowiadającą 1,5 mg na śluzówkę macicy. W czasie tego badania 179 kobiet w okresie menopauzy, od co najmniej 3 lat, otrzymywało w sposób ciągły codziennie 2 mg walerianianu estradiolu w połączeniu z czterema różnymi dawkami octanu nomegestrolu: 5 mg (n=47), 2,5 mg (n=42); 1,25 mg (n=43) i 0,625 mg (n=47). Wpływ tych czterech połączeń na śluzówkę macicy oceniano poprzez pomiar grubości śluzówki macicy w echografii przez-pochwowej i poprzez biopsję śluzówki macicy, przed leczeniem i po leczeniu. W tabeli IV przedstawiono wyniki badania echograficznego. Po zakończeniu leczenia średnia grubość śluzówki macicy pozostawała poniżej lub w przybliżeniu była równa 4 mm. Przyrost grubości w czasie leczenia wynosił średnio 0,39 mm przy zastosowaniu najmniejszej dawki octanu nomegestrolu (0,625 mg/dzień). Zwiększał się on nieznacznie wraz ze zwiększaniem dawki, pozostawał jednak poniżej 1,5 mm przy zastosowaniu dawki 2,5 mg/dzień. W biopsjach ocenianych po zakończeniu badania (tabela V) nie stwierdzono cech proliferacji ani rozrostu śluzówki macicy po 6 miesiącach leczenia. Największą liczbę przypadków zaniku śluzówki macicy obserwowano przy zastosowaniu najniższych dawek octanu nomegestrolu.

10 PL 203 596 B1 Wyniki te wskazują, że podawanie małych dawek octanu nomegestrolu w sposób ciągły, wraz z estradiolem umożliwia dostateczną impregnację śluzówki macicy i ostatecznie zapobiega wzrostowi śluzówki macicy. T a b e l a III: Grubość śluzówki macicy po 6 miesiącach leczenia kilkoma połączeniami opartymi na estradiolu (2 mg walerianianu estradiolu) i octanie nomegestrolu (NOMAC) w kilku dawkach, podawanymi w sposób ciągły Dawka NOMAC mg/dzień 0,625 (n = 35) 1,25 (n = 33) 2,5 (n = 34) 5 (n = 41) Średnia grubość po zakończeniu leczenia (mm) 3,18 (1,65) 4,5 (3,75) 3,93 (2,10) 3,83 (2,72) Średni przyrost grubości podczas leczenia (mm) 0,39 (1,67) 1,12 (3,67) 1,36 (1,54) 1,57 (2,39) ( ) = odchylenie standardowe T a b e l a IV: Wygląd histologiczny śluzówki macicy po 6 miesiącach leczenia kilkoma połączeniami opartymi na estradiolu (2 mg walerianianu estradiolu) i octanie nomegestrolu (NOMAC)w kilku dawkach, podawanymi w sposób ciągły Dawka NOMAC mg/dzień 0,625 (n = 32) 1,25 (n = 33) 2,5 (n = 34) 5 (n = 40) Brak śluzówki macicy 5 (15,6) 10 (30,3) 3 (8,8) 3 (7,5) Zanikowa śluzówka macicy 19 (59,4) 10 (30,3) 8 (23,5) 3 (7,5) Wydzielnicza śluzówka macicy 8 (25,0) 12 (36,4) 22 (64,7) 34 (85,0) Polip 0 1 (3,0) 1 (2,9) 0 ( ) = odsetek Nie stwierdzono proliferacji ani rozrostu śluzówki macicy. Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie kompozycji zawierającej (i) od 1 mg do 1,5 mg estradiolu lub jego estru, (ii) od 0,625 mg do 1,25 mg octanu nomegestrolu, oraz (iii) farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, do wytwarzania produktu antykoncepcyjnego. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym kompozycja obejmuje 1 mg estradiolu, 0,625 mg octanu nomegestrolu i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym kompozycja obejmuje 1,5 mg estradiolu, 0,625 mg octanu nomegestrolu i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki. 4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w którym farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki są odpowiednie do podawania drogą pokarmową. 5. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym kompozycja jest w postaci tabletek zwykłych, powlekanych, powlekanych otoczką cukrową, kapsułek żelowych, kapsułek opłatkowych, pigułek, opłatków lub proszków. 6. Produkt antykoncepcyjny zawierający estradiol lub jego ester, octanu momegestrolu oraz farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znamienny tym, że obejmuje od 21 do 28 tabletek zawierających (i) od 1 mg do 1,5 mg estradiolu lub jego estru i (ii) od 0,625 mg do 1,25 mg octanu momegestrolu, oraz od 0 do 7 tabletek zawierających jedynie placebo. 7. Produkt według zastrz. 6, znamienny tym, że kompozycja zawiera 0,625 mg octanu nomegestrolu. 8. Produkt według zastrz. 7, znamienny tym, że kompozycja zawiera 1,25 mg octanu nomegestrolu. Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 zł.