(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/GB04/000414

Transkrypt

1 PL B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/GB04/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO04/ (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 31/4196 ( ) A61K 31/565 ( ) A61K 31/567 ( ) A61P 15/00 ( ) (54) Zastosowanie kombinacji anastrozolu, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu do wytwarzania leku do leczenia endometriozy (30) Pierwszeństwo: , GB, (73) Uprawniony z patentu: ASTRAZENECA AB, Södertälje, SE (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 04/06 (72) Twórca(y) wynalazku: STEPHEN RUBIN, Southampton, US (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 09/13 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Krzysztof Kiciak

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie kombinacji anastrozolu, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu do wytwarzania leku do leczenia endometriozy. Endometrioza charakteryzuje się obecnością poza jamą macicy implantowanych grudek tkanki podobnej do śluzówki macicy i jest stanem obserwowanym głównie u kobiet przed menopauzą. Szacuje się, że dotyka ona między 2-10% kobiet w wieku rozrodczym. Ta tkanka podobna do śluzówki macicy odpowiada na zmiany w otoczeniu hormonalnym podczas cyklu miesiączkowego w taki sam sposób jak normalna śluzówka macicy tak, że w miarę jak zmieniają się stężenia estrogenu i progesteronu, tkanka rośnie i złuszcza się w taki sam sposób jak sama śluzówka macicy. Objawy endometriozy obejmują dolegliwości bólowe w miednicy małej, bolesne miesiączkowanie i bolesne spó ł- kowanie, i często stwierdza się ją w powiązaniu z niepłodnością, chociaż jej ścisły związek z niepłodnością, z wyjątkiem ciężkiej endometriozy, jest niepewny. [Przegląd ogólny endometriozy i aktualnych strategii leczenia - patrz: Olive DL, Pritts EA, (2001) New England Journal of Medicine 345(4):266-75]. Usiłując wykorzenić chorobę stosuje się zarówno podejścia medyczne i chirurgic z- ne, oraz kombinację obu z nich, jednak w wielu przypadkach leczenie nie uzdrawia, a choroba i związane z nią objawy powracają. Estrogen to najlepiej określony mitogen, który w tej tkance pozamacicznej wzmaga wzrost i zapalenie, przyczyniając się do zwiększonego bólu w miednicy małej. Do pomyślnego leczenia endometriozy stosowano terapie, które hamują główne źródło wytwarzania estrogenu u kobiet przed menopauzą, mianowicie jajniki, albo które stwarzają tak zwaną pseudo-menopauzę. W tej poprzedniej klasie, analogi agonistów hormonu uwalniającego gonadotropiny (analogi GnRH) hamują wytwarzanie LH i w mniejszym stopniu FSH z przysadki, prowadząc do zahamowania wytwarzania estradiolu przez jajniki. To obniżanie stężeń estradiolu w krążeniu do zakresu typowego po menopauzie powoduje poprawę objawów bólu w miednicy i ciśnienia oraz ustępowanie wszczepiających się fragmentów śluzówki macicy. Do leczenia choroby stosuje się także danazol i progestageny. Kuracja analogami GnRH, chociaż skuteczna, jest ograniczona do 6 miesięcy ze względu na potencjalne działanie na gęstość mineralną kości. Leczenie danazolem jest także ograniczone ze względu na jego androgenne działania uboczne. Nierzadko pacjentki nie mogą tolerować i/lub reagować na obecnie dostępne podejścia medyczne. Dodatkowo, częstość nawrotów choroby jest wysoka. Na przykład, 18 miesięcy po zakończeniu 6-miesięcznej kuracji przy użyciu Lupron -depot (który zawiera agonistę GnRH leuprolid), tylko 52% pacjentek doświadczało znaczącego usunięcia bólu. Współczynnik nawrotu bólu u reszty pacjentek wynosił w przybliżeniu 5-20% na rok (osiągając przeciętny skumulowany współczynnik nawrotu po 5 latach równy 53%). W ciężkich postaciach endometriozy współczynnik nawrotu po 5 latach wynosił aż 75% [patrz Rice VM (2002) Annals of the New York Academy of Sciences 955: ]. U kobiet leczonych na ból w miednicy, po zaprzestaniu terapii objawy zazwyczaj dość szybko powracają. Jednak przez pewien okres czasu po leczeniu medycznym intensywność objawów jest mniej ciężka. Współczynniki nawrotu po leczeniu agonistami GnRH są podobne do współczynników po leczeniu danazolem, i wszystkie one są podobne do współczynników uzyskiwanych przy wycięciu chirurgicznym. Niedawne prace wykazały, że do rozwoju i ciągłej obecności endometriozy, oprócz jajników, przyczyniają się inne źródła estrogenów. W szczególności, kluczowe dla utrzymania i patofizjologii endometriozy wydają się być wysokie poziomy miejscowej aktywności aromatazy i wytwarzania estrogenów w samej tkance śluzówki macicy. Tak więc, do leczenia endometriozy sugerowano inhibitory aromatazy [Bulun i in. (2000) Human Reproduction Update 6(5), ; Bulun i in. (2000) Trends in Endocrinology and Medicine 11(1), 22-27], W publikacji zgłoszenia patentowego nr US 2002/ A1 (Elliesen) ujawniono kombinację inhibitora aromatazy, takiego jak atamestan, formestan, pentrozol, fadrozol, anastrozol lub worozol, z estrogenem i gestagenem. Estrogenem może być estrogen naturalny lub syntetyczny, taki jak etynyloestradiol, a gestagenem może być dezogestrel, lewonorgestrel, noretisteron lub octan noretisteronu. Celem tego wynalazku było dostarczenie estrogenowej terapii zastępczej bez podwyższania zagrożenia rakiem sutka. Zważywszy, że przywołana powyżej publikacja Bulun i in. (2000) Human Reproduction Update 6(5), , pouczała o potrzebie antagonizowania działania estrogenów przy leczeniu endometriozy, znawca nie miałby motywacji do łączenia pouczeń z obu publikacji wspomnianych w tym akapicie

3 PL B1 3 niniejszego opisu. Zatem US 2002/ A1 nie szkodzi nowości ani nieoczywistości rozwiązania według niniejszego wynalazku. W publikacji patentu USA nr (Labrie) ujawniono kombinację antyestrogenu z progestagenem i inhibitorem aromatazy do leczenia raka sutka oraz raka śluzówki macicy. Progestagenem może być lewonorgestrel, dezogestrel lub noretindron. Antyestrogenem może być również tamoksyfen, który wykazuje pewną aktywność agonistyczną, a zatem mieści się także w aktualnej definicji estrogenów. Patent nie ujawnia jednak takiej kombinacji, jaką określa zastrzeżenie patentowe niniejszego wynalazku. Podawane ciągle analogi GnRH przez zahamowanie wytwarzania gonadotropin z przysadki zmniejszają stężenia estradiolu w krążeniu do zakresu typowego po menopauzie. Nie można jednak oczekiwać, żeby inhibitory aromatazy obniżały stężenia estradiolu w surowicy u kobiet przed menopauzą ze względu na mechanizm sprzężenia zwrotnego, oś podwzgórze-przysadka, tak że gdy spadają stężenia estradiolu w krążeniu, to przysadka wytwarza więcej gonadotropin, które z kolei stymulują wytwarzanie estrogenu przez jajniki. Postawiono hipotezę, że zwiększone stężenia gonadotropiny, hormonu folikulotropowego (FSH) mogą powodować tworzenie torbieli w jajniku. Należałoby oczekiwać, że towarzyszące stosowanie środka progestagenowego z inhibitorem aromatazy zmniejszy ten gwałtowny napływ gonadotropin z przysadki. Inną korzyścią z towarzyszącego podawania progestagenu jest to, że należałoby oczekiwać bezpośredniego pocienienia miejscowo obfitej śluzówki macicy wskutek dominującego działania progestagennego. Chociaż w endometriozie estrogen odgrywa rolę patologiczną, to ma także działanie ochronne na szereg tkanek, takich jak kości. Tak więc, leczenie endometriozy terapiami obniżającymi estrogeny może mieć skutek uboczny wskutek hamowania działania ochronnego estrogenu, oprócz hamowania działań patologicznych estrogenu. Na przykład, leczenie endometriozy przy użyciu analogów GnRH prowadzi do kastracyjnych poziomów estrogenu, powodując skutki uboczne obejmujące przemijające krwawienie z pochwy, uderzenia krwi do twarzy, suchość pochwy, zmniejszony popęd, tkliwość dotykową sutków, bezsenność, przygnębienie, drażliwość i zmęczenie, ból głowy, osteoporozę, i zmniejszoną elastyczność skóry. Zatem potrzebne są strategie, które hamują kierowane przez estrogen objawy endometriozy przy jak najmniejszych skutkach ubocznych. Należałoby oczekiwać, że kombinacja inhibitora aromatazy z progestagenem będzie mieć pewne zalety w odniesieniu do utraty kości. Jednak dalsze dodanie do tej kombinacji estrogenu nie tylko zapobiegałoby utracie kości bardziej skutecznie niż dodanie samego progestagenu, ale także należałoby oczekiwać zatrzymania nieregularnego krwawienia powszechnie obserwowanego przy progestagenach. Należałoby jednak oczekiwać, że w przypadku pacjentek mających endometriozę dodanie estrogenu w kombinacji z terapią inhibitorem aromatazy częściowo redukującą estrogen u kobiet przed menopauzą zaostrzy stan lub zmniejszy skuteczność leczenia inhibitorem aromatazy. Rzeczywiście, stosując model endometriozy w badaniach na myszach typu dzikiego i myszach ze znokautowanym genem aromatazy Fang i in. stwierdzili, że dodanie estrogenu do inhibitora aromatazy letrozolu spowodowało powiększenie endometriotycznych zmian chorobowych, i tak zaostrzyło endometriozę [Fang i in. (2002) Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 87(7), ]. Twórcy niniejszego wynalazku badali kombinację anastrozolu jako inhibitora aromatazy, lewonorgestrelu jako progestagenu oraz etynyloestradiolu jako estrogenu, i niespodziewanie stwierdzili, że dodanie estrogenu do kombinacji inhibitora aromatazy i progestagenu, wbrew oczekiwaniom, powoduje skuteczne łagodzenie objawów u kobiet mających ciężką endometriozę. Ponadto, ta terapia skojarzona była dobrze tolerowana, przy występowaniu tylko łagodnych uderzeń krwi do twarzy, nieregularnego plamienia, a bez znaczących zmian między wynikami pomiarów gęstości kości biodrowej i kręgosłupa początkowymi i po leczeniu. Przedmiotem wynalazku jest zatem zastosowanie kombinacji anastrozolu, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu do wytwarzania leku do leczenia endometriozy. W niniejszym opisie inhibitor aromatazy jest zdefiniowany jako związek, który zapobiega tworzeniu estrogenów powstających z ich prekursorów metabolicznych, przez zahamowanie enzymu aromatazy. Inhibitor aromatazy dla celów niniejszego wynalazku stanowi anastrozol. Anastrozol można podawać w dawce i/lub schemacie, dostarczając między 0,1 a 10 mg/dzień, korzystnie, między 0,5 i 5 mg/dzień, najkorzystniej anastrozol podaje się w ilości 1 mg/dzień. W niniejszym opisie progestagen jest zdefiniowany jako naturalna lub syntetyczna substancja progestagenna, która naśladuje niektóre lub wszystkie działania progesteronu. Progestagen dla celów

4 4 PL B1 niniejszego wynalazku stanowi lewonorgestrel. Lewonorgestrel można podawać w dawce i/lub schemacie, dostarczając między 0,05 i 0,15 mg/dzień, korzystnie 0,1 mg/dzień. W niniejszym opisie estrogeny są zdefiniowane jako związki, które mają aktywność agonistyczną na receptorze estrogenowym. Estrogen dla celów niniejszego wynalazku stanowi etynyloestradiol. Etynyloestradiol można podawać w dawce i/lub schemacie, dostarczając między 0,01 i 0,06 mg/dzień, korzystnie 0,02 mg/dzień. Dla uniknięcia wątpliwości, w kombinacji składniki mogą być przygotowane, jak następuje: (i) inhibitor aromatazy, progestagen i estrogen zmieszane razem w pojedynczym preparacie; (ii) dwa z składników zmieszane razem w pojedynczym preparacie i jeden składnik przygotowany oddzielnie, do dawkowania równocześnie lub po kolei; lub (iii) każdy ze składników przygotowany oddzielnie, do dawkowania równocześnie lub po kolei. Dogodnie składniki progestagenowy i estrogenowy kombinacji według wynalazku mogą być zapewniane przez skojarzoną pigułkę antykoncepcyjną zawierającą etynyloestradiol i lewonorgestrel. Podawanie dokonywane jest ciągle, przez co najmniej 6 miesięcy. Jednak przewiduje się także leczenie przez 1 do 2 lat. Rozważa się także leczenie przez więcej niż 2 lata. Najbardziej korzystne jest leczenie kobiet przed menopauzą, jednak można także rozważać leczenie tych kobiet po menopauzie, dla których można byłoby rozważać estrogenową terapię zastępczą, chociaż obecnie jest przeciwwskazana wskutek kwestii związanych z endometriozą. Rozważa się stosowanie kombinacji według wynalazku dla pacjentek, które są oporne na kombinację wycięcia chirurgicznego i/lub jednej lub więcej kuracji uprzedniego lub następczego leczenia hormonalnego. Przykłady takiej terapii hormonalnej obejmują leczenie analogami GnRH. Określenie wycięcie chirurgiczne odnosi się do chirurgicznego usunięcia implantów endometriotycznych i/lub usunięcia zrostów powodowanych przez bliznowacenie wskutek endometriozy. Takie usunięcie mogłoby obejmować usunięcie na przykład laserem. Kombinację można zapewnić w postaci pojedynczego preparatu lub w wielu preparatach, zawierających jeden lub więcej składników kombinacji. Podawanie składników kombinacji może odbywać się równocześnie, albo każdy ze składników może być podawany w różnych momentach. Korzystne jest podawanie równoczesne. Kombinację można zapewniać w rozmaitych preparatach, takich jak pozajelitowe (np. zawiesiny wodne lub olejowe) lub doustne (np., tabletki, proszki, kapsułki, granulat, zawiesiny wodne lub olejowe). Korzystnie, kombinację zapewnia się w preparacie dostępnym doustnie do podawania codziennie. Jednak do podawania kombinacji można także stosować preparat o powolnym uwalnianiu lub depot lub preparaty przezskórne. W celu wytworzenia preparatów farmaceutycznych do składników kombinacji można dodawać obojętne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, które mogą być stałe albo ciekłe. Preparaty w postaci stałej obejmują proszki, tabletki, granulat dyspergowalny, kapsułki i opłatki. Nośnikiem stałym może być jedna lub więcej substancji, które mogą także działać jako rozcieńczalniki, środki zapachowe, środki nadające rozpuszczalność, środki smarujące, środki zawieszające, środki wiążące, lub środki powodujące rozpad tabletek; może on także stanowić materiał zamykający. W proszkach nośnik stanowi rozdrobnioną substancję stałą, która znajduje się w mieszaninie z rozdrobnionym składnikiem aktywnym. W tabletkach składnik aktywny miesza się w przydatnych proporcjach z nośnikiem mającym niezbędne właściwości wiążące i zgniata do pożądanego kształtu i rozmiaru. Przydatne nośniki obejmują węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, laktozę, cukier, pektynę, dekstrynę, skrobię, gumę tragakantową, metylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, wosk o niskiej temperaturze topnienia, masło kakaowe. Określenie preparat ma obejmować mieszaninę składnika aktywnego z materiałem zamykającym jako nośnikiem zapewniającym kapsułkę, w której składnik aktywny (z innymi nośnikami lub bez) jest otoczony przez nośnik, który jest zatem w połączeniu z nim. Podobnie, to określenie obejmuje opłatki. Tabletki, proszki, opłatki, i kapsułki mogą być stosowane jako stałe postacie dawkowania przydatne do podawania doustnego. Kompozycje w postaci ciekłej obejmują roztwory, zawiesiny oraz emulsje. Jako przykład preparatów ciekłych przydatnych do podawania pozajelitowego można wymienić jałowe roztwory związków aktywnych w wodzie lub mieszaninie woda-glikol propylenowy. Kompozycje ciekłe można także przygotowywać w wodnym roztworze glikolu polietylenowego. Wodne roztwory do podawania doustnego można wytwarzać przez rozpuszczanie składnika aktywnego w wodzie i dodawanie przydatnych środków barwiących, środków zapachowych, stabilizatorów, i środków zagęszczających, zależnie od potrzeby. Wodne zawiesiny do stosowania doustnego można wytwarzać przez dyspergowanie

5 PL B1 5 rozdrobnionego składnika aktywnego w wodzie razem z materiałem lepkim, takim jak naturalne i syntetyczne gumy, żywice, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, i innymi środkami zawieszającymi, które są znane w dziedzinie preparatów farmaceutycznych. Preparat farmaceutyczny może znajdować się w jednostkowej postaci dawkowania. W takiej postaci, kompozycja jest podzielona na dawki jednostkowe zawierające właściwe ilości składnika aktywnego. Jednostkową postacią dawkowania może być pakiet preparatu, gdzie pakiet zawiera oddzielne ilości preparatów, na przykład, opakowane tabletki, kapsułki, i proszki w fiolkach lub ampułkach. Jednostkową postacią dawkowania może także być sama kapsułka, opłatek, lub tabletka, albo może nią być odpowiednia liczba dowolnych z tych postaci opakowanych. Obecnie wynalazek zostanie zilustrowany odniesieniem do następującego przykładu. Zaplanowano test kliniczny w celu oceny skuteczności kombinacji inhibitora aromatazy, progestagenu i estrogenu przy leczeniu endometriozy. Do testu włączono 18 pacjentek cierpiących na ciężki ból w miednicy związany z endometriozą, które poprzednio nie reagowały na kombinację wycięcia chirurgicznego i jednej lub więcej kuracji leczenia hormonalnego. Pacjentki były w zakresie wiekowym od 23 do 46 lat, i wszystkie miały normalne działanie jajników. Te pacjentki leczono doustnym inhibitorem aromatazy, anastrozolem [Arimidex ], w ilości 1 mg/dzień w kombinacji z pigułką antykoncepcyjną zawierającą estrogen, Alesse 21, jedna tabletka na dzień [Alesse 21 zawiera lewonorgestrel (0,1 mg) jako progestagen, oraz etynyloestradiol (0,02 mg) jako estrogen]. U pacjentek oceniano ciężkość bólu i ciężkość skutków ubocznych. Spośród tych 18 pacjentek badanie ukończyło 9 pacjentek. Ból System samooceny przez analogię wizualną (VAS, ang. visual analog system) zastosowano do oceny punktowej bólu, o ciężkości zmieniającej się od 0 (bez bólu) do 10 (największy ból), którą rejestrowano codziennie. Wszystkie pacjentki miały wyjściową ocenę punktową bólu między 7 i 10. Tabele 1 i 2 pokazują wyniki pomiarów bólu w teście. Tabela 1 pokazuje dane dla 9 pacjentek, które ukończyły badanie, Tabela 2 pokazuje dane dla wszystkich pacjentek objętych badaniem, przy czym w każdym punkcie czasowym podana jest liczba pacjentek. Wyniki pokazują znaczące zmniejszenie bólu u pacjentek w każdym punkcie czasowym, ze wzrostem usuwania bólu aż do końcowego punktu czasowego 6 miesiąca. T a b e l a 1 Uśrednione miesięczne oceny punktowe bólu dla 9 pacjentek, które ukończyły badanie. Istotność statystyczną oceniano metodą ANOVA, a następnie testem porównań wielokrotnych Newmana-Keulsa Średnia ocena punktowa bólu Przed leczeniem 8,6 Istotność statystyczna w stosunku do przed leczeniem Istotność statystyczna w stosunku do 1 miesiąca 1 miesiąc 6,1 p<0,01 2 miesiąc 5,3 p<0,001 p<0,05 6 miesiąc 4,6 p<0,0005 T a b e l a 2 Uśrednione miesięczne oceny punktowe bólu dla wszystkich pacjentek objętych testem Średnia ocena punktowa bólu 1 Liczba pacjentek Przed leczeniem 8, miesiąc 5, miesiąc 5, miesiąc 4,6 9 1 Wszystkie wyniki wykazały istotność statystyczną między sobą.

6 6 PL B1 Skutki uboczne Skutki uboczne wyłapywano w trakcie planowych wizyt i rejestrowano w kartach pacjentek. Potencjalne skutki uboczne, które kontrolowano, obejmowały brak tolerancji (tj. brak objawów niedoboru estrogenów, na przykład objawów związanych z leczeniem GnRH, takich jak przemijające krwawienie z pochwy, uderzenia krwi do twarzy, suchość pochwy, zmniejszony popęd, tkliwość dotykową sutków, bezsenność, przygnębienie, drażliwość i zmęczenie, ból głowy, osteoporozę, nieregularne plamienie i zmniejszoną elastyczność skóry) oraz kwestie bezpieczeństwa (tj. brak nagłego przypływu gonadotropin prowadzącego do stymulacji jajników i tworzenia torbieli oraz zachowane wartości pomiarów gęstości kości). Najbardziej spójnie rejestrowane skutki uboczne stanowiły łagodne uderzenia krwi do twarzy i nieregularne plamienie, chociaż nieregularne plamienie występowało u nielicznych pacjentek niemal wyłącznie wskutek nieumyślnego przerywania stosowania pigułki antykoncepcyjnej zawierającej estrogen. Nie wykryto znaczących zmian między wynikami pomiarów DEXA gęstości kości biodrowej i kręgosłupa początkowymi i po leczeniu. Comiesięczne pomiary FSH, LH, estradiolu i estronu nie wykazały znaczących odmienności od wyników początkowych. Nie zaobserwowano zatem gwałtownego napływu gonadotropin. A zatem kombinacja anastrozolu, etynyloestradiolu i lewonorgestrelu daje skuteczne leczenie objawów endometriozy, przy profilu względnie łagodnych skutków ubocznych. Zastrzeżenie patentowe Zastosowanie kombinacji anastrozolu, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu do wytwarzania leku do leczenia endometriozy. Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)