(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/US99/29129 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/US99/29129 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO00/38691 PCT Gazette nr 27/00 (51) Int.Cl. A61K 31/565 ( ) A61K 31/567 ( ) A61P 15/18 ( ) (54) Jednostka trójfazowego doustnego środka antykoncepcyjnego oraz zastosowanie progestagenu i estrogenu do wytwarzania tego środka (30) Pierwszeństwo: ,US,60/113,394 (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 18/02 (73) Uprawniony z patentu: ORTHO-MCNEIL PHARMACEUTICAL, INC., Raritan,US (72) Twórca(y) wynalazku: Gary Shangold,Califon,US Arkady Rubin,Brooklyn,US David Upmalis,Newton,CA (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 01/08 (74) Pełnomocnik: Skulimowska-Makówka Iwona, Rzecznik Patentowy, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. PL B1 (57) 1. Jednostka trójfazowego doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego progestagen i estrogen, znamienna tym, że zawiera 21 oddzielnych jednostek dawkowych, dostosowanych do kolejnego codziennego podawania doustnego, zawierających 7 jednostek dawkowych, zawierających, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, połączenie estrogenu i progestagenu w dawce 25 μg 17α-etynyloestradiolu i pod względem aktywności progestagenowej dawce 0,180 mg norgestimatu w pierwszej fazie; następnie, zawiera 7 jednostek dawkowych, zawierających w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem połączenie estrogenu i progestagenu w dawce 25 μg 17α-etynyloestradiolu i pod względem aktywności progestagenowej dawce 0,215 mg norgestimatu w drugiej fazie; następnie zawiera 7 jednostek dawkowych, zawierających w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem połączenie estrogenu i progestagenu w dawce 25 μg 17α-etynyloestradiolu i pod względem aktywności progestagenowej dawce 0,250 mg norgestimatu w fazie trzeciej, i ewentualnie zawiera 4-8 dodatkowych jednostek dawkowych wolnych od estrogenu i progestagenu; z zastrzeżeniem, że dawka progestagenu powinna zwiększać się od fazy pierwszej do drugiej i trzeciej fazy i dawka estrogenu jest stała w każdej fazie.

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem niniejszego wynalazku jest jednostka trójfazowego doustnego środka antykoncepcyjnego oraz zastosowanie progestagenu i estrogenu do wytwarzania tego trójfazowego doustnego środka antykoncepcyjnego dla kobiet. Jest to jednostka o rosnącej zawartości progestagenu (progestinu), korzystnie norgestimatu i niskiej, stałej zawartości estrogenu, korzystnie (EE) etynyloestradiolu, z zastrzeżeniem, że dawka hormonu o działaniu progesteronu zwiększa się od fazy pierwszej do drugiej i do trzeciej fazy a dawka estrogenu jest stała i mała w każdej fazie podawania jednostki trójfazowego doustnego środka antykoncepcyjnego. Ze stanu techniki znany jest tzw. a) Tryb małych dawek estrogenu. W minionych latach uważano, że istnieją pewne korzyści związane z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi OC (DŚA) opartymi na steroidach, zawierającymi mniejsze dawki hormonu o działaniu progesteronu i zwłaszcza, mniejsze dawki estrogenu. Do korzyści związanych ze zmniejszonymi dawkami estrogenu należą zmniejszenie częstości występowania uciążliwych objawów niepożądanych, takich jak nudności, wymioty i objawy podrażnienia żołądka, jak również zmniejszenie częstości występowania poważnych objawów niepożądanych, takich jak powikłania zakrzepowo-zatorowe, udar mózgu i zawał mięśnia serca. Tak więc, podczas gdy korzyści środków antykoncepcyjnych opartych na steroidach są dobrze znane w medycynie, jest pożądane podawanie poszczególnym pacjentkom jak najmniejszej skutecznej dawki steroidów w celu zminimalizowania tego rodzaju objawów ubocznych. Głównym problemem przy stosowaniu mniejszych dawek estrogenu w trybie OC jest niedostateczna regulacja cyklu i problemy pacjentek związane z niedostateczną regulacją cyklu. Przy dawkach estrogenu poniżej 30 μg dziennie, obserwowano, że częstość występowania krwawienia międzymiesiączkowego i/lub plamienia jest zwiększona do tego stopnia, że wiele kobiet może oczekiwać dodatkowego dyskomfortu z powodu nieregularnych krwawień. To niepowodzenie w regulowaniu cyklu prowadzi do tego, że wiele kobiet niepotrzebnie wraca do większych dawek estrogenu, przestaje stosować środki antykoncepcyjne lub nie stosuje się do zaleconego trybu dawkowania. Wiadomo, że objawy niedostatecznej regulacji cyklu wpływają na występowanie nieplanowanych ciąż poprzez skłonienie kobiet, które nie chcą zachodzić w ciążę, do zaprzestania stosowania OC. Endrikat, J; U. Muller i B. Dusterberg; Contraception 1997; 55: , porównywali dawki 20 μg i 30 μg etynyloestradiolu (EE) w trybie jednofazowym w zakresie regulowania cyklu. W tym trybie kobiety otrzymywały tabletki zawierające 20 μg EE i 75 μg gestodenu lub 30 μg EE i 75 μg gestodenu. Tryb polegał na jednofazowym podawaniu przez 21 dni tabletek czynnych, następnie 7-dniowym okresie bez tabletek. Dla trybu 20 μg EE widoczne było większe występowanie krwawienia międzymiesiączkowego i/lub plamienia. Wyniki w odniesieniu do krwawienia międzymiesiączkowego i/lub plamienia, podane w tym artykule, pełniej podsumowano poniżej jako przykład porównawczy A. Tuimala, R.; M. Saranen i U. Alapiessa; Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 144: 7-12 porównali tryb jednofazowy 20 μg i 30 μg etynyloestradiolu (EE) w zakresie regulowania cyklu. W tym trybie kobieta otrzymywała tabletki zawierające 20 μg EE i 150 μg dezogestrelu lub 30 μg EE i 150 μg dezogestrelu. Tryb był jednofazowym przez 21 dni tabletek czynnych, po czym następował 7-dniowy okres bez tabletek. Dla trybu 20 μg EE widoczna była większa częstość występowania krwawienia międzymiesiączkowego i/lub plamienia. Wyniki w odniesieniu do krwawienia międzymiesiączkowego i/lub plamienia, podane w tym artykule, pełniej podsumowano poniżej jako przykład porównawczy B. Akerlund, M.; A. Rode i J. Westergaard, Brit J Obstet Gynecol, wrzesień 1993; 100: , porównali tryb jednofazowy 20 μg i 30 μg etynyloestradiolu (EE) w zakresie regulowania cyklu. W tym trybie kobieta otrzymywała tabletki zawierające 20 μg EE i 150 μg dezogestrelu lub 30 μg EE i 150 μg dezogestrelu. Tryb polegał na jednofazowym podawaniu przez 21 dni tabletek czynnych, po czym następował 7-dniowy okres bez tabletek. Dla trybu 20 μg EE widoczna była większa częstość występowania krwawienia międzymiesiączkowego i/lub plamienia. Wyniki w odniesieniu do krwawienia międzymiesiączkowego i/lub plamienia, podane w tym artykule, pełniej podsumowano poniżej jako przykład porównawczy C. Darney, P.; i C. Klaisle, Dialogues in Contraception, t. 5, nr 5, Univ. of Southern California School of Medicine, dokonali przeglądu rozmaitych źródeł medycznych i wysnuli wniosek, że dla OC, zawierających 20 μg estrogenu, takich jak tryb jednofazowy zawierający 20 μg EE i 100 μg lewonor-

3 PL B1 3 gestrelu, częstość występowania krwawienia międzymiesiączkowego i plamienia jest większa, niż dla preparatów zawierających 30 lub 35 μg estrogenu. Grupa ds. Doustnych Środków Antykoncepcyjnych (Task Force on Oral Contraceptives) - Specjalny Program Badań, Rozwoju i Kształcenia w zakresie Reprodukcji Człowieka Światowej Organizacji Zdrowia (WHO Special Program of Research, Development, and Research Training in Human Reproduction); Contraception 1982; t. 25, nr 3, wykazała, że połączenie 1 mg octanu noretyndronu i 50 μg EE zapewnia lepszą regulację cyklu, niż połączenie 1 mg octanu noretyndronu i 20 μg EE. Tak więc, istnieje potrzeba na OC (DŚA), zawierającego dawkę estrogenu poniżej 30 μg dziennie, zapewniającego jednak regulację cyklu równoważną OC o większej zawartości estrogenu; b) tryby trójfazowe. Znane są tryby połączonych doustnych środków antykoncepcyjnych typu trzyetapowego lub trójfazowego. Różnego typu tryby trójfazowe opisano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych nr ; ; ; i Pasquale S. w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych nr , i opisał trójfazowy tryb środka antykoncepcyjnego, który obejmuje podawanie przez 21 kolejnych dni kobiecie zdolnej do zajścia w ciążę połączenia estrogenu i progestagenu w małej, lecz skutecznej antykoncepcyjnie dawce dziennej, odpowiadającej pod względem aktywności estrogenowej μg 17α-etynyloestradiolu i w dawce pod względem aktywności progestagenowej 0,065-0,75 mg noretyndronu przez 5-8 dni; przez następne 7-11 dni dawki dziennej estrogenu równoważne μg 17α- -etynyloestradiolu i pod względem aktywności progestagenu równoważnej 0,250-1,0 mg noretyndronu, i przez kolejne 3-7 dni dawki dziennej estrogenu równoważnej μg 17α-etynyloestradiolu i aktywności progestagenu równoważnej 0,35-2,0 mg noretyndronu; następnie przez 6-8 dni bez podawania estrogenu i progestagenu; pod warunkiem, że dawka dzienna estrogenu jest taka sama dla każdego z okresów. Celem tego trybu jest obniżenie całkowitej miesięcznej dawki steroidu w doustnym środku antykoncepcyjnym przy uzyskiwaniu wciąż równoważnego wzorca krwawień i zabezpieczenia przed ciążą, jak w przypadku konwencjonalnych doustnych środków antykoncepcyjnych. Zwłaszcza trójfazowe tryby Pasquale odniosły znaczący sukces komercyjny. Jeden z komercyjnych trybów z norgestimatem został wprowadzony na rynek amerykański przez firmę Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc. pod nazwą Ortho Tri-Cyclen. Zgodnie z tym trybem, podaje się przez 7 dni tabletkę zawierającą 35 μg 17α-etynyloestradiolu i 0,180 mg norgestimatu, następnie przez 7 dni tabletkę zawierającą 35 μg 17α-etynyloestradiolu i 0,215 mg norgestimatu, po czym przez 7 dni tabletkę zawierającą 35 μg 17α-etynyloestradiolu i 0,250 mg norgestimatu i na koniec przez 7 dni placebo. Inny komercyjny tryb z noretyndronem został wprowadzony na rynek amerykański przez firmę Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc. pod nazwą Ortho-Novum 7/7/7. Zgodnie z tym trybem podaje się przez 7 dni tabletkę zawierającą 35 μg 17α-etynyloestradiolu i 0,5 mg noretyndronu, następnie przez 7 dni tabletkę zawierającą 35 μg 17α-etynyloestradiolu i 0,75 mg noretyndronu, po czym przez 7 dni tabletkę zawierającą 35 μg 17α-etynyloestradiolu i 1,0 mg noretyndronu i na koniec przez 7 dni placebo. Te tryby wykazały szczególną skuteczność w zakresie regulacji cyklu u kobiet, jak również w zakresie zabezpieczenia przed zajściem w ciążę, przy względnie małych całkowitych miesięcznych dawkach steroidu. Istnieje jednak potrzeba środka antykoncepcyjnego typu złożonego, zawierającego jeszcze mniejsze całkowite miesięczne dawki steroidu, zwłaszcza estrogenu, nadal jednak skutecznego do zapobiegania ciąży, i pozwalającego utrzymać wysoki poziom regulacji cyklu. Nadal istnieje potrzeba trójfazowego trybu antykoncepcji ze znacząco mniejszymi dawkami estrogenu, nie wykazującego jednak znamiennego, znaczącego zmniejszenia regulacji cyklu. Obecnie nieoczekiwanie okazało się, że można uzyskać skuteczny środek antykoncepcyjny stosując zgodnie z rozwiązaniem według wynalazku bardzo niską, ale stałą dla trzech faz ilość etynyloestradiolu - 25 μg i z zawartością norgestimatu rosnącą kolejno od 180 mikrogramów, 215 mikrogramów do 250 mikrogramów. Znaczne zmniejszenie w środku antykoncepcyjnym ilości jednego z hormonów tj. (EE) z zachowaniem wszystkich zalet doustnego środka antykoncepcyjnego, zgodnie z wynalazkiem, jest bardzo ważne dla kobiet, ponieważ mniej ingeruje w cały układ hormonalny kobiety i zmniejsza efekty uboczne stosowania środków antykoncepcyjnych, takie jak nieregularne krwawienia i ryzyko wystąpienia chorób typu zawał serca lub udar mózgu. Porównanie w tabeli 5 znanych środków antykoncepcyjnych z zawartością 35 μg (EE) i doustnego środka antykoncepcyjnego według wynalazku z zawartością 25 μg (EE) wykazuje nieoczekiwanie, że znaczące zredukowanie ilości (EE) zgodnie z obecnym rozwiązaniem, nie powoduje zmiany

4 4 PL B1 właściwości doustnego środka antykoncepcyjnego ale zmniejsza znacznie występowanie efektów ubocznych powodowanych stosowaniem środków antykoncepcyjnych zawierających hormony. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem sposób skutecznej antykoncepcji osiąga się przy małych dawkach norgestimatu jako estrogenu, przez podawanie ogólnie przez 21 kolejnych dni kobiecie w wieku rozrodczym połączenia estrogenu i progestagenu w antykoncepcyjnie skutecznej dawce dziennej, w której w fazie pierwszej, trwającej 7 dni, połączenie zawiera progestagen w dawce równoważnej pod względem działania dawce 0,180 mg norgestimatu i estrogen w dawce równoważnej pod względem działania dawce około 25 μg etynyloestradiolu; następnie w fazie drugiej, trwającej 7 dni, połączenie zawiera progestagen w dawce równoważnej pod względem działania dawce 0,215 mg norgestimatu i estrogen w dawce równoważnej pod względem działania dawce około 25 μg etynyloestradiolu; następnie w fazie trzeciej, trwającej 7 dni, połączenie zawiera progestagen w dawce równoważnej pod względem działania dawce około 0,250 mg norgestimatu w połączeniu z estrogenem w dawce równoważnej pod względem działania dawce około 25 μg etynyloestradiolu; i następnie 7 dni bez przyjmowania hormonu; z zastrzeżeniem, że dawka hormonu o działaniu progesteronu powinna zwiększać się od fazy pierwszej do drugiej i trzeciej fazy i dawka estrogenu jest stała w każdej fazie. Rzeczywista masa dawki na poziomie każdej dawki będzie zależała od aktywności estrogenowej i progestagenowej, odpowiednio, składników wybranych dla jednostek dawkowych. Zgłaszający nieoczekiwanie odkryli, że, jak to wykazano poniżej, dla trójfazowego trybu zmniejszenie poziomu podawanego estrogenu, zgodnie z wynalazkiem, nie powoduje współmiernego zmniejszenia regulacji cyklu. Całkowita liczba dni, w czasie których codziennie podaje się połączenie progestagenu i estrogenu, wynosi 21. Po tym okresie następuje 4-8 dni, w których nie podaje się hormonu tak, aby w przybliżeniu odpowiadała naturalnemu 28-dniowemu cyklowi miesięcznemu kobiety. Dzień pierwszy cyklu definiuje się jako pierwszy dzień miesiączki i dni numeruje się kolejno aż do wystąpienia ponownie miesiączki. Cykl zwykle trwa 28 dni, ale może być nieco dłuższy lub krótszy. W praktyce, tabletki placebo lub dowolne tabletki zawierające hormon mogą zawierać dodatkowe substancje odżywcze, takie jak, na przykład, dodatki żelaza, kwas foliowy, wapń itd. Tak więc, w korzystnym trybie, faza pierwsza będzie zaczynać się między dniem 1 i 7 cyklu menstruacyjnego i trwa 7 dni, faza druga będzie trwać 7 dni, podczas gdy faza trzecia będzie trwać 7 dni. Kompozycja antykoncepcyjna według niniejszego wynalazku zawiera oddzielne dzienne jednostki dawkowe, które są dostosowane do przyjmowania doustnie kolejno codziennie. Kompozycja składa się w zasadzie, w pierwszej swej fazie, z 7 jednostek dawkowych, zawierających, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, połączenie estrogenu z progestagenem, po czym następuje faza druga, składająca się z 7 jednostek dawkowych, zawierających połączenie estrogenu i progestagenu, następnie, w fazie trzeciej, składa się z 7 jednostek dawkowych, zawierających połączenie estrogenu i progestagenu, ewentualnie następnie 7 jednostek dawkowych, nie zawierających estrogenu ani progestagenu. We wszystkich trzech fazach dawka dzienna estrogenu jest stała, natomiast zmienia się dawka norgestimatu. Jako odpowiedni składnik trybu antykoncepcyjnego według niniejszego wynalazku stosuje się jako estrogen, norgestimat. Szczególny tryb stosowany w dawkach dziennych powinien być równoważny pod względem aktywności antykoncepcyjnej w każdej fazie dziennej dawce około 25 μg 17α-etynyloestradiolu. Stosowana dawka według wynalazku równoważna jest dziennej dawce 25 μg 17α-etynyloestradiolu. Jako składnik progestagenowy stosuje się związek o aktywności progestagenowej. Estrogenem jest 17α-etynyloestradiol lub eter 3-metylowy 17α-etynyloestradiolu. Progestagen podaje się w dawce dziennej w pierwszej fazie odpowiadającej aktywności progestagenowej 0,065-0,75 mg noregestimatu dziennie, w drugiej fazie w dawce dziennej odpowiadającej aktywności progestagenowej 0,25-1,0 mg norgestimatu dziennie i w trzeciej fazie w dawce dziennej odpowiadającej aktywności progestagenowej 0,35-2,0 mg norgestimatu dziennie. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, dawka hormonu o działaniu progesteronu powinna zwiększać się od pierwszej fazy do drugiej i trzeciej. Progestagenem, który można zastosować jako składnik jest oksym D-17β-acetoksy-β-etylo- -17α-etynylo-gon-4-en-3-onu, czyli - (norgestimat). Progestageny zawierają progesteron i jego pochodne, takie jak na przykład, dezogestrel, dwuoctan etynodiolu, didrogesteron, octan medroksyprogesteronu, noretynodrel, alliloestrenol, linoestrenol, octan chinogestranolu, medrogeston, norgestrienon, dimetysteron, etysteron, octan cyproteronu, octan chlormadinonu i octan magestrolu.

5 PL B1 5 Korzystnym progestagenem jest norgestimat. Odpowiadająca aktywność progestagenowa między progestagenami w ogólności i noretyndronem w szczególności jest opisywana w piśmiennictwie. Tabela 1 poniżej jest wzięta z literatury. T a b e l a 1 Progestagen Korzystna dawka (mg/dziennie) Zakres dawki (mg/dziennie) Noretyndron 0,75 0,065-2,0 Norgestimat 0,22 0,03-0,90 D-Norgestrel 0,1 0,05-0,15 15 lewonorgestrel 0,05 0,025-0,075 Dezogestrel 0,15 0,05-1,0 Dwuoctan etynodiolu 0,30 0,1-1,0 Didrogesteron Octan medroksyprogesteronu 2, Noretynodrel 1 0,2-5,0 Alliloestrenol Linoestrenol 0,2 0,1-2,0 Octan chinogestranolu 0,2 0,05-1,0 Medrogeston Norgestrienon 0,05 0,02-0,2 Dimetysteron 1 0,5-15 Etysteron 2, Octan cyproteronu 0,5 0,1-10 Octan chlormadinonu 0,3 0,1-10 Octan magestrolu 1,0 0,1-10 Gdy progestagenem jest norgestimat, przykładowa dawka norgestimatu w pierwszej fazie wynosi 0,180 mg, w drugiej fazie 0,215 mg i w trzeciej fazie 0,250 mg. Składniki estrogenowy i progestagenowy, korzystnie, podaje się razem doustnie w farmaceutycznie dopuszczalnym nietoksycznym nośniku, ale można je również podawać oddzielnie, lub pozajelitowo. Ogólnie, skuteczne środki, poddaje się obróbce, razem ze zwykłymi środkami dodatkowymi, zaróbkami i/lub środkami poprawiającymi smak, stosowanymi normalnie w farmacji galenowej, zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką farmaceutyczną. Do podawania doustnego szczególnie korzystne są tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, zawiesiny lub roztwory; do podawania pozajelitowego, roztwory olejowe, takie jak na przykład, roztwór oleju sezamowego lub oleju rącznikowego, które mogą ewentualnie dodatkowo zawierać rozcieńczalnik, taki jak na przykład benzoesan benzylowy lub alkohol benzylowy. W przypadku korzystnego stosowania doustnego, trójfazowe złożone środki antykoncepcyjne są, korzystnie pakowane w zestawy farmaceutyczne lub pakiet, w których dawki dzienne są przygotowane do właściwego kolejnego przyjmowania. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zatem, również jednostka farmaceutyczna, która zawiera złożony typ środka antykoncepcyjnego w jednostkach dawkowania w zsynchronizowanej, ustalonej kolejności, gdzie kolejność lub przygotowanie jednostek dawkowania odpowiada etapom dziennego przyjmowania. Jednostka farmaceutyczna może być na przykład w postaci przezroczystego opakowania, z jednostkami dawkowania przygotowanymi kolejno, i zawierać tabletki dla pierwszej fazy, następnie tabletki dla drugiej fazy, następnie tabletki dla trzeciej

6 6 PL B1 fazy i na koniec ewentualnie następne tabletki placebo. W czasie cyklu należy każdego dnia przyjmować jedną tabletkę. Bez dalszych dodatkowych informacji, uważa się, że specjalista w tej dziedzinie, stosując powyższy opis, może w pełni zastosować niniejszy wynalazek. Poniższe poszczególne wykonania mają na celu ilustrację niniejszego wynalazku, nie zaś jego ograniczenie. P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y A Uczestniczki i metody To podwójnie ślepe, randomizowane, porównawcze badanie przeprowadzono w 10 ośrodkach w Niemczech w czasie 12 cykli, jak to w całości opisali Endrikat, J; U. Muller i B. Dusterberg; Contraception 1997; 55: Poniższy tekst podano w niniejszym opisie dla wygody i jest on niekompletny w porównaniu z pełnym tekstem artykułu. Do badania włączono w sumie 649 zdrowych, seksualnie aktywnych kobiet w wieku od 18 do 39 lat, które wymagały stosowania antykoncepcji przez co najmniej 12 miesięcy. Ochotniczkami były zarówno kobiety pierwszy raz stosujące środek antykoncepcyjny, jak i kobiety, które do tej pory stosowały inny środek antykoncepcyjny. Z badania wykluczano te kobiety, które stosowały pozajelitowe środki antykoncepcyjne typu depot (o przedłużonym działaniu) w ciągu poprzednich sześciu miesięcy, kobiety z chorobami wątroby, chorobami naczyniowymi lub metabolicznymi, nowotworami, kobiety w ciąży, kobiety z niesklasyfikowanym diagnostycznie krwawieniem z dróg rodnych i kobiety z wszystkimi innymi znanymi przeciwwskazaniami do stosowania OC (DŚA). Zasadnicze znaczenie miała chęć stosowania antykoncepcji przez 12 miesięcy. Kobiety otrzymały paski tabletek, zawierające 21 powlekanych cukrem tabletek preparatu badanego, zawierającego 20 μg EE i 75 μg GSD (SH D 543 A, Schering AG) lub preparatu porównawczego, zawierającego 21 tabletek 30 μg EE i 75 μg GSD (Femodene, SH D 356 C, Schering AG). Kobiety rozpoczynały przyjmowanie preparatów badanych w pierwszym dniu cyklu miesięcznego. Uczestniczki badania odnotowywały uwagi na temat regulacji cyklu i objawów niepożądanych na karcie miesiączki. Krwawienia międzymiesiączkowe klasyfikowano jako plamienie (skąpe krwawienie), nie wymagające stosowania środków higienicznych, lub jako prawdziwe" krwawienia międzymiesiączkowe (krwawienie normalne/nadmierne), wymagające stosowania środków higienicznych. Wyniki W sumie dla doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego 20 μg EE i 75 μg GSD (SH D 543 A - preparat badany, preparat 20 μg EE) oceniono 428 przypadków z 4470 cyklami leczenia, a dla doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego 30 μg EE i 75 μg GSD (SH D 356 C - preparat porównawczy, preparat 30 μg EE) przypadków z 2377 cyklami. We wszystkich analizach danych uwzględniano maksymalnie 12 cykli. W sumie 74,6% kobiet otrzymujących preparat 20 μg EE i 76,6% kobiet otrzymujących preparat 30 μg EE ukończyło 12 cykli leczenia. Około 95% ochotniczek nie opuściło ani jednej tabletki w czasie badania. W sumie 5,1% kobiet przyjmujących preparat 20 μg EE i 4,9% kobiet przyjmujących preparat porównawczy (30 μg EE) opuściło jedną lub więcej tabletek w czasie badania. W czasie trwania badania 161 ochotniczek wycofało się z niego z różnych przyczyn. W sumie z badania wycofały się 93 kobiety (21,7%) w grupie 20 μg EE i 40 (18,0%) w grupie 30 μg EE, na skutek decyzji ich samych lub lekarza. Szesnaście kobiet (3,7%) (20 μg EE) i 12 kobiet (5,4%) (30 μg EE) zostało wykluczonych z badania przez sponsora. W tych przypadkach badanie zostało zakończone z uwagi na naruszenie protokołu lub (w kilku przypadkach) ochotniczki nie ukończyły wszystkich cykli leczenia w momencie planowanej oceny wyników badania. Stosowanie się do zaleceń lekarskich w czasie trwania badania było na ogół dobre, i podobne w obu grupach. Przy analizie przyjmowania tabletek cykl po cyklu stwierdzono, że od 92,9% do 96,9% kobiet w grupie 20 μg EE nie opuściło żadnej tabletki. Odpowiednie cyfry dla grupy 30 μg EE wynoszą od 92,6% do 97,7% dla każdego dowolnego cyklu. Częstość wszystkich krwawień międzymiesiączkowych (plamienia, jak również prawidłowego lub nadmiernego prawdziwego" krwawienia międzymiesiączkowego) na ogół zmniejszała się w czasie przyjmowania każdego z preparatów od pierwszych trzech cykli do cyklu 12 (tabela 2). Największą częstość plamienia (tylko plamienie) zgłaszało 22,6% uczestniczek przyjmujących preparat 20 μg (SH D 543 A) i 13,8% uczestniczek przyjmujących doustny środek antykoncepcyjny z 30 μg EE (Femodene) w czasie pierwszego cyklu (tabela 2). Największą częstość występowania prawidłowego/nadmiernego prawdziwego" krwawienia międzymiesiączkowego (tylko prawdziwe" krwawienie międzymiesiączkowe) zgłaszało 2,4% kobiet w trzecim cyklu 20 μg EE. Następnie liczba kobiet

7 PL B1 7 z krwawieniem międzymiesiączkowym dowolnego typu zmniejszała się w sposób ciągły do poziomu, odpowiednio, poniżej 7% i 5%. U większości kobiet wystąpiły mniej niż dwa cykle leczenia z krwawieniem międzymiesiączkowym. Wartości podane w tabeli 2 uzyskano poprzez odczytanie lub oszacowanie wartości z wykresów słupkowych w oryginalnym artykule. Cykl T a b e l a 2 Prawdziwe" krwawienie międzymiesiączkowe (% uczestniczek) Plamienie (tylko) (% uczestniczek) 20 μg EE 30 μg EE 20 μg EE 30 μg EE W sumie 47,7% wszystkich kobiet przyjmujących preparat 20 μg EE zgłaszało plamienie co najmniej jeden raz w czasie leczenia, lecz nie w każdym cyklu. Odpowiednia cyfra dla preparatu 30 μg EE wynosiła 35,5%. Wyniki te porównano za pomocą testu Fishera i stwierdzono, że są statystycznie różne (p<0,05). Odpowiednia częstość występowania prawdziwego" krwawienia międzymiesiączkowego, wynosząca w obu grupach, odpowiednio, 14,5% i 11,8%, nie wykazywała znamiennych statystycznie różnic (p>0,05). P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y B Uczestniczki i metody W badaniu tym porównywano wyniki dwóch oddzielnie przeprowadzonych otwartych, wieloośrodkowych badań w grupie obejmującej w sumie 270 kobiet, które włączono do badania w 20 poradniach w różnych częściach Finlandii; badanie prowadzili lekarze ogólni lub ginekolodzy. Wyniki w pełni opisali Tuimala, R.; M. Saranen; i U. Alapiessa; Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 144: Poniższy tekst zamieszczono w niniejszym opisie dla wygody i jest on niekompletny w porównaniu z pełnym tekstem artykułu. Do badania włączano jedynie kobiety w wieku rozrodczym z regularnymi cyklami i normalnie eksponowane na ryzyko zajścia w ciążę. Kobiety stosujące uprzednio inne środki antykoncepcyjne były włączane do badania tylko wówczas, gdy zakończyły to leczenie, na co najmniej 2 miesiące przed rozpoczęciem badania, i w tym czasie wystąpiły, co najmniej dwa spontaniczne cykle miesięczne. Do badania nie włączano kobiet z żadnym z ogólnie znanych przeciwwskazań do stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych. Z 270 kobiet, które uczestniczyły w obu badaniach, 91 stosowało złożony doustny preparat antykoncepcyjny, zawierający 0,150 mg dezogestrelu + 30 μg etynyloestradiolu (Marvelon ) przez w sumie 964 cykli (leczenia) w jednym badaniu, natomiast pozostałe 179 kobiet stosowało połączenie 0,150 mg dezogestrelu + 20 μg etynyloestradiolu (Mercilon ) przez w sumie 2096 cykli w drugim badaniu. Ponieważ oba badania były oddzielne, nie było losowego doboru kobiet do każdej z grup tera-

8 8 PL B1 peutycznych. Obie terapie były jednofazowe. Każdy cykl leczenia składał się z okresu 21 dni codziennego przyjmowania tabletek (1 tabletka dziennie) i następnie 7 dni bez przyjmowania tabletek. Wyniki Skuteczność zarówno połączenia 0,150/0,030, jak i 0,150/0,020 mg dezogestrelu/ee była dobra. Żadna z kobiet biorących udział w obu badaniach nie zaszła w ciążę. Jak to opisywano, oba preparaty pozwalały uzyskać odpowiednie uregulowanie nieregularnych krwawień (tabela 3). Przy stosowaniu obu preparatów częstość występowania lub nieobecność nieregularnych krwawień zwiększyła się z niemal 80% w cyklu pierwszym do około 85-90% w następnych cyklach leczenia. Ogólnie przy stosowaniu każdego z preparatów nieakceptowane nieregularne krwawienie występowało u niecałych 5% kobiet. Cykl T a b e l a 3 Prawdziwe" krwawienie międzymiesiączkowe (% uczestniczek) Plamienie (tylko) (% uczestniczek) 20 μg EE 30 μg EE 20 μg EE 30 μg EE 1 9,5 7,7 13,9 13,2 3 5,4 5,1 10,7 5,1 6 2,8 5,6 7,7 9,9 12 7,1 0,0 9,5 7,5 P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y C Uczestniczki i metody Porównywano doustne środki antykoncepcyjne, zawierające 0,150 mg dezogestrelu i 20 lub 30 μg EE na tabletkę (odpowiednio, Mercilon i Marvelon ) u 1000 kobiet w czasie trwającego rok okresu leczenia, jak to w pełni opisali Akerlund, M.; A. Rode i J. Westergaard, Brit J Obstet Gynecol, wrzesień 1993; 100: Wielkość próbki w badaniu (2x500 uczestniczek) określono tak, aby możliwe było wykazanie, że istniała minimalna różnica w odniesieniu do obecności nieregularnych krwawień. Poniższe omówiono w niniejszym opisie dla wygody; omówienie to jest niekompletne w porównaniu z pełnym tekstem artykułu. Do badania włączano kobiety zwracające się o przepisanie doustnego środka antykoncepcyjnego. W Norwegii do badania włączono 300 kobiet (sześć ośrodków, z których wszystkie stanowiły prywatne praktyki ginekologiczne), w Szwecji 500 kobiet (dwie kliniki uniwersyteckie, dwa szpitale centralne, jedna praktyka prywatna) i w Danii 200 kobiet (jedna klinika uniwersytecka). Uczestniczki badania były w wieku od 18 do 35 lat (Norwegia) lub od 18 do 40 lat (Szwecja, Dania). Kobiety losowo przydzielano do leku badanego według listy dostarczonej przez Organon International bv (Oss, Holandia): 485 kobiet do połączenia 150/20 μg i 497 do połączenia 150/30 μg. Tabletki dostarczyła firma Organon International bv w standardowych, nieoznakowanych opakowaniach blistrowych na 21 dni. Kobiety zmieniały uprzednio przyjmowany doustny środek antykoncepcyjny na lek badany ( switchers") lub nie stosowały uprzednio żadnego hormonalnego środka antykoncepcyjnego, przez co najmniej dwa miesiące ( starters"). Kobiety zaczynały przyjmować lek badany w pierwszym dniu miesiączki lub krwawienia z odstawienia uprzednio stosowanego doustnego środka antykoncepcyjnego. Tabletki przyjmowały przez 21 kolejnych dni, po czym przez siedem dni nie przyjmowały żadnych tabletek. Wizyty kontrolne wyznaczano po trzech, sześciu i dwunastu miesiącach leczenia DŚA; w czasie wizyt odnotowywano ciśnienie krwi i masę ciała. Ponadto w czasie całego trwania badania kobiety odnotowywały wszystkie krwawienia z pochwy na specjalnie opracowanych kartach-dzienniczkach, na których zapisywały również przyjęcie każdej tabletki i wszystkie objawy niepożądane. Na wizytach kontrolnych zbierano wypełnione karty-dzienniczki i wydawano nowe karty, jak również nowe opakowania leku badanego. Na wizycie końcowej przeprowadzano ponownie badanie ginekologiczne i mierzono stężenie hemoglobiny. Krwawienie definiowano, jako normalne krwawienie z odstawienia, jeżeli rozpoczynało się ono w okresie nieprzyjmowania tabletek i trwało nie dłużej niż osiem dni. Każde inne krwawienie w okresie przyjmowania tabletek definiowano, jako krwawienie nieregularne. Krwawienia dalej dzielono na pla-

9 PL B1 9 mienie (wymagające zastosowania co najwyżej jednej podpaski lub tamponu dziennie) i prawdziwe" krwawienie międzymiesiączkowe (wymagające zużycia więcej niż jednej podpaski lub tamponu dziennie). Obliczano częstość występowania i czas trwania tych dwóch typów nieregularnych krwawień. Dni krwawienia międzymiesiączkowego i plamienia w tym samym epizodzie krwawienia zliczano w całości jako krwawienie międzymiesiączkowe. Uzyskano dane na temat 4543 cykli z połączeniem 150/20 μg i 4688 cykli z połączeniem 150/30 μg. Zmniejszenie liczby uczestniczek od początku badania do cyklu 1 było spowodowane włączeniem do badania kobiet, które postanowiły wziąć udział w badaniu i otrzymały lek badany, lecz później nie rozpoczęły jego przyjmowania. Wyniki Po zakończeniu badania do analizy dostępnych było 8900 cykli zapisanych na kartach-dzienniczkach. Po zatwierdzeniu danych do analizy można było włączyć 8573 cykli. Występowanie nieregularnych krwawień ( prawdziwych" krwawień międzymiesiączkowych lub plamienia) dla wszystkich cykli badania ukazano w tabeli 4. Nieregularne krwawienie było częstsze przy stosowaniu tabletek z mniejszą dawką EE. Różnica była statystycznie znamienna w dwóch trzecich cykli o losowej dystrybucji w ciągu całego roku badania. Częstość występowania plamienia i krwawienia międzymiesiączkowego zmniejszała się w miarę trwania przyjmowania obu OC (DŚA). Podobny trend obserwowano w subanalizie kobiet, które ukończyły badanie. Jednakże w pierwszych sześciu miesiącach trwania badania stwierdzano mniejszą częstość występowania nieregularnych krwawień w tej grupie w porównaniu z całą populacją badaną ze względu na kobiety, które wypadły" z badania. Wartości podane w tabeli 4 uzyskano poprzez odczytanie lub oszacowanie wartości z wykresów słupkowych w oryginalnym artykule. Cykl Prawdziwe" krwawienie międzymiesiączkowe (% uczestniczek) T a b e l a 4 Plamienie (tylko) (% uczestniczek) Suma przypadków prawdziwego" krwawienia międzymiesiączkowego i plamienia 20 μg EE 30 μg EE 20 μg EE 30 μg EE 20 μg EE 30 μg EE P r z y k ł a d 1 Uczestniczki i metody Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe badanie w celu oceny trzech zamaskowanych (ślepych) schematów doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego norgestimat i etynyloestradiol (NGE/EE), i otwartego (niezamaskowanego) schematu kontrolnego. Jeden z tych zamaskowanych schematów był schematem trójfazowym według niniejszego wynalazku. W tym trójfazowym schemacie podawano w pierwszej fazie tabletkę zawierającą 0,180 mg norgestimatu + 25 μg EE jeden raz dziennie przez 7 dni; w drugiej fazie tabletkę zawierającą 0,215 mg norgestimatu + 25 μg EE

10 10 PL B1 jeden raz dziennie przez 7 dni; i w trzeciej fazie tabletkę zawierającą 0,250 mg norgestimatu + 25 μg EE jeden raz dziennie, po czym następowało 7 dni przyjmowania tabletek placebo. Do całości badania włączono około 6300 uczestniczek. Stosunek uczestniczek przydzielonych do każdej z trzech grup zamaskowanych schematów w stosunku do grupy kontrolnego schematu otwartego wynosił 3:2. Oczekiwano, że pierwsze 500 uczestniczek w każdej z trzech grup zamaskowanych schematów ukończy 13 cykli. Wszystkie pozostałe uczestniczki włączano do badania na 6 cykli. Do randomizacji uczestniczek do badania stosowano interaktywny głosowy system randomizacji (Interactive Voice Randomization System - IVRS). Do badania włączano osoby spełniające poniższe kryteria włączenia i nie spełniające żadnego z kryteriów wykluczenia. Kryteria włączenia: Wiek od 18 do 45 lat. Kobiety w wieku od 35 do 45 lat - wyłącznie niepalące Aktywność seksualna, regularne odbywanie stosunków płciowych Regularne miesiączki, występujące co dni Wskaźnik masy ciała w dopuszczalnych granicach Co najmniej dwa prawidłowe cykle miesięczne (typowe pod względem czasu trwania i nasilenia krwawienia dla danej kobiety) po ostatniej ciąży Co najmniej dwa prawidłowe cykle miesięczne (typowe pod względem czasu trwania i nasilenia krwawienia dla danej kobiety) od usunięcia wkładki domacicznej lub Norplant Zakończenie ostatniej ciąży co najmniej 42 dni przed włączeniem do badania Nie karmienie piersią Dobry stan zdrowia, potwierdzony przez badacza po dokonaniu oceny: o Wywiadu na temat chorób przebytych i współistniejących o Badania przedmiotowego (w tym tętna, ciśnienia tętniczego, masy ciała) o Badania ginekologicznego (z badaniem sutków) o Wyników badań laboratoryjnych. Ciśnienie skurczowe krwi w pozycji siedzącej <140 mmhg, ciśnienie rozkurczowe krwi w pozycji siedzącej <90 mmhg Nieobecność ciąży, wykazana przez ujemny wynik próby ciążowej β-podjednostki RIA HCG w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania leku Nieobecność objawów dysplazji szyjki macicy Zgoda na stosowanie tylko przydzielonego leku, jako środka antykoncepcyjnego w czasie trwania badania do 13 cykli, z wyjątkiem sytuacji, gdy konieczna jest dodatkowa metoda antykoncepcji lub zabezpieczenie przed chorobami przenoszonymi drogą płciową Przeczytanie i podpisanie dokumentu świadomej zgody po dokładnym wyjaśnieniu natury badania. Kryteria wykluczenia Przebyte lub aktualnie istniejące choroby, powszechnie uważane za przeciwwskazanie do stosowania złożonych środków antykoncepcyjnych, włączając w to, jednak bez ograniczenia, następujące choroby: o Zakrzepowe zapalenie żył głębokich lub choroby zakrzepowo-zatorowe o Choroby naczyń mózgowych lub tętnic wieńcowych, nadciśnienie tętnicze lub ciężkie migreny o Łagodny lub złośliwy nowotwór wątroby, który powstał w czasie stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych lub innych produktów zawierających estrogeny o Rozpoznanie lub podejrzenie nowotworu dowolnego układu, w tym sutka lub dróg rodnych o Cukrzyca insulinozależna o Rozpoznanie lub podejrzenie nowotworu zależnego od estrogenu o Żółtaczka mechaniczna. Obecność chorób, powszechnie uważanych za przeciwwskazanie do stosowania złożonych środków antykoncepcyjnych, włączając w to, jednak bez ograniczenia, następujące choroby: o Nie zdiagnozowane nieprawidłowe krwawienie z pochwy o Jakiekolwiek zmiany nerwowo-naczyniowe oka lub poważne zaburzenia widzenia o Jakiekolwiek zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby, lub choroba nerek. W wywiadzie niedawne (w ciągu 12 miesięcy przed wizytą wstępną) nadużywanie alkoholu lub innych substancji

11 PL B1 11 Otrzymywanie jakiegokolwiek doświadczalnego leku lub stosowanie jakiegokolwiek doświadczalnego urządzenia medycznego w ciągu 30 dni przed wizytą wstępną Otrzymywanie wstrzyknięć DepoProvera (lub jakiegokolwiek innego preparatu hormonalnego typu depot) w ciągu 6 miesięcy przed wizytą wstępną Stosowanie barbituranów, środków przeciwpadaczkowych, rifampicyny, gryzeofulwiny lub innych leków indukujących enzymy wątrobowe w ciągu 30 dni przed wizytą wstępną Nieuregulowana choroba wątroby Ekspozycja na etretinat (Tegison) Jednoczesne stosowanie izotretinoiny (Accutane), tretinoiny (Renova lub RETIN-A), aktualnie lub w ciągu 30 dni przed wizytą wstępną Wątpliwa wiarygodność (w ocenie badacza), co do zdolności do dostosowania się do protokołu i dostarczenia dokładnych informacji. Na wizycie wstępnej od każdej potencjalnej uczestniczki zbierano pełny wywiad, ze szczególnym uwzględnieniem dotychczasowego miesiączkowania i stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Przeprowadzano ponadto pełne badanie przedmiotowe i ginekologiczne, w tym pomiar tętna, ciśnienia krwi, masy ciała, badanie sutków i miednicy. Wykonywano rozmazy barwione metodą Papanicolaou (PAP), chyba że uczestniczka dysponowała wynikiem tego badania nie starszym niż sprzed dwóch miesięcy. Dokonywano również oceny wskaźnika masy ciała. Na pierwszą wizytę (rozpoczynającą badanie) uczestniczki zgłaszały się na czczo, i pobierano krew na badanie morfologii, biochemii i testu ciążowego podjednostki β RIA HCG oraz wykonywano test paskowy moczu. Osoby zrandomizowane do trzech grup zamaskowanego schematu zaczynały przyjmowanie leku badanego w pierwszym dniu cyklu miesięcznego. Uczestniczki zgłaszały się na wizyty kontrolne na koniec cykli 1, 3, 6, 9 i 13. Na każdej wizycie dokonywano pomiaru tętna, ciśnienia i masy ciała i przeglądu kart-dzienniczków oraz policzenia zużytych leków. Na wizytach po zakończeniu cykli 6 i 13 pobierano krew na badanie morfologii i biochemii. Uczestniczki, u których nie pojawiła się miesiączka w czasie dni przyjmowania placebo, miały natychmiast kontaktować się z badaczem i wykonywano u nich test podjednostki β RIA HCG. W czasie badania niedozwolone było przyjmowanie następujących leków, które mogłyby zaburzyć działanie leku badanego: hormonów steroidowych, barbituranów, leków przeciwpadaczkowych, rifampicyny, gryzeofulwiny i innych leków indukujących enzymy wątrobowe. Regulację cyklu oceniano na podstawie występowania prawdziwego" krwawienia międzymiesiączkowego i/lub plamienia. Prawdziwe" krwawienie międzymiesiączkowe i/lub plamienie definiuje się, przy każdym cyklu, jako krwawienie i/lub plamienie w czasie podawania leku, które nie jest przedłużeniem krwawienia lub plamienia, które rozpoczęło się w czasie nieprzyjmowania leków w poprzednim cyklu i nie przedłuża się bez przerwy na okres nie przyjmowania leków. Wyniki W badaniu oceniano w sumie cykli, które można było wykorzystać do analizy schematu trójfazowego 25 μg EE. Średni wskaźnik masy ciała kobiet włączonych do badania wynosił 23,7, a wiek średni 28,1 lat. Dla tych cykli badanych występowanie nieregularnych krwawień ( prawdziwego" krwawienia międzymiesiączkowego i/lub plamienia) przedstawiono w tabeli 5. Jak widać, występowanie nieregularnego krwawienia dla tego trójfazowego schematu z 25 μg EE jest nieoczekiwanie porównywalne z częstością występowania nieregularnego krwawienia dla trójfazowego schematu z 35 μg EE, opisanego w przykładzie porównawczym 1. P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1 Uczestniczki i metody W badaniu wcześniejszym i różnym od opisanego w przykładzie 1, przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, jednokomórkowe badanie fazy III w celu oceny trójfazowego schematu środka antykoncepcyjnego, zawierającego norgestimat i etynyloestradiol (NGE/EE). W tym trójfazowym schemacie podawano w pierwszej fazie tabletkę zawierającą 0,180 mg norgestimatu + 35 μg EE raz dziennie przez 7 dni; w drugiej fazie tabletkę zawierającą 0,215 mg norgestimatu + 35 μg EE raz dziennie przez 7 dni; i w trzeciej fazie tabletkę zawierającą 0,250 mg norgestimatu + 35 μg EE, po czym następowało 7 dni przyjmowania tabletek placebo. Wszyscy badacze stosowali wspólny protokół i formularze opisu przypadków (case record forms - CRF). Każdy badacz miał za zadanie włączyć blok 50 uczestniczek tak, aby w badaniu w sumie wzięło udział 1800 kobiet. Badaczy dobierano na podstawie ich doświadczenia w planowaniu rodziny. Ośrodki badawcze dobierano tak, aby badaniem objąć regiony w całych Stanach Zjednoczonych, kliniki i praktyki prywatne, w celu zredukowania de-

12 12 PL B1 mograficznego błędu systematycznego. Oczekiwano, że każda uczestniczka ukończy 24 kolejne cykle leczenia i będzie brała udział w badaniu przez maksymalnie 28 miesięcy (włączając w to obserwację po leczeniu). W badaniu mogły brać udział tylko kobiety spełniające kryteria włączenia i nie spełniające żadnego kryterium wyłączenia, nie mające przeciwwskazań do stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych. W badaniu mogły brać udział kobiety spełniające następujące kryteria włączenia: 1. Dobry ogólny stan zdrowia, bez cech niepłodności, według wywiadu, badania przedmiotowego (z pomiarem tętna, ciśnienia tętniczego i masy ciała) i badania ginekologicznego 2. Wiek od 18 do 38 lat 3. Nieobecność ciąży; kobiety po porodzie lub poronieniu mogły być włączone do badania przy pierwszej samoistnej miesiączce po zakończeniu ciąży 4. Regularne miesiączki 5. Odbywanie regularnych stosunków płciowych 6. Brak cech dysplazji w rozmazie barwionym metodą Papanicolaou 7. Zgoda na zaprzestanie stosowania innych środków antykoncepcyjnych w czasie cykli z leczeniem badanym 8. Co najmniej jeden prawidłowy cykl miesięczny po usunięciu wkładki domacicznej. Do kryteriów wyłączenia należały powszechnie akceptowane przeciwwskazania do steroidowej terapii hormonalnej i dodatkowe punkty związane z badaniem, a mianowicie: 1. Zakrzepowe zapalenie żył lub zaburzenia zakrzepowo-zatorowe 2. Zakrzepowe zapalenie żył głębokich lub zaburzenia zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie 3. Choroby naczyń mózgowych lub tętnic wieńcowych 4. Rozpoznanie lub podejrzenie raka sutka 5. Rozpoznanie lub podejrzenie nowotworu zależnego od estrogenów 6. Nie zdiagnozowane, nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych 7. Łagodny lub złośliwy nowotwór wątroby, który rozwinął się w czasie stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych lub innych produktów zawierających estrogeny 8. Jakakolwiek nerwowo-naczyniowa zmiana w oku lub poważne zaburzenia widzenia w badaniu przed rozpoczęciem leczenia. Z udziału w badaniu wykluczano również kobiety, które stosowały jakikolwiek lek znajdujący się w fazie badań klinicznych w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania, z wyjątkiem norgestimatu. Wyniki W badaniu uzyskano dane na temat w sumie cykli, które można było wykorzystać do analizy trójfazowego schematu 35 μg EE. Średnia masa ciała kobiet włączonych do badania wynosiła 61,6 kg, a ich średni wiek - 24,8 lat. Dla cykli badanych częstość występowania nieregularnego krwawienia ( prawdziwego" krwawienia międzymiesiączkowego i/lub plamienia) przedstawiono w tabeli 5. Cykl T a b e l a 5 W sumie prawdziwe" krwawienie międzymiesiączkowe i/lub plamienie (% uczestniczek) 25 μg EE 35 μg EE 1 16,8 16,9 2 15,7 13,1 3 12,5 12,6 4 13,1 10,1 5 11,1 7,6 6 11,5 9, ,8 7,3

13 PL B1 13 Zastrzeżenia patentowe 1. Jednostka trójfazowego doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego progestagen i estrogen, znamienna tym, że zawiera 21 oddzielnych jednostek dawkowych, dostosowanych do kolejnego codziennego podawania doustnego, zawierających 7 jednostek dawkowych, zawierających, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, połączenie estrogenu i progestagenu w dawce 25 μg 17α-etynyloestradiolu i pod względem aktywności progestagenowej dawce 0,180 mg norgestimatu w pierwszej fazie; następnie, zawiera 7 jednostek dawkowych, zawierających w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem połączenie estrogenu i progestagenu w dawce 25 μg 17α-etynyloestradiolu i pod względem aktywności progestagenowej dawce 0,215 mg norgestimatu w drugiej fazie; następnie zawiera 7 jednostek dawkowych, zawierających w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem połączenie estrogenu i progestagenu w dawce 25 μg 17α-etynyloestradiolu i pod względem aktywności progestagenowej dawce 0,250 mg norgestimatu w fazie trzeciej, i ewentualnie zawiera 4-8 dodatkowych jednostek dawkowych wolnych od estrogenu i progestagenu; z zastrzeżeniem, że dawka progestagenu powinna zwiększać się od fazy pierwszej do drugiej i trzeciej fazy i dawka estrogenu jest stała w każdej fazie. 2. Zastosowanie progestagenu i estrogenu do wytwarzania trójfazowego doustnego środka antykoncepcyjnego dla kobiet, o rosnącej zawartości jako progestagenu norgestimatu i niskiej, stałej zawartości jako estrogenu etynyloestradiolu, który kobiecie w wieku rozrodczym podaje się przez 21 kolejnych dni, w trzech siedmiodniowych fazach z rosnącą dawką norgestimatu, zawierający połączenia 17α-etynyloestradiolu i norgestimatu przez pierwszych 7 dni w dawce dziennej odpowiadającej 25 μg 17α-etynyloestradiolu i 0,180 mg norgestimatu, przez następne 7 dni w dawce dziennej odpowiadającej 25 μg 17α-etynyloestradiolu i 0,215 mg norgestimatu, i przez następne 7 dni w dawce dziennej odpowiadającej 25 μg 17α-etynyloestradiolu i 0,250 mg norgestimatu, i następne 7 dni pozostają bez podawania estrogenu i progestagenu.

14 14 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.