Praktyka Opinie _ Farmakoterapia _ Standardy postępowania vs terapia owa Diklofenak, deksametazon czy fototerapia owa część II Diclofenac, dexamethasone or phototherapy part II Autor_ Jan Tunér Streszczenie: W I części niniejszego artykułu autor dokonał analizy wyników badań nad efektami stosowania diklofenaku i LPT. II część artykułu stanowi kontynuację szerokiej bibliograii tematu oraz próbę sformułowania wniosków. Summary: In part I, the author informed about studies which investigated the effects of diclofenac and LPT. In the part II, they continue their investigation into the vast literature and studies on this topic and give their conclusion. Słowa kluczowe: diklofenak, LPT. Key words: diclofenac, LPT. _W majowym numerze Photomedicine and Laser Surgery z 2013 r. artykuł wstępny autorstwa prof. Tiny Karu nosi tytuł: Czy już czas zacząć traktować fotobiomodulację jako równoważnik leku? Spójrzmy, co na temat 2 popularnych leków mówi literatura naukowa. Choć uprzednio przedstawione badania wskazują, że LPT jest równie skuteczna lub wręcz skuteczniejsza niż diklofenak, w opisanym poniżej badaniu przedstawiono możliwość wzmocnienia wpływu diklofenaku poprzez włączenie LPT. Badanie przeprowadzone przez Marković miało 2 cele: _porównanie pooperacyjnej skuteczności przeciwbólowej długo- i średniodziałających anestetyków miejscowych, _porównanie użycia naświetlania owego oraz zastosowania niesteroidowego leku przeciwzapalnego, diklofenaku. Obie metody leczenia uznaje się za jedne z najbardziej skutecznych w opanowywaniu bólu okołooperacyjnego. Przeprowadzono dwuczęściowe badanie z udziałem 102 pacjentów obojga płci po chirurgicznej ekstrakcji dolnych 3. zębów trzonowych. W pierwszej części badania 12 pacjentom wykonano zabieg, stosując metodę podwójnie ślepej krzyżowej próby. Znieczulenie miejscowe wykonano, używając 0,5% roztworu bupiwakainy lub roztworu 2% lidokainy z dodatkiem epinefryny w stosunku 1:80 000. W drugiej części badania u 90 pacjentów, u których wykonano chirurgiczną ekstrakcję dolnych zębów trzonowych stosowano: pooperacyjnie naświetlanie owe (30 pacjentów), naświetlanie w połączeniu z pojedynczą przedoperacyjną dawką 100 mg diklofenaku (30 pacjentów) lub jedynie regularne postępowanie pooperacyjne zgodne z zaleceniami (30 pacjentów). W pierwszej części badania wykazano znacznie lepsze działanie analgetyczne bupiwakainy w porównaniu z lidokainą/epinefryną (odpowiednio 11/12 i 4/12 pacjentów nieodczuwających bólu pooperacyjnego). 28 3_2014
Opinie _ Farmakoterapia vs terapia owa W drugiej części badania naświetlanie LPT znacznie zmniejszyło nasilenie bólu pooperacyjnego u pacjentów poddanych premedykacji diklofenakiem w porównaniu z grupą kontrolną. Można wnioskować, że stosowanie długodziałających miejscowych środków znieczulających i naświetlania LPT zapewnia lepszy pooperacyjny efekt analgetyczny. Deksametazon jest kortykosteroidem, a więc lekiem spoza grupy NLPZ, jednak istotne znaczenie ma tu również zastąpienie leków o długoterminowych działaniach niepożądanych lekiem pozbawionych takich działań. W króliczym modelu zapalenia wnętrza gałki ocznej opracowanym przez Ma 12 oceniono przeciwzapalny wpływ LPT stosowanej jako leczenie wspomagające leczenie stanu zapalnego wnętrza gałki ocznej wywołanego przez Staphylococcus epidermidis. Króliki losowo przypisywano do 3 grup otrzymujących do lewego oka doszklistkowe iniekcje 0,5 mg wankomycyny (100 μl) (Grupa A), 0,5 mg wankomycyny + 0,2 mg deksametazonu (100 μl) (Grupa B) oraz 0,5 mg wankomycyny (100 μl) w połączeniu z naświetlaniem owym (10 mw, 632 nm) zogniskowanym na źrenicy oka (Grupa C). Do oceny objawów zapalenia wnętrza gałki ocznej użyto badania lampą szczelinową oraz ultrasonograii w prezentacji B. Mierzono liczbę leukocytów polimorfojądrowych oraz stężenia czynnika martwicy nowotworów alfa (TNFα) w ciele szklistym oka po upływie 0 godz. oraz 1, 2, 3, 7 i 15 dni od iniekcji. Po 15 dniach od iniekcji wykonywano badanie histologiczne. Badania ultrasonograiczne w prezentacji B oraz badania histologiczne wykazały, że po upływie 15 dni grupy B i C charakteryzowały się mniejszą skalą zapalenia niż grupa A. Grupy B i C charakteryzowały się mniejszą niż grupa A liczbą leukocytów polimorfojądrowych oraz mniejszym stężeniem TNFα w ciele szklistym po upływie 2, 3 i 7 dni. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami B i C. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami A, B i C po upływie 15 dni. W charakterze leczenia wspomagającego terapię zapalenia wnętrza gałki ocznej wywołanego przez S. epidermidis przy użyciu wankomycyny LPT posiada działanie przeciwzapalne podobne do działania deksametazonu. Castano 13 badał wpływ LPT u szczurów, którym podawano dokolanowe zastrzyki zymosanu w celu wywołania zapalenia stawu. Autor porównał schematy naświetlania o niskiej i wysokiej luencji (3 i 30 J/cm 2 ) z niską i wysoką irradiancją (5 i 50 mw/cm 2 ) przy użyciu fali o długości 810 nm codziennie przez 5 dni, z dodatnią kontrolą obejmującą podawanie konwencjonalnego kostykosteroidu (deksametazonu). Naświetlanie em o długości fali 810 nm było wysoce skuteczne (prawie tak jak deksametazon) w redukcji obrzęku, zaś dłuższe czasy naświetlania (10 lub 100 min w porównaniu z 1 min) miały większe znaczenie dla oznaczenia skuteczności niż całkowita luencja lub irradiancja. LPT indukowała zmniejszenie obrzęku stawowego w korelacji ze zmniejszeniem poziomu markera zapalnego, prostaglandyny E2 (PGE2) w surowicy. Reis 14 badał rolę składników macierzy pozakomórkowej oraz komórek w fazach procesu gojenia ran po zastosowaniu LPT i leków przeciwzapalnych. U 32 szczurów wywołano rany poprzez nakłucie punktakiem o średnicy 6 mm. Zwierzęta podzielono na 4 grupy: leczone metodą placebo, leczone LPT (4 J/ cm 2, 9 mw, 670 nm), leczone deksametazonem (2 mg/kg) oraz leczone jednocześnie LPT i deksametazonem. Po upływie 3 i 5 dni rany skórne badano histopatologicznie z wykorzystaniem ocen w świetle spolaryzowanym i ocen ultrastrukturalnych metodą transmisyjnej mikroskopii elektronowej. Zmiany obserwowane w liczbie polimorfojądrowych komórek zapalnych, obrzęku, liczbie komórek jednojądrowych oraz odkładaniu włókien kolagenowych oceniono w sposób półilościowy. W grupie leczonej em obserwowano wyższą zawartość kolagenu i lepsze uporządkowanie macierzy pozakomórkowej. Fibroblasty w tych tkankach występowały w większej liczbie i były bardziej aktywne pod względem syntetycznym. W grupie przyjmującej deksametazon wykazano niejednorodność i dezorganizację kolagenu z niewielką liczbą ibroblastów. W grupie leczonej obiema metodami ibroblasty występowały częściej i charakteryzowały się żywą szorstką siateczką endoplazmatyczną, jednak produkcja kolagenu była niższa niż w grupie leczonej wyłącznie owo. Sama LPT przyspieszała zatem pooperacyjną naprawę tkanek i zmniejszała rozmiar oraz naciek leukocytów polimorfojądrowych, nawet w obecności deksametazonu. W badaniu prowadzonymi przez Jajarma 15 30 pacjentów z atroicznym/zanikowym li- 3_2014 29
Opinie _ Farmakoterapia vs terapia owa szajem płaskim losowo przypisano do jednej z 2 grup. Grupa eksperymentalna składała się z pacjentów leczonych em o długości fali 630 nm. Grupa kontrolna z pacjentów stosujących płukankę do ust z deksametazonem. Współczynniki odpowiedzi wyznaczano w oparciu o zmiany w wyglądzie i bólu (skala VAS) zmian przed i po leczeniu. W obu grupach doszło do obniżenia wskaźników wyglądu, bólu i ciężkości zmian. Nie stwierdzono istotnych różnic w odsetkach odpowiedzi i nawrotów choroby między grupami leczenia. W badaniu wykazano, że LPT była równie skuteczna, jak miejscowe leczenie kortykosterydowe i nie wywoływała żadnych działań niepożądanych, a tym samym może zostać uznana za alternatywną metodę leczenia erozyjnego/atroicznego liszaja płaskiego w przyszłości. Celem badania prowadzonego przez Aimbire 16 było stwierdzenie, czy LPT może modulować tworzenie zmian krwotocznych indukowanych przez kompleks immunologiczny w związku z brakiem informacji nt. wpływu LPT w ranach krwotocznych narządów o wysokiej perfuzji oraz względnej skuteczności LPT w porównaniu z lekami przeciwzapalnymi. Przeprowadzono kontrolowane badanie z udziałem 49 szczurów losowo podzielonych na 7 grup. W celu wywołania uszkodzenia płuc spowodowanego odkładaniem się kompleksów immunologicznych zwierzętom wstrzykiwano przez tchawicę albuminę surowicy bydlęcej do podawania dożylnego. W badaniu porównywano wpływ promieniowania owego o długości fali 650 nm w dawce 2,6 J/cm 2 z działaniem celekoksybu, deksametazonu oraz przebiegiem schorzenia w grupie kontrolnej pod kątem wskaźnika krwotocznego (HI) i aktywności mieloperoksydazy (MPO) 24 h po uszkodzeniu. Wartość HI w grupie kontrolnej wyniosła 4,0. Celekoksyb, i deksametazon powodowały znaczne obniżenie HI w porównaniu z grupą kontrolną, odpowiednio do wartości 2,5; 1,8 i 1,5. Deksametazon, w przeciwieństwie do celekoksybu, wywoływał niewielki, lecz istotny spadek HHI w porównaniu z leczeniem owym. Aktywność MPO ulegała istotnemu obniżeniu z wartości 1,6 do 0,87 w grupie otrzymującej celekoksyb, 0,5 w grupie przyjmującej deksametazon i 0,7 w grupie poddawanej oterapii, jednak nie stwierdzono istotnych różnic między terapiami aktywnymi. Konkludując, LPT w dawce 2,6 J/ cm 2 wywoływała obniżenie HI i aktywności MPO w urazach krwotocznych bez istotnych różnic w porównaniu z efektami stosowania celekoksybu. Deksametazon był nieznacznie bardziej skuteczny niż LPT w obniżaniu wartości HI, ale nie w obniżaniu aktywności MPO. Próbując wyjaśnić molekularny mechanizm przeciwzapalnego działania promieniowania owego, Abiko 17 użył szczurzego modelu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) z ludzkimi reumatoidalnymi synowiocytami (MH-7) z prowokacją IL-1β, leczeniem owym lub z użyciem deksametazonu (DEX), monitorowaniem poziomu ekspresji genów i analizą porównawczą z bazą szlaków sygnałowych. RZS wywołano u szczurów poprzez immunizację kolagenem typu II. Osiągnięto istotny obrzęk łap i stawów kolanowych. Zwierzęta poddano leczeniu em i wykonano pomiary współczynników obrzęku. Komórki MH-7 poddano prowokacji IL-1β, po czym mierzono poziom ekspresji genu przy użyciu systemu Assymetrix Gene Chip i wykonano analizę bazy danych dla szlaków sygnałowych przy użyciu narzędzia Ingenuity Pathway Analysis (IPA). LPT znacznie obniżała obrzęk stóp i kolan szczurów, umożliwiając im chodzenie na tylnych łapach. LPT powodowała zmiany ekspresji wielu genów kodujących cytokiny, chemokiny, czynniki wzrostu oraz czynniki przesyłania sygnałów w komórkach MH-7 poddanych prowokacji IL-β. Analiza IPA wykazała, że zarówno LPT, jak i DEX utrzymywały MH7A w normalnym stanie, hamując podnoszone przez podawanie IL-1β poziomy mrna dla IL-8, IL-1β, CXC1, NFκB1 i FGF 13. Ekspresja niektórych genów ulegała jednak zmniejszeniu pod wpływem LPT, ale zwiększeniu pod wpływem DEX. LPT obniżała poziomy czynników zapalnych poprzez zmiany szlaków sygnałowych prowadzące do zmian ekspresji genów. Co ciekawe, LPT zmieniała ekspresję pożądanych genów w sposób celowany, natomiast DEX losowo zmieniał ekspresję wielu genów, w tym niepożądanych genów odpowiedzialnych za działanie przeciwzapalne. Deksametazon jest sterydem znanym z szerokiej gamy działań niepożądanych. W ten sposób ekspresja genów monitorowana przy użyciu chipu genowego w połączeniu z analizą bazy danych nt. szlaków sygnałowych umożliwiła w bezprecedensowy sposób dostęp do mechanizmu biostymulacyjnego działania LPT. Sugeruje się, że LPT wywiera wpływ na stan zapalny w płucach. W związku z tym 30 3_2014
Opinie _ Farmakoterapia vs terapia owa Mafra de Lima18 zbadał, czy LPT (650 nm, 2,5 mw, 31,2 mw/cm 2, 3 J/cm 2, rozmiar punktu 0,08 cm 2, czas naświetlania 42 s) mógł łagodzić obrzęk oraz rekrutację neutroili i mediatorów zapalnych w ostrym zapaleniu płuc. 35 samców szczurów rasy Wistar (n = 7 na grupę) przydzielono do następujących grup badanych: grupy kontrolnej, grupy leczenia owego, grupy leczenia z zastosowaniem LPS, grupy leczenia z zastosowaniem LPS + oraz grupy leczenia z zastosowaniem deksametazonu + LPS. Stan zapalny dróg oddechowych mierzono 4 godz. po prowokacji LPS. Pomiary obrzęku płucnego wykonywano w oparciu o płucny wyciek mikronaczyniowy. Rekrutację i aktywację neutroili zbadano poprzez pomiary komórkowości płynu z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BALF) oraz aktywności mieloperoksydazy (MPO). Wykonano badania RT-PCR w tkance płuc w celu oceny ekspresji RNA czynnika martwicy nowotworów alfa (TNFα), interleukiny 1β (IL-1β), interleukiny 10 (IL-10), indukowanego przez cytokiny chemoatraktantu neutroili 1 (CINC-1), białka zapalnego makrofagów 2 (MIP-2) oraz międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej 1 (ICAM-1). Poziomy białek w BALF i płucach ustalono w oparciu o test ELISA. LPT hamowała obrzęk płucny i uszkodzenia cytoszkieletu śródbłonkowego, jak również napływ i aktywację neutroili. W podobny sposób LPT zmniejszał poziomy TNFα i IL-1β w płucach i BALF. LPT zapobiegała nadregulacji ICAM-1. LPT nie miała wpływu na wzrost poziomów białek CINC-1 i MIP-2 w płucach i BALF, a także na ekspresję mrna dla IL-10 w płucach. Jak wskazują dane, działanie LPT wynika z hamowania ICAM-1 poprzez hamowanie TNFα i IL-1β. W leczeniu zapaleń często stosuje się sterydoterapię. W niektórych badaniach zgłaszano osłabienie działania LPT w obecności sterydów, w innych natomiast stwierdzano korzystne działanie LPT pomimo ich obecności. Wiadomo jednak, że sterydy spowalniają proces gojenia ran poprzez zmniejszenie migracji leukocytów oraz zahamowanie działania interleukin, podczas gdy LPT stymuluje gojenie ran. W badaniu przeprowadzonym przez Pessoę 19 użyto 48 szczurów, które po wykonaniu rany w obszarze grzbietowym każdego zwierzęcia podzielono na 4 grupy (n = 12) poddawane następującym schematom leczenia: G1 (grupa kontrolna), z brakiem leczenia układowego i leczenia rany; G2, z owym leczeniem ran; G3, z dootrzewnową iniekcją sodowego fosforanu deksametazonu w dawce 2 mg/kg masy ciała; G4, z podawaniem sterydów i owym leczeniem ran. Użyto urządzenia emisyjnego z długością światła 904 nm w trybie kontaktowym, mocą 2,75 mw bramkowaną z częstotliwością 2900 Hz przez 120 s. Zwierzęta poświęcano po upływie 3, 7 i 14 dni. Wyniki pokazały, że rany leczone sterydami charakteryzowały się opóźnieniem gojenia, podczas gdy przyspieszał proces gojenia ran. Ponadto rany leczone em u zwierząt poddanych również leczeniu sterydami charakteryzowały się odmiennym procesem gojenia z większym odkładaniem kolagenu oraz spadkiem nacieku zapalnego i spowolnienia procesu gojenia rany. Działanie a przyspieszało opóźniane sterydem gojenie rany, działając w charakterze wspomagającego czynnika biostymulacyjnego, z równoważeniem niepożądanych działań sterydów na proces gojenia tkanki. W badaniu przeprowadzonym przez Larę, 20 44 szczurom podawano luorouracyl, w ramach badania klinicznego wpływu przewlekłego podrażnienia, błonę śluzową podniebienia drażniono metodą powierzchniowego zadrapania przy użyciu igły 18G. Kiedy u wszystkich szczurów wystąpiły w jamie ustnej owrzodzenia o podłożu zapalnym, zwierzęta losowo przypisano do 3 grup leczenia: grupy I leczonej owo (GaAlAs), grupy II leczonej miejscowo podawanym deksametazonem oraz grupy III nieleczonej. Następnie wykonano biopsje wycinkowe podniebiennej błony śluzowej, a zwierzęta poświęcono. Wycinki tkankowe barwiono hematoksyliną i eozyną na potrzeby analiz morfologicznych oraz błękitem toluidynowym w celu zliczania mastocytów. Wycinki z grupy I charakteryzowały się większą liczbą owrzodzeń, obecnością bioilmu bakteryjnego, martwicą i unaczynieniem, natomiast wycinki z grupy II 3_2014 31
Opinie _ Farmakoterapia vs terapia owa charakteryzowały się częstszym tworzeniem ziarniny. Nie stwierdzono istotnych różnic statystycznych między liczbą mastocytów oraz grubością nabłonka między dwoma grupami. W omawianym modelu zapalenia błony śluzowej szczury z zapaleniem podniebiennej błony śluzowej leczonym przy użyciu a wykazywały cechy wrzodziejącej fazy zapalenia jamy ustnej, natomiast szczury leczone miejscowo deksametazonem wykazywały cechy fazy gojenia jamy ustnej. Deksametazon podawany miejscowo był bardziej skuteczny w leczeniu zapalenia jamy ustnej u szczurów niż terapia owa. Sugeruje się, że skojarzenie LPT i deksametazonu nie niesie ze sobą dodatkowych korzyści klinicznych, Jednak przedstawione poniżej badanie wykazuje, że LPT działa nawet w środowisku, w którym obecny jest DEX. Badanie prowadzone przez Marchionniego 21 miało na celu ocenę wpływu LPT stosowanego w połączeniu z deksametazonem lub bez deksametazonu na stan zapalny i gojenie ran w przypadkach leczenia skórnych ran chirurgicznych. Badanie dotyczyło możliwego zakłócania wywoływanego przez leki przeciwzapalne w zakresie tworzenia mioibroblastów przez fotobiomodulację ową. U 80 szczurów rasy Wistar wykonano standardowe rany skórne, a szczury podzielono na 4 grupy: nieotrzymującą leczenia (placebo), otrzymującą wyłącznie oterapię (670 nm, 9 mw, 0,031 W/cm 2, 4 J/cm 2, pojedyncza dawka po operacji), otrzymującą wyłącznie deksametazon (2 mg/kg 1 godz. przed operacją) oraz otrzymującą oterapię i deksametazon. Tkankę poddawano badaniom histologicznym w celu oceny obrzęku, obecności limfocytów polimorfojądrowych, komórek jednojądrowych i kolagenu. Analizę mioibroblastów wykonywano przy użyciu technik immunohistochemicznych i transmisyjnej mikroskopii elektronowej. Intensywność oceniano w sposób półilościowy. Jak wykazano, i deksametazon w podobny sposób zmniejszały ostry stan zapalny. Synteza kolagenu i liczba mioibroblastów były wyższe w grupie leczonej oterapią, z kolei u szczurów leczonych deksametazonem wartości tych zmiennych były mniejsze. W skojarzeniu obu terapii synteza kolagenu i aktyny, a także liczba komórek z dodatnim odczynem dla desminy była niższa niż w grupie poddawanej oterapii. Laseroterapia charakteryzowała się skutecznością w zmniejszaniu obrzęku i liczby komórek polimorfojądrowych oraz przyspieszała proces naprawy tkanki, nawet w obecności deksametazonu. Celem badania przeprowadzonego przez Garcię 22 było porównanie LPT jako leczenia wspomagającego w indukowanym zapaleniu tkanki okołowierzchołkowej u szczurów leczonych deksametazonem. Populację 120 szczurów podzielono na 2 grupy: grupę D (n = 60), leczoną deksametazonem i grupę ND (n = 60) leczoną roztworem soli i- zjologicznej. W obu grupach stan zapalny indukowano poprzez podwiązanie szwu na poziomie pierwszego zęba trzonowego żuchwy po stronie lewej. Po 7 dniach szew usuwano, a wszystkie zwierzęta poddawano zabiegowi SRP. Następnie zwierzęta dzielono w oparciu o następujące metody leczenia: SRP, irygacja roztworem soli (SS); SRP + LPT, SS i naświetlanie em (660 nm; 24 J; 0,428 W/cm 2 ). W każdej grupie 10 zwierząt poświęcano kolejno po upływie 7, 15 i 30 dni. Przeprowadzono analizę statystyczną parametrów radiograicznych i histometrycznych. We wszystkich grupach analiza tych parametrów wykazała mniejszą utratę tkanki kostnej u zwierząt leczonych skojarzeniem SRP + LPT we wszystkich punktach czasowych badania. Schemat SRP + LPT stanowił skuteczną metodę wspomaganego konwencjonalnego leczenia zapalenia tkanek okołowierzchołkowych u szczurów leczonych deksametazonem. _Wnioski Z omówionych publikacji wynika, że LPT działa w sposób podobny, jak deksametazon. Być może działanie LPT nie jest tak silne, jak działanie deksametazonu, jednak nie wywołuje działań ubocznych, tym samym stanowiobiecującą alternatywę wobec tego leku, zwłaszcza w przypadkach przewlekłego stosowania. Kwestią przyszłości pozostaje przeprowadzenie dokładnej analizy optymalnych okien dawek LPT._ Piśmiennictwo dostępne u wydawcy. _kontakt Kontakt: Jan Tunér Spjutvagen 11 772 32 Grangesberg, Szwecja E-mail: jan.tuner@swipnet.se 32 3_2014