Diklofenak, deksametazon czy fototerapia laserowa część I

Transkrypt

1 Diklofenak, deksametazon czy fototerapia owa część I Diclofenac, dexamethasone or phototherapy part I Autor_ Jan Tunér Streszczenie: Niesteroidowe leki przeciwzapalne (ang. non-steroidal anti-inlammatory drugs, NSAID) to najlepiej sprzedające się farmaceutyki wszechczasów. Ich krótkoterminowy wpływ na ból i stan zapalny jest oczywisty i wartościowy. Jednak efekty długoterminowe poddawano w wątpliwość, szczególnie, jeśli weźmie się pod uwagę liczne efekty uboczne NSAID. Miliony pacjentów przyjmują NSAID przewlekle, a nawet do końca życia. Wiele osób wręcz umiera z powodu przyjmowanych leków. Potrzebne jest więc rozwiązanie alternatywne: fototerapia owa (ang. phototherapy LPT)! Summary: NSAIDs (non-steroidal anti-inlammatory drugs) are the best sold pharmaceuticals ever. The shortterm effects on pain and inlammation are obvious and valuable. The long-term effects, however, have been questioned and this is especially valid considering the many side effects of NSAIDs. Millions of patients are on long-term medication with NSAIDs, and even lifelong. Indeed, many persons die from theirmedication. So an alternative option is required: phototherapy! Słowa kluczowe: niesteroidowe leki przeciwzapalne, fototerapia owa. Key words: non-steroidal anti-inlammatory drugs, phototherapy. _Przeprowadzona przez Bjordal 1 metaanaliza wpływu, jaki wywierają NSAID na ból związany z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego wydaje się być istotna dla przyszłego rozwoju LPT. Grupa badawcza podsumowała, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym inhibitory cyklooksygenazy 2 (COX-2), redukują krótkoterminowy ból związany z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego niewiele skuteczniej niż placebo. Należy unikać długoterminowego stosowania tych środków. Analizą objęto 28 2_2014

2 23 badania z grupą kontrolną przyjmującą placebo, obejmujące pacjentów, spośród których 7767 przyjmowało NSAID, zaś 3078 placebo. 21 badań dotyczących NSAID zostało ufundowanych przez przemysł farmaceutyczny. Na wyniki 13 z tych badań wpłynął stronniczy dobór pacjentów, ponieważ wykluczano z udziału w badaniach osoby, które wcześniej przyjmowały NSAID i nie wykazały pożądanej reakcji na te leki. Takiego kryterium wykluczającego osoby niereagujące na leczenie nie zastosowano w żadnym badaniu porównawczym z grupą kontrolną, dotyczącym LPT lub innych, niefarmakologicznych metod leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów. W pozostałych 10 niestronniczych badaniach dotyczących NSAID różnica w stosunku do placebo wynosiła zaledwie 5,9 mm na mierzącej 100 mm skali bólu. To wartość znacznie mniejsza od określonych danych dotyczących minimalnej odczuwalnej różnicy (9 mm) i kliniczne istotnej różnicy (12 mm) w przypadku pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego. Ponadto, w żadnym z tych badań nie obserwowano żadnych efektów po upływie 13 tygodni. Te dane, niezbyt optymistyczne w odniesieniu do długoterminowego stosowania NSAID, to doskonałe wsparcie dla metod niefarmakologicznych, takich jak LPT. Diklofenak jest jednym z najlepiej sprzedających się NSAID. Przeprowadzono kilka badań, w których porównywano efekt stosowania LPT i diklofenaku. Celem badania, jakie przeprowadził Marcos 2 była ocena krótkoterminowego wpływu stosowania LPT lub soli sodowej diklofenaku na markery biochemiczne i biomechaniczne właściwości ścięgien Achillesa. Szczurom szczepu Wistar (n = 6/grupę) wstrzykiwano roztwór soli izjologicznej (grupa kontrolna) lub kolagenazy w okolicę ścięgna Achillesa. Po godzinie zwierzęta poddawano działaniu 2 różnych dawek LPT LPT (810 nm, 1 i 3 J) w miejscu iniekcji albo podawano domięśniowo sól sodową diklofenaku. Jeśli chodzi o badania biochemiczne, LPT powoduje znaczące obniżenie ekspresji genów dla COX-2, TNF-alfa, MMP-3, MMP-9 i MMP-13, jak również zmniejsza wytwarzanie PGE2 w porównaniu do grupy otrzymującej kolagenazę. Co ciekawe, leczenie z użyciem diklofenaku obniżało tylko poziom PGE2. W grupie leczonej z użyciem a obserwowano zachowanie właściwości biomechanicznych w porównaniu z grupami otrzymującymi kolagenazę i diklofenak. Ramos 3 badał wpływ LPT (810 nm) na indukowane nadwyrężenie mięśni szkieletowych u szczurów. Przed naciągnięciem mięśnia znieczulano szczury płci męskiej halotanem. We wcześniejszych badaniach określono, że siła odpowiadająca 130% ciężaru ciała odpowiada ok. 80% granicznej siły, powodującej rozerwanie jednostki mięśniowo-ścięgnistej. Wszystkie zwierzęta doznawały kontrolowanego urazu ścięgna w prawej nodze, podczas gdy lewa noga służyła jako kontrola. Niewielki ciężar, odpowiadający 150% całkowitej masy ciała, przymocowywano do prawej nogi w odpowiednim urządzeniu i pozostawiano 2 razy na 20 min. z 3 min. przerwy, tak aby wywołać nadwyrężenie mięśni. Po 6, 12 i 24 godz. od wywołania urazu oceniano indeks chodzenia, poziom białka C-reaktywnego, kinazy kreatynowej, wynaczynienie oraz przeprowadzano analizę histologiczną mięśnia piszczelowego. Terapia LPT znacząco lub całkowicie redukowała indeks chodzenia w stopniu zależnym od energii, poprawiając jakość ruchów. Wytwarzanie białka C-reaktywnego zostało całkowicie zahamowane przez zastosowanie a. Efekt ten był nawet silniejszy niż po podaniu soli sodowej diklofenaku (kontrola dodatnia). Także aktywność kinazy kreatynowej ulegała znaczącej redukcji pod wpływem naświetlania em. Podsumowując, terapia LPT z zastosowaniem fal długości 810 nm znacząco redukowała stan zapalny i uszkodzenie mięśni po eksperymentalnym nadwyrężeniu mięśnia, prowadząc do znacznej poprawy aktywności chodzenia. Celem badania, przeprowadzonego przez de Almeida 4 była ocena wpływu soli sodowej diklofenaku (aplikowanej powierzchniowo), krioterapii i LPT na poziom cytokin prozapalnych po zastosowaniu modelu kontrolowanego uszkodzenia mięśnia. W tym celu wywoływano jednorazowy uraz mięśnia piszczelowego przedniego u szczurów. Po 1 godz. stosowano u zwierząt sól sodową diklofenaku (11,6 mg/g roztworu), krioterapię (20 min.) lub LPT (904 nm; superimpulsy; 700 Hz; 60 mw średniej mocy wyjściowej; 1,67 W/cm 2 ; 1, 3, 6 lub 9 J; 17, 50, 100 lub 150 s). Po 6 godzinach od urazu oceniano poziom interleukiny 1 i 6 (IL-1 i IL-6) oraz czynnika martwicy nowotworów alfa przy użyciu testu immunoenzymosorbcyjnego (ELISA). Terapia LPT w dawce 1 J znacząco obniżała stężenie IL-1, IL-6 2_

3 i TNF-alfa w porównaniu do grupy, w której wywoływano uraz i nie stosowano leczenia, jak również grup, w których stosowano diklofenak i krioterapię. Z drugiej strony, leczenie z użyciem diklofenaku i krioterapii nie obniżało stężenia cytokin prozapalnych w porównaniu do grupy, u której nie stosowano leczenia. Na tej podstawie autorzy wnioskują, że terapia LPT o długości fali 904 nm i dawce 1 J wywiera w ostrej fazie zapalnej po urazie mięśnia lepszy efekt niż aplikacja powierzchniowa diklofenaku lub krioterapia. Badanie przeprowadzone przez Albertini 5 miało na celu ocenę wpływu terapii LPT na ostry proces zapalny. Użyto szczurów płci męskiej. Wywoływano obrzęk łapy, wstrzykując podpodeszwowo karagen. Mierzono objętość łapy przed iniekcją oraz po 1, 2, 3 i 4 godz. od iniekcji za pomocą hydropletyzmometru. Chcąc zbadać mechanizm wpływu a GaAlAs na obrzęk zapalny, prowadzono równolegle badania na szczurach po chirurgicznym usunięciu nadnerczy (adrenalektomii) oraz szczurach leczonych solą sodową diklofenaku. Stosowano różne protokoły naświetlania z użyciem a o określonej gęstości energii (ang. energy density ED), czasie ekspozycji i częstotliwości powtórzeń. Szczury naświetlano em co godzinę po 80 s. ED wywierającymi efekt przeciwzapalny były 1 i 2,5 J/cm 2, parametry te zmniejszały obrzęk odpowiednio o 27% i 45,4%. ED równa 2,5 J/cm 2 powodowała efekt przeciwzapalny zbliżony do uzyskiwanego przy zastosowaniu inhibitora cyklooksygenazy, soli sodowej diklofenaku w dawce 1 mg/kg. U zwierząt poddanych adrenalektomii naświetlanie em nie hamowało obrzęku. Te wyniki sugerują, że LPT może wywierać działanie przeciwzapalne poprzez stymulację uwalniania hormonów kortykosteroidowych w nadnerczach. Celem pracy Meneguzzo 6 była ocena wpływu promieniowania podczerwonego o długości 810 nm na ostry proces zapalny poprzez naświetlanie węzłów chłonnych. Wykorzystano klasyczny model obrzęku łapy szczura, wywołanej przez karagen. 30 myszy podzielono losowo na 5 grup. We wszystkich grupach indukowano reakcję zapalną, wstrzykując podpodeszwowo karagen (1 mg/łapę). Mierzono objętość łapy przed iniekcją oraz 1, 2, 3, 4 i 6 godz. od iniekcji za pomocą pletyzmometru. Oceniano aktywność mieloperoksydazy (MPO) jako swoistego markera gromadzenia neutroilów w miejscu zapalenia. W grupie kontrolnej (GC) nie stosowano żadnego leczenia, grupie GD podawano sól sodową diklofenaku (1 mg/kg) na 30 min. przed wstrzyknięciem karagenu, w grupie GP stosowano bezpośrednie naświetlanie em łapy (1 J, 100 mw, 10 s) po 1 i 2 godz. od iniekcji karagenu. W grupie GLY stosowano naświetlanie em (1 J, 100 mw, 10 s) pachwinowych węzłów chłonnych, w grupie GP+LY stosowano naświetlanie em zarówno łapy, jak i węzłów chłonnych po 1 i 2 godz. od wstrzyknięcia karagenu. Aktywność MPO była podobna w grupie otrzymującej sól sodową diklofenaku oraz w grupach GP i GLY, natomiast znacząco niższa w porównaniu do grup GC oraz GP+LY. Obrzęk łapy był znacząco zmniejszony w grupach GP i GD w porównaniu do pozostałych grup. Co ciekawe, największy obrzęk, większy nawet niż w grupie kontrolnej, stwierdzono w grupie GP+LY. Terapia LPT wykazywała działanie przeciwzapalne, kiedy naświetlaniem obejmowano okolicę zmienioną chorobowo lub odpowiednie węzły chłonne. Kiedy jednak w ostrej fazie zapalenia naświetlano zarówno łapę, jak i węzły chłonne, wywierała działanie prozapalne. Celem badania przeprowadzonego przez Barretto 23 była ocena działania przeciwbólowego i przeciwzapalnego terapii LPT na nocyceptywne aspekty behawioralne i histomorfologiczne, wywołane przez wstrzyknięcie formaliny i karagenu do stawu skroniowo- -żuchwowego szczurów. Wstrzyknięcie 2,5% roztworu formaliny (grupa FRG) wywołuje reakcję behawioralną, charakteryzującą się pocieraniem okolicy ustno-twarzowej oraz szybkim potrząsaniem głową. Reakcje te oceniano przez 45 min. Premedykacja w postaci ogólnoustrojowego podawania soli sodowej diklofenaku grupa DFN (10 mg/ kg i.p.) lub naświetlenia LPT w zakresie podczerwieni (grupa LST, 780 nm, 70 mw, 30 s, 2,1 J, 52,5 J/cm 2 ), znacząco zmniejszała reakcje nocyceptywne wywołane przez formalinę. Wstrzyknięcie 1% karagenu (grupa CRG) indukowało reakcję zapalną, utrzymującą się przez czas trwania badania (ocena po 24 godz., po 3 i 7 dniach), charakteryzującą się obecnością intensywnego nacieku zapalnego, bogatego w neutroile, nielicznymi obszarami martwicy rozpływnej oraz intensywnym obrzękiem śródmiąższowym, rozległymi obszarami krwotocznymi i powiększeniem przestrzeni stawowych w tej okolicy. Intensywność reakcji zapalnej w grupach DFN i LST była znacząco mniejsza niż w grupie CRG przez 30 2_2014

4 cały czas trwania badania. Dotyczyło to szczególnie grupy LST, w której obserwowano obitą tkankę ziarninową o bogatym unaczynieniu oraz odkładanie nowopowstałych włókien kolagenowych (po 3 i 7 dniach). Celem badania przeprowadzonego przez de Almeida 7 była analiza wpływu soli sodowej diklofenaku (aplikowanej powierzchniowo) i PDT na aspekty morfologiczne oraz ekspresję genów dla biochemicznych markerów zapalenia. Badacze wywoływali jednorazowy uraz mięśnia piszczelowego przedniego u szczurów. Po 1 godz. stosowano u zwierząt sól sodową diklofenaku (11,6 mg/g roztworu) lub LPT (810 nm; tryb ciągły; 100 mw; 1, 3 lub 9 J; 10, 30 lub 90 s). Analizę histologiczną i badanie ilościowe ekspresji genów (reakcja łańcuchowa polimerazy czasu rzeczywistego RT-PCR) dla cyklooksygenazy 1 i 2 (COX-1 i COX-2) oraz czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-alfa) przeprowadzano po 6, 12 i 24 godz. od urazu. Terapia LPT we wszystkich dawkach pozytywnie wpływała na morfologię tkanki mięśniowej, wywołując lepsze efekty w porównaniu do grupy urazowej i grupy otrzymującej diklofenak. Ponadto, wszystkie dawki LPT obniżały COX-2 po 24 godz. od urazu, w porównaniu do grupy urazowej i grupy otrzymującej diklofenak. Terapia LPT obniżała także TNF-alfa, zarówno w porównaniu do grupy urazowej, jak i przyjmującej diklofenak. Terapia LPT, szczególnie w dawce 9 J, jest korzystniejsza niż powierzchowna aplikacja diklofenaku w ostrej fazie reakcji zapalnej po urazie mięśni. W innym badaniu, przeprowadzonym przez Marcos 8 oceniano, czy bezpieczniejsze metody terapeutyczne, takie jak LPT, mogą łagodzić zapalenie ścięgna, a także, czy możliwą drogą działania może być hamowanie którejś z 2 izopostaci cyklooksygenazy (COX) w przebiegu zapalenia. Szczurom szczepu Wistar (po 6 zwierząt w każdej grupie) wstrzykiwano sól izjologiczną (grupa kontrolna) lub kolagenazę do ścięgna Achillesa. Następnie poddawano je działaniu 3 różnych dawek IR LPT (810 nm; 100 mw; 10 s, 30 s i 60 s; 3,57 W/cm 2 ; 1 J, 3 J, 6 J) w okolicy iniekcji albo wykonywano zastrzyk domięśniowy z diklofenaku nieselektywnego inhibitora COX/NSAID. Stwierdzono, że terapia LPT w dawce 3 J znacząco redukowała stan zapalny poprzez słabszą ekspresję genową związaną z COX-2 i mniejszą produkcję 2_

5 w których doszło do urazu, pozostawiano albo bez leczenia, albo jednorazowo stosowano powierzchniowo lub domięśniowo diklofenak (TD i ID), albo stosowano terapię LPT (3 J, 810 nm, 100 mw) po 1 godz. od urazu. Ocenę czynnościową stanowiła analiza toru chodzenia, natomiast analizy biochemiczne obejmowały ekspresję mrna dla COX-1 i COX-2 oraz stężenie prostaglandyny E2 (PGE2) we krwi. Wszystkie metody terapii powodowały znaczące obniżenie ekspresji genowej COX- 1 i COX-2 w porównaniu do grupy urazowej. Terapia LPT wykazywała natomiast lepszy efekt w porównaniu do TD i ID, jeśli chodzi o stężenie PGE2 i analizę toru chodzenia. Autor wysunął wniosek, że terapia LPT wykazuje większą niż diklofenak, aplikowany powierzchniowo lub domięśniowo, skuteczność w leczeniu ostrej fazy nadwyrężenia mięśni. PGE2, a także mniejszy obrzęk w porównaniu do grupy kontrolnej, w której nie stosowano naświetlania. W grupie kontrolnej, otrzymującej diklofenak, stężenie cytokiny PGE2 po 6 godz. było znacznie niższe niż w grupie kontrolnej, która otrzymała kolagenazę, jednak leczenie nie wpływało na ekspresję genową związaną z izoformą COX-1 ani na poziom PGE2. Wydaje się, że terapia LPT wpływa na stan zapalny w przebiegu zapalenie ścięgien indukowanego kolagenazą poprzez wybiórcze hamowanie izoformy COX-2. LPT może stać się nową i bezpieczniejszą, niefarmakologiczną alternatywą dla inhibitorów COX. Badanie przeprowadzone przez de Paiva Carvalho 9 miało na celu ocenę wpływu monoterapii oraz terapii łączonej (LPT, powierzchniowa aplikacja diklofenaku oraz domięśniowe podanie diklofenaku) na aspekty czynnościowe i biochemiczne w eksperymentalnym modelu kontrolowanego nadwyrężenia mięśni u szczurów. Nadwyrężenie mięśnia uzyskiwano poprzez przeciążenie mięśni piszczelowych przednich u szczurów. Grupy, _kontakt Jan Tunér Spjutvagen Grängesberg Szwecja jan.tuner@swipnet.se Krystalopatie to patologiczne procesy zapalne, wywołane przez reakcje komórkowe, prowadzące do odkładania się kryształów w stawach. Badano efekt przeciwzapalny, wywierany przez HeNe oraz przez niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID): diklofenak, meloksykam, celekoksyb i rofekoksyb w ostrym i przewlekłym zapaleniu stawów u szczurów, spowodowanym przez hydroksyapatyt i pirofosforan wapnia. Określano obecność markerów: ibrynogenu, L-cytruliny, tlenku azotu i nitrotyrozyny. W badaniu przeprowadzonym przez Rubio 10 wstrzykiwano kryształy do stawów kończyn tylnych szczurów. W poszczególnych grupach aplikowano dawkę energii a HeNe o wysokości 8 J/cm 2 przez 3 albo 5 dni. Stężenie wybranych biomarkerów określano metodą spektrofotometrii, natomiast poziom nitrotyrozyny metodą ELISA. U szczurów dotkniętych zapaleniem stawów stężenie ibrynogenu, L-cytruliny, tlenku azotu i nitrotyrozyny było wyższe w porównaniu do grupy kontrolnej oraz do grupy z zapaleniem stawów leczonej em. Kiedy porównywano poziom ibrynogenu u szczurów z zapaleniem stawów, u których chorobę wywołało podanie hydroksyapatytu, ze szczurami zdrowymi oraz szczurami z zapaleniem stawów leczonymi NSAID, HeNe obniżał jego poziom do wartości zbliżonych do obserwowanych w grupie kontrolnej. Markery stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego w eksperymentalnej krystalopatii ulegają pozytywnej modyikacji na skutek stosowania fotobiostymulacji._ Piśmiennictwo dostępne u autora. 32 2_2014