Anna Okruszko. Praca na stopień doktora nauk medycznych. Promotor: Dr hab. n. med. Maria Kmera-Muszyńska

Transkrypt

1 Anna Okruszko Ocena stanu bariery naczyniowej oka u chorych z przedarciowym odwarstwieniem siatkówki w prognozowaniu rozwoju pooperacyjnej witreoretinopatii proliferacyjnej (PVR) Praca na stopień doktora nauk medycznych Promotor: Dr hab. n. med. Maria Kmera-Muszyńska Katedra i Klinika Okulistyki II Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Samodzielny Publiczny Kliniczny Szpital Okulistyczny w Warszawie Kierownik Katedry i Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Jacek P. Szaflik Warszawa 2016

2 STRESZCZENIE Przedarciowe odwarstwienie siatkówki jest to oddzielenie siatkówki sensorycznej od nabłonka barwnikowego (RPE) przez płyn, wnikający przez przerwaną siatkówkę z ciała szklistego do przestrzeni podsiatkówkowej. Przedarcia powstają zazwyczaj na podłożu zmian zwyrodnieniowych najczęściej degeneracji kraciastej w mechanizmie tylnego odłączenia ciała szklistego (PVD). Współczynnik zachorowalności na przedarciowe odwarstwienie siatkówki w populacji ogólnej wynosi 6-17 przypadków/ mieszkańców i wzrasta przy współwystępowaniu czynników ryzyka (tj. krótkowzroczność, zwyrodnienia obwodu siatkówki, pseudophakia). Schorzenie to leczone jest wyłącznie operacyjnie. W zależności od stanu klinicznego pacjentów wykonuje się zabiegi wgłabiające ( tzw. chirurgia konwencjonalna) lub witrektomię przez część płaską ciała rzęskowego (ppve) z tamponadą olejem silikonowym lub mieszaniną gazu z powietrzem. Pomimo znacznego rozwoju chirurgii witreoretinalnej u około 5-10% chorych dochodzi do wznowy odwarstwienia po zabiegu operacyjnym, co spowodowane jest najczęściej rozwojem proliferacyjnych błon komórkowych, na powierzchni siatkówki i w przestrzeni podsiatkówkowej, a w niektórych przypadkach także na powierzchni ciała rzęskowego i tylnej powierzchni tęczówki. Proces ten zwany witreoretinopatią proliferacyjną jest przejawem przewlekłego, wytwórczego stanu zapalnego i przebiega w mechanizmie typu gojenia się rany z zachowaniem typowych okresów: inicjacji, proliferacji i bliznowacenia z przebudową komórkową tkanek. Inicjacja tego procesu rozpoczyna się w momencie powstania przedarcia siatkówki i przerwania bariery krew-siatkówka, w następstwie czego dochodzi do przechodzenia z osocza do ciała szklistego szeregu substancji białkowych, w tym czynników mitogennych, chemotaktycznych i innych odpowiedzialnych za uruchomienie mechanizmów zapalnych i rozwój wstępnej fazy PVR. Duże znaczenie w procesie tworzenia PVR odgrywają aktywne metabolicznie komórki nabłonka barwnikowego przechodzące do komory ciała szklistego poprzez przedarcie siatkówki, które uwalniają czynniki wzrostu jak czynnik wzrostu fibroblastów (FGF), PDGF oraz cytokiny, m.in. interleukiny IL-1,IL-6, IL-8, IL-10, czynnik nekrozy nowotworów (TNF-α), transformujący czynnik wzrostu (TGF-β) oraz prostaglandyny PGE2. Do innych komórek biorących udział w powstawaniu PVR należą komórki glejowe, fibroblasty oraz komórki zapalne (makrofagi i limfocyty). Według najnowszych badań

3 przewlekłe niedotlenienie zewnętrznych warstw siatkówki wywołane jej odwarstwieniem, może być ważną siłą sprawczą w rozwoju PVR, prowadzącą do proliferacji komórek glejowych i atrofii warstwy fotoreceptorów. W efekcie tego bardzo złożonego procesu w komorze ciała szklistego wzrasta poziom białka, w tym prostaglandyn, które na skutek braku anatomicznej bariery dyfundują do cieczy wodnistej komory tylnej i przedniej, powodując przerwanie bariery naczyniowo-komorowej ze wzrostem przepuszczalności i przenikaniem białka do komory przedniej. Oznacza to, że stan komory przedniej jest odzwierciedleniem procesów zachodzących w tylnym odcinku gałki ocznej. W wyniku podwyższenia poziomu białka w komorze przedniej oka dochodzi do przymglenia cieczy wodnistej, które jest spowodowane rozproszeniem światła (efekt Tyndalla) przez cząsteczki białka, co określamy jako tyndalizację lub z angielskiego flare. Do oceny poziomu białka w cieczy wodnistej komory przedniej oka, a tym samym stanu bariery krewciecz wodnista i pośrednio bariery krew-siatkówka używamy flarymetru (tyndalometru) laserowego. Ze względu na fakt, że przerwanie bariery krew-siatkówka jest związane z powstaniem przedarcia i z rozwojem PVR, ocena stanu bariery mogłaby wskazywać na dynamikę tego procesu. Celem pracy była ocena przejrzystości cieczy wodnistej komory przedniej metodą flarymetrii laserowej u chorych z przedarciowym odwarstwieniem siatkówki, jako czynnika ryzyka rozwoju pooperacyjnej witreoretinopatii proliferacyjnej oraz próba ustalenia wartości granicznej flarymetrii dla rozwoju pooperacyjnego PVR i analiza stopnia uszkodzenia bariery naczyniowej oka, w zależności od obrazu klinicznego odwarstwienia, stosowanych metod leczenia i uzyskanych wyników. Prospektywnym, randomizowanym badaniem objęto 120 chorych (120 oczu) z przedarciowym odwarstwieniem siatkówki, leczonych operacyjnie od grudnia 2011 do września 2013 w Samodzielnym Publicznym Klinicznym Szpitalu Okulistycznym Katedry i Kliniki Okulistyki II Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Okres obserwacji pooperacyjnych wynosił 6 miesięcy. Badaną grupę stanowiło 61 kobiet (50,8%) i 59 mężczyzn (49,2%) w wieku od 18 do 83 lat (średnia wieku 57,7). Grupę kontrolną stanowiło 115 pacjentów zdrowych bez stwierdzonych schorzeń okulistycznych. Grupa ta obejmowała 60 kobiet (52,2%) i 55 mężczyzn (47,8%) w wieku od 20 do 80 lat (średnia wieku 55,3). Z badań wykluczono pacjentów z aktywnym zapaleniem błony naczyniowej lub siatkówki, retinopatią cukrzycową proliferacyjną, cukrzycowym obrzękiem plamki (DME), wysiękowym zwyrodnieniem plamki związanym z wiekiem (AMD), zmianami zakrzepowymi lub zatorowymi naczyń siatkówki, operacją gałki ocznej w ostatnich 6 miesiącach, urazem

4 perforującym gałki ocznej. Kryterium wyłączające z badania stanowiły również schorzenia ogólnoustrojowe mające wpływ na odczyn zapalny w przebiegu okołooperacyjnym t.j cukrzyca, astma oskrzelowa, kolagenozy, reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, dna moczanowa. U wszystkich pacjentów przeprowadzono pomiary intensywności odczynu zapalnego w komorze przedniej za pomocą laser-flarymetru FM-600 firmy KOWA. Po rozszerzeniu źrenicy 1,0% Tropicamidem wykonywano serię minimum 5 wiarygodnych pomiarów, których wyniki uśredniano. Wyniki wyrażano w liczbie fotonów na milisekundę (ph/ms). U każdego pacjenta badanie wykonywano 5-krotnie: przed zabiegiem operacyjnym, w 1 i 7 dobie po operacji, oraz miesiąc i 6 miesięcy po zabiegu. W zależności od stanu klinicznego, pacjentów kwalifikowano do różnych rodzajów operacji. Były to: zabiegi wgłabiające 48 oczu (wszczep południkowy 12, wszczep równoleżnikowy 11, opasanie 8, opasanie + wszczep południkowy - 8, opasanie + wszczep równoleżnikowy - 9); zabiegi wgłabiające z podaniem powietrza do komory ciała szklistego 11 oczu; witrektomie 20 G przez część płaską ciała rzęskowego z tamponadą olejem silikonowym 18 oczu; fakoemulsyfikacja z wszczepem sztucznej soczewki i witrektomią 20 G przez część płaską ciała rzęskowego z tamponadą olejem silikonowym (fako/witrektomia) 43 oczy. U wszystkich chorych w dniu operacji oraz dzień po zabiegu w celu zmniejszenia odczynu zapalnego stosowano dożylne iniekcje Dexavenu 2x na dobę po 6mg. Miejscowo podawano antybiotyki i preparaty sterydowe przez okres 6-8 tygodni oraz leki rozszerzające źrenice przez okres 2-3 tygodni. Oceniając otrzymane wyniki brano również pod uwagę obraz kliniczny odwarstwienia, stan soczewki przed operacją, rodzaj zabiegu operacyjnego oraz wynik operacji. Uzyskane dane poddano analizie statystycznej. Stwierdzono, że średnia przedoperacyjna wartość flarymetrii u wszystkich badanych pacjentów wynosiła 27,95 ph/ms i była statystycznie znamiennie wyższa niż w grupie kontrolnej 6,02 ph/ms, (p<0,001). Wyniki te są porównywalne z wynikami, uzyskanymi przez innych badaczy. W pierwszym etapie badań poddano analizie stopień uszkodzenia bariery krew-siatkówka w zależności od obrazu klinicznego odwarstwienia: wieku, płci, ostrości

5 wzroku, czasu trwania odwarstwienia, liczby przedarć, rozległości odwarstwienia i objęcia odwarstwieniem plamki oraz stanu soczewki (naturalna, sztuczna). Uzyskane w pracy wyniki wskazują na statystycznie znamienny wzrost średniej wartości flarymetrii, wraz z wiekiem pacjentów, zarówno w grupie badanej jak i kontrolnej. Odnotowano także znaczący statystycznie wpływ czasu trwania odwarstwienia siatkówki, ilości przedarć, jego rozległości, oraz stanu plamki (przyłożona, odwarstwiona) na średnią wartość flarymetrii. Zależność ta była wprost proporcjonalna. W wyniku zastosowania modelu regresji wielorakiej odnotowano najsilniejszą korelację między stopniem uszkodzenia bariery krew-siatkówka, a czasem trwania odwarstwienia (p<0,0001) i jego rozległością (p<0,001). Analizując przedoperacyjne wartości flarymetrii w zależności od stanu soczewki, były one statystycznie znamiennie wyższe (p=0,012) u pacjentów ze sztuczną soczewką (35,8 ph/ms), w porównaniu do wartości uzyskanych u pacjentów z soczewką naturalną (25,8 ph/ms). Podobną zależność odnotowano w grupie kontrolnej (7,8 ph/ms vs 5,7 ph/ms; p=0,0067). Nie stwierdzono zależności średniej wartości flarymetrii przedoperacyjnej od płci pacjentów. Przeprowadzone badania wykazały statystycznie istotnie różnice w przebiegu zmian przymglenia cieczy wodnistej komory przedniej w okresie obserwacji w zależności od rodzaju wykonanej operacji (p=0,008). W przypadku zabiegów wgłabiających (plomba, opasanie z plombą) wartości flarymetrii wzrastały nieznacznie w 1 dobie po zabiegu (10,1 ph/ms) w stosunku do wartości przedoperacyjnej (9,7 ph/ms), a ulegały stabilizacji na poziomie porównywalnym z grupą kontrolną 1 miesiąc po operacji (6,1 ph/ms vs 6,02 ph/ms). Należy zwrócić uwagę, że w przypadku podania powietrza do komory ciała szklistego w trakcie zabiegu wgłabiającego występował wyraźny wzrost wartości flarymetrii dzień po zabiegu (34,7 ph/ms). Siedem dni po operacji odnotowano spadek do wartości porównywalnych jak po zabiegach wgłabiających bez tamponady powietrzem, a dalszy przebieg po obu operacjach był podobny. Po operacjach witrektomii i fako/witrektomii z tamponadą olejem silikonowym 5000 cst. stwierdzono największy wzrost wartości flarymetrii w 1 dobie po operacji (70,1ph/ms vs 73,5 ph/ms). Zwraca uwagę fakt, że wartości te są porównywalne dla obu rodzajów zabiegów, pomimo że uraz operacyjny w przypadku fako/witrektomii jest większy. Podczas dalszych obserwacji stabilizacja wartości flarymetrii po witrektomii następowała 1 miesiąc po zabiegu, a po fakowitrektomii po 6 miesiącach. Końcowe wartości flarymetrii wynosiły odpowiednio 24,4 ph/ms vs 24,7 ph/ms i były statystycznie znamiennie wyższe w porównaniu z grupą kontrolną (6,02 ph/ms). Stwierdzono również wpływ retinektomii wykonywanej podczas witrektomii na wartości flarymetrii pooperacyjnej, nie wykazano natomiast związku pomiędzy

6 liczbą wykonywanych fotokoagulacji laserowych, a średnią wartością przymglenia cieczy wodnistej komory przedniej w kolejnych okresach obserwacji. Odnotowano wpływ czasu trwania odwarstwienia, jego rozległości oraz liczby przedarć, na przebieg zmian wartości flarymetrii w okresie pooperacyjnym. Największy był on w przypadku rozległości odwarstwienia (p<0,01). Badając związek pomiędzy stopniem uszkodzenia barier naczyniowych oka, a rozwojem pooperacyjnego PVR u pacjentów z przedarciowym o.s. stwierdzono statystycznie znamiennie wyższe średnie wartości flarymetrii przedoperacyjnej u chorych, u których rozwinął się pooperacyjny PVR (p < 0,00003) niż w oczach, w których nie doszło do jego rozwoju (83,45 ph/ms vs 21,21 ph/ms). Stworzono logistyczny, regresyjny model statystyczny oceniający prawdopodobieństwo wystąpienia PVR pooperacyjnego u pacjentów z odwarstwieniem siatkówki w zależności od stwierdzonej wartości flarymetrii, który pozwala na wyliczenie szansy wystąpienia wznowy o.s. spowodowanej rozwojem PVR na podstawie przedoperacyjnej wartości flarymetrii. Ze względu na nieliniowy charakter funkcji i niemożliwość wskazania żadnych miejsc charakterystycznych, określających istotne zwiększenie wystąpienia pooperacyjnego PVR, nie udało się wyznaczyć wartości granicznej flarymetrii dla jego rozwoju. Przy zastosowaniu uzyskanego modelu regresyjnego możemy obliczyć prawdopodobieństwo pojawienia się powikłania dla danej wartości flarymetrii przedoperacyjnej. Na podstawie wyników badań wysunięto następujące wnioski: Stopień przymglenia cieczy wodnistej komory przedniej badany za pomocą flarymetrii laserowej przed operacją o.s. koreluje z prawdopodobieństwem rozwoju pooperacyjnego PVR. Na podstawie logistycznego, regresyjnego modelu zależności rozwoju pooperacyjnego PVR od przedoperacyjnego stopnia przymglenia cieczy wodnistej komory przedniej przedstawionego w pracy wykazano, że nie istnieje graniczna wartość flarymetrii warunkująca rozwój pooperacyjnego PVR. Model pozwala na określenie prawdopodobieństwa wystąpienia tego powikłania u chorych z przedarciowym odwarstwieniem siatkówki. Przedoperacyjna ocena stopnia przymglenia komory przedniej może być istotną wskazówką przy wyborze metody leczenia operacyjnego o.s.

7 Ocena stopnia przymglenia cieczy wodnistej komory przedniej jest przydatną metodą w monitorowaniu przebiegu procesu leczenia po zabiegu. Po zabiegach witreoretinalnych uszkodzenie barier naczyniowych oka jest większe i dłużej trwające niż po zabiegach wgłabiających. Przedstawione wyniki badań potwierdzają wczesniejsze doniesienia o przydatności flarymetrii laserowej, do oceny stanu bariery naczyniowej oka u chorych z przedarciowym odwarstwieniem siatkówki.