Powikłania zakrzepowe u chorych na szpiczaka plazmocytowego leczonych Thalidomidem

PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 1, str. 27 35 EWA ŁUKSZA, JANUSZ KŁOCZKO Powikłania zakrzepowe u chorych na szpiczaka plazmocytowego leczonych Thalidomidem Deep venous thrombosis in patients with multiple myeloma treated with Thalidomide Z Kliniki Hematologii Akademii Medycznej w Białymstoku Kierownik: Prof. dr hab. med. J. Kłoczko STRESZCZENIE Chorobom nowotworowym, w tym również szpiczakowi plazmocytowemu towarzyszy nadkrzepliwość. Powikłania zakrzepowe szczególnie często obserwowane są u chorych na SP leczonych thalidomidem w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią bądź dexamethasonem. W większości przypadków patogeneza tych powikłań pozostaje niewyjaśniona. W profilaktyce zakrzepicy obecnie stosuje się: heparynę drobnocząsteczkową, doustne antykoagulanty oraz aspirynę. Ustalenie standardowej profilaktyki przeciwzakrzepowej u tych chorych wymaga dalszych badań. SŁOWA KLUCZOWE: Szpiczak plazmocytowy Thalidomid Zakrzepica SUMMARY Many cancers including multiple myeloma are associated with hypercoagulability. Deep venous thrombosis has been reported in multiple myeloma patients especially during treatment with thalidomide alone or in combination with chemotherapy or dexamethasone. In most cases, the pathogenesis of a thrombotic complication in myeloma patiens remains unexplained. For thrombosis prophylaxis low molecular weight heparins, oral anticoagulants and aspirin are used. Further research is needed to determine the optimal proxphylaxis strategy. KEY WORDS: Multiple myeloma Thalidomide Thrombosis Pomimo dużego postępu, jaki dokonał się w leczeniu chorób hematologicznych szpiczak plazmocytowy (SP) nadal pozostaje chorobą nieuleczalną. Prawie połowa chorych na SP wykazuje oporność na pierwszoliniowe leczenie. Wprowadzenie do leczenia wysokodawkowanej chemioterapii z przeszczepieniem autologicznych komórek macierzystych poprawiło wyniki leczenia, ale tylko nieliczni chorzy mogą liczyć na długotrwałą remisję bądź wyleczenie (1). Dlatego też, wciąż trwają badania nad poprawą skuteczności leczenia SP. W ostatnich latach wprowadzono do leczenia nowe leki dające szansę chorym na uzyskanie remisji choroby. Leki te charakteryzują się wielokierunkowym działaniem m.in. wpływają na procesy angiogenezy i apoptozy, należą do nich: talidomid i jego nowe, bardziej skuteczne i mniej toksyczne analogi

28 E. ŁUKSZA, J. KŁOCZKO (lenalidomide Revlimid, actimid), trójtlenek arsenu oraz bortezomib (2). Thalidomid stosowany w leczeniu chorych z oporną postacią SP zwiększył ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie do 37%, a niektórzy badacze obserwowali odpowiedź nawet u 52 66% chorych (2, 3, 4). Mimo wielu prac, jakie ukazały się w ostatnim czasie, mechanizm działania thalidomidu nadal nie jest do końca poznany. W modelach doświadczalnych wykazano, że indukuje on apoptozę komórek endotelium nowotworzonych naczyń oraz hamuje angiogenezę m.in. poprzez obniżenie stężeń VEGF (naczyniopochodny śródbłonkowy czynnik wzrostu) i bfgf (zasadowy fibroblastyczny czynnik wzrostu). Stężenia VEGF oraz bfgf u chorych na SP są podwyższone, gdyż występuje tu nasilona waskularyzacja, której stopień koreluje z aktywnością procesu chorobowego (1). Thalidomid hamuje również bezpośrednio wzrost guza, upośledza adhezję komórek nowotworowych do komórek podścieliska szpiku, jest także immunomodulatorem sekrecji wielu cytokin; zmniejsza sekrecję cytokin prozapalnych (m.in. Il-6, TNF), obniża stężenie HGF (hepacytotropowego czynnika wzrostu), zwiększa ekspresję cząstek adhezyjnych oraz zwiększa odporność komórkową poprzez stymulowanie cytotoksyczności limfocytów T (Il-1β, Il-6, Il-2, TNF), wykazuje interreakcje z limfocytami Th1 i Th2 wpływając na sekrecję cytokin wytwarzanych przez te komórki oraz zwiększa liczbę limfocytów T CD 8+ (1, 2). Thalidomid wykazując dużą skuteczność w leczeniu SP powoduje jednak szereg działań niepożądanych z różnych układów i narządów: a) objawy ogólne: gorączka, osłabienie, utrata masy ciała, b) objawy neurologiczne: drżenia mięśni, drętwienie i mrowienie kończyn, brak koordynacji ruchowej, senność, zespół splątania, obwodowa neuropatia, c) objawy ze strony przewodu pokarmowego: zaparcia, biegunki, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, d) objawy ze strony układu krwiotwórczego i naczyniowego: małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, zakrzepowe zapalenie żył (1, 2). Nowe analogi thalidomidu (lenalidomide, actimid) charakteryzują się większym profilem bezpieczeństwa, jednak podczas terapii tymi lekami nadal bardzo często obserwuje się incydenty zakrzepowe (16%) i neutropenie (57%) (5). Dużym problem u chorych na SP leczonych thalidomidem bądź jego anologami są powikłania zakrzepowe. Zakrzepica u chorych na nowotwory w tym SP, jest przyczyną trzykrotnego wzrostu śmiertelności w okresie pierwszych 6 m-cy od rozpoznania tego powikłania (6). W celu zwiększenia skuteczności leczenia postaci opornych i nawrotowych SP thalidomid stosuje się w schematach wielolekowych. W skojarzeniu z dexamethasonem zwiększa on ilość pozytywnych odpowiedzi do 50%, natomiast z chemioterapią standardową do około 60%, a z bortezomibem i dexamethasonem nawet do 71%. Wraz ze wzrostem skuteczności leczenia rośnie jednak odsetek powikłań zakrzepowych. Incydenty zakrzepowe obserwuje się u 1% chorych leczonych thalidomidem w monoterapii, u 7% chorych otrzymujących thalidomid z dexamethasonem oraz aż u 28% chorych leczonych thalidomidem i cykliczną chemioterapią (3, 4, 5, 7).

Powikłania zakrzepowe u chorych na SP 29 Patogeneza zaburzeń hemostazy u chorych na SP leczonych thalidomidem jest złożona i nie do końca jasna. W samej chorobie nowotworowej występują liczne czynniki predysponujące do powikłań zakrzepowo-zatorowych, są to m.in.: obecność stanu zapalnego, białka ostrej fazy, dysproteinemia, zaburzenia hemodynamiczne, podeszły wiek, nasilona angiogeneza, zaawansowanie choroby, protrombogenne czynniki wydzielane przez guz, uszkodzenie komórek śródbłonka przez komórki nowotworowe, chemioterapia (antracykliny, thalidomid), hormonoterapia, radioterapia, stosowanie czynników wzrostu (G-CSF, EPO) oraz cewnikowanie naczyń centralnych (4, 8, 9). W SP występują specyficzne zaburzenia hemostazy osoczowej i płytkowej. Manifestują się one głównie skazą krwotoczną, ale występują również powikłania zakrzepowo-zatorowe. Przypuszcza się, iż następujące mechanizmy stwierdzane w SP zwiększają aktywność prozakrzepową osocza: wpływ białka monoklonalnego na strukturę fibryny, produkcja przeciwciał o właściwościach prokoagulacyjnych, wpływ cytokin prozapalnych na śródbłonek naczyń, nabyta oporność na aktywowane białko C, nadlepkość krwi, przewlekłe rozsiane krzepnięcie śródnaczyniowe, hypercalcemia, unieruchomienie oraz współistnienie aktywnej infekcji (8, 10). U pacjentów z chorobą nowotworową stwierdza się również wzmożoną agregację płytek krwi, spowodowaną bezpośrednim i pośrednim oddziaływaniem komórek guza na płytki (11). Na rozwój procesów protrombogennych u chorych na SP wpływa również rodzaj stosowanego leczenia, np. doxorubicyna powoduje apoptozę komórek endothelium, a dexamethason jest inhibitorem fibrynolizy (8). Cavo i wsp. obserwowali grupę 19 chorych ze świeżo rozpoznanym SP leczoną thalidomidem (w dawce początkowej 100 mg, którą po 2 tyg. zwiększano do 200 mg) oraz pulsami dexamethasonu. U 5 chorych (26%) stwierdzono powikłania zakrzepowe, bez współistniejących wrodzonych czynników ryzyka zakrzepicy (12). Zangari i wsp. obserwowali zwiększoną częstość incydentów zakrzepowych w grupie chorych otrzymujących chemioterapię w skład której wchodziła doxorubicyna (9). W grupie 192 chorych leczonych schematem z doxorubicyną i thalidomidem (DT-PACE dexamethason, thalidomid, cisplatyna, doxorubicyna, cyklofosfamid, etoposid) zakrzepice stwierdzono u 31 chorych (16%), natomiast w grupie chorych otrzymujących taki sam schemat tylko bez doxorubicyny powikłanie zakrzepowe wystąpiło u 1 chorego (2,5%). Ponadto, w badaniu tym obserwowano wzrost częstości powikłań zakrzepowych u osób starszych (>60 r.ż.) oraz ze zmianami chromosomu 11 (9). Chorzy otrzymujący leczenie skojarzone- thalidomid z chemioterapią lub dexamethasonem powinni być poddani szczególnej obserwacji w kierunku obecności wrodzonych i nabytych czynników ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej. Wrodzona skłonność do zakrzepicy (trombofilia) może być spowodowana niedoborem naturalnych inhibitorów krzepnięcia (antytrombiny III, białka C, białka S) lub prozakrzepowymi polimorfizmami genetycznymi. Najczęstszym genetycznie uwarunkowanym czynnikiem ryzyka zakrzepicy żylnej jest mutacja typu Leiden (G1691A) genu czynnika V (w Polsce występuje ona u 5% społeczeństwa), a następnie mutacja G20210A genu protrombiny. U nosicieli mutacji typu Leiden stwierdza się oporność cząsteczki czynnika V na proteolityczną degradację pod wpływem aktywowanego białka C.

30 E. ŁUKSZA, J. KŁOCZKO Obecność czynnika V Leiden jest przyczyną około 25% trombofili (13, 14). Otroc i wsp. opisali przypadek chorego na SP będącego heterozygotą mutacji G20210A, czynnika II i mutacji C677T genu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej, u którego w trakcie 5 miesięcznej terapii thalidomidem stwierdzono mnogie udary niedokrwienne mózgu. Stan pacjenta uległ poprawie po włączeniu doustnej antykoagulacji. Badacze ci, zalecają przed włączeniem leczenia thalidomidem skrining pacjentów w kierunku obecności wrodzonych czynników ryzyka zakrzepicy oraz stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej doustnymi antykoagulantami (15). Ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych w SP jest wyższe na początku leczenia thalidomidem oraz gdy jest on stosowny jako lek pierwszej linii, niż podczas leczenia postaci opornych i nawrotowych (9). Potwierdzili to m.in. Rus i wsp. w badaniu, w którym porównywali chorych ze świeżo rozpoznanym SP leczonych melphalanem i prednizonem MP (64 chorych) z grupą chorych otrzymujących melphalan, prednizon oraz małe dawki thalidomidu (100mg dziennie) MPThal (67 chorych). Incydenty zakrzepowe stwierdzono u 11 chorych leczonych schematem MPThal, 73% tych powikłań rozwinęło się w pierwszych trzech miesiącach leczenia (16). Również Zangari i wsp. najwięcej epizodów zakrzepowych stwierdzili podczas I cyklu chemioterapii (DT-PACE dexamethason, thalidomid, cisplatyna, doxorubicyna, cyklofosfamid, etoposid), natomiast w trakcie kolejnych cykli częstość ta zmniejszała się (17). Podobnie Cavo i wsp. u chorych leczonych thalidomidem z dexamethasonem najwięcej powikłań zakrzepowych obserwowali na początku leczenia (12). Na dużą częstość incydentów zakrzepowych stwierdzanych we wczesnych etapach leczenia, może mieć wpływ uwalnianie czynników protrombogennych z komórek szpiczakowych oraz wysoki poziom białka monoklonalnego obserwowany na początku leczenia, gdy występuje duża masa guza. Zangari i wsp. obserwowali wpływ leczenia cykliczną chemioterapią i thalidomidem na częstość powstawania powikłań zakrzepowych u chorych ze świeżo rozpoznanym SP. W grupie chorych poddanych 12 miesięcznej obserwacji powikłania zakrzepowe stwierdzili u 14% chorych leczonych chemioterapią oraz u 35% chorych leczonych chemioterapią z thalidomidem (18). W innym badaniu tego autora podczas leczenia indukującego składającego się z 4 cykli chemioterapii (połowa chorych otrzymywała dodatkowo thalidomid) powikłania zakrzepowe stwierdzono u 4% chorych leczonych tylko chemioterapią oraz u 28% chorych otrzymujących dodatkowo thalidomid (19). Mechanizm powstawania incydentów zakrzepowych u chorych na SP w trakcie leczenia thalidomidem nadal jest niejasny i wydaje się być wieloczynnikowy. U chorych tych stwierdza się m.in.: niezależną od czynnika V Leiden oporność na aktywowane białko C (APC), podwyższone stężenia czynnika VIII i czynnika von Willebranda oraz podwyższone stężenie naczyniopochodnego czynnika wzrostu śródbłonka- VEGF (20, 21). W grupie chorych leczonych thalidomidem Zangari i wsp. obserwowali również niższą aktywność antytrombiny oraz niższe stężenie fibrynogenu w porównaniu do chorych otrzymujących leczenie bez thalidomidu (19). Streetly i wsp. stwierdzili u pacjentów otrzymujących analog thalidomidu (Actimid) zwiększoną aktywację śródbłon-

Powikłania zakrzepowe u chorych na SP 31 ka naczyń, krzepnięcia i fibrynolizy bez cech aktywacji płytek krwi i uszkodzenia komórek śródbłonka (22). Minnema i wsp. u wszystkich chorych na SP leczonych thalidomidem stwierdzili znacznie podwyższone wartości czynnika VIII FVIII:C (średnia 352%) oraz antygenu czynnika von Willebranda VWF-Ag (374%) (20). Wyższe od 150%, aktywność FVIII:C i stężenie VWF-Ag obserwowali odpowiednio, u 91% i 77% chorych na SP. U chorych z towarzyszącą zakrzepicą stwierdzono znacząco wyższy poziom VWF-Ag w porównaniu do chorych bez zakrzepicy. W badaniu tym wykazano również, że ryzyko powikłań zakrzepowych rośnie proporcjonalnie ze wzrostem FVIII:C, przy aktywności FVIII:C powyżej 150% ryzyko zakrzepicy wzrasta pięciokrotnie (20). Głównym źródłem osoczowego VWF- Ag jest śródbłonek naczyń krwionośnych. VWF-Ag łącząc się z FVIII wydłuża jego okres półtrwania oraz powoduje wzrost stężenia FVIII w osoczu. SP charakteryzuje się nasiloną angiogenezą; stwierdza się w nim wybitną waskularyzację szpiku oraz podwyższone wartości różnorodnych cytokin angiogennych. Źródłem osoczowego VWF-Ag może być więc również śródbłonek szpiku kostnego, na co wskazuje wysoki poziom VW-Ag w fazie aktywnej SP oraz jego obniżenie podczas remisji choroby. U chorych z nieokreślonymi gammapatiami monoklonalnymi, u których stwierdza się prawidłowe unaczynienie szpiku kostnego wartości VWF- Ag i FVIII:C nie odbiegają od normy (20). Wydaje się mało prawdopodobne, aby leczenie thalidomidem było przyczyną wzrostu VWF-Ag i FVIII:C, gdyż wysokie wartości obu tych czynników stwierdza się u wszystkich chorych z aktywną postacią SP (23). Zangari i wsp. wskazują na związek nabytej oporności na aktywowane białko C z incydentami zakrzepowymi stwierdzanymi u chorych na SP. U 62 chorych ze świeżo rozpoznanym SP przed włączeniem leczenia wykonano oznaczenia m.in. APC-R oraz czynnika V Leiden. Nabytą oporność na APC (bez obecności mutacji czynnika V Leiden) stwierdzono u 14 chorych (23%). W trakcie leczenia powikłania zakrzepowe stwierdzono u 36% chorych z nabytą APC-R oraz u 15% chorych bez nabytej APC-R (8). W innym badaniu, również Zangari stwierdził nabytą APC-R u 41,7% chorych ze świeżo rozpoznanym SP. W tej grupie powikłania zakrzepowe stwierdzono u 35,7% chorych, natomiast w grupie chorych bez APC-R u 14,6% (P= 0.04). Leczenie Thalidomidem powodowało wzrost ryzyka powikłań zakrzepowych u chorych z APC-R do około 50% (21). Obserwacji Zangari nie potwierdzają Goldenberg i wsp., którzy nie wykryli nabytej oporności na APC u chorych na nowotwory z towarzyszącą zakrzepicą (24). Z uwagi na znaczną częstość powikłań zakrzepowo-zatorowych w trakcie leczenia thalidomidem i jego analogami istotnym jest stosowanie skutecznej profilaktyki przeciwzakrzepowej. Zangari i wsp. porównywali skuteczność kumadyny i heparyny drobnocząsteczkowej w zapobieganiu powikłaniom zakrzepowym u chorych ze świeżo rozpoznanym SP leczonych 4 cyklami chemioterapii lub chemioterapią w skojarzeniu z thalidomidem, a następnie wykonywano autoprzeszczepienie szpiku kostnego (17). W zależności od rodzaju stosowanej profilaktyki chorych podzielono na 3 grupy. Grupa I zawierała 221 chorych, którzy nie otrzymywali profilaktyki przeciwzakrzepowej.

32 E. ŁUKSZA, J. KŁOCZKO Powikłania zakrzepowe stwierdzono u 19 z 134 chorych (14%) leczonych jedynie chemioterapią oraz u 30 z 87 chorych (34%) leczonych chemioterapią z thalidomidem. Grupę II stanowiło 35 chorych leczonych chemioterapią z thalidomidem otrzymujących dodatkowo warfarynę w dawce 1 mg/dobę. W tej grupie chorych zakrzepicę stwierdzono u 11 chorych (31%). Grupa III zawierała 68 chorych leczonych chemioterapią i thalidomidem otrzymujących w profilaktyce heparynę drobnocząsteczkową w dawce 40 mg/dobę. W grupie tej powikłania zakrzepowe obserwowano u 10 chorych (15%). Heparyny nie podawano, gdy występowało aktywne krwawienie bądź stwierdzano małopłytkowość <30 tys/l. W podsumowaniu powyższego badania autorzy stwierdzają, iż niskie dawki warfaryny są niewystarczające w profilaktyce powikłań zakrzepowych, natomiast heparyna drobnocząsteczkowa skutecznie redukuje ryzyko zakrzepicy, nie powodując przy tym istotnych działań niepożądanych (17). W przeciwieństwie do wyników badań Zangari i wsp. Ikhlaque i wsp. donoszą o skuteczności niskich dawek warfaryny (1 2 mg/dobę) w profilaktyce powikłań zakrzepowych u chorych leczonych thalidomidem. Wśród 131 chorych otrzymujących thalidomid w skojarzeniu z glikokortykosteroidami lub chemioterapią, było 93 chorych na SP, 12- tu z zespołem mielodysplastycznym lub zwłóknieniem szpiku oraz 26-ciu z litymi nowotworami. 55 chorych w profilaktyce przeciwzakrzepowej otrzymywało warfarynę, z tego 37 chorych w dawce 1 2 mg/dobę, a 18-tu w dawce wydłużającej INR 2 3. W grupie chorych, u których nie stosowano warfaryny powikłania zakrzepowe stwierdzono u 18-tu z 76 chorych (23,7%), natomiast spośród 55 chorych otrzymujących warfarynę incydenty zakrzepowe obserwowano u 3 chorych (5,5%). U 4 chorych leczonych wysokimi dawkami warfaryny wystąpiło krwawienie, u 3 z nich stwierdzono INR> 4. Autorzy nie obserwowali różnicy w skuteczności niskich i wysokich dawek warfaryny, natomiast niskie dawki nie powodowały powikłań krwotocznych (25). Inni badacze wykazali zmniejszoną częstość powstawania powikłań zakrzepowych u chorych na SP leczonych thalidomidem i jego analogami otrzymujących aspirynę. Rajkumar i wsp. obserwowali grupę 34 chorych ze świeżo rozpoznanym SP leczonych 4 cyklami lenalidomidu z dexamethasonem oraz aspiryną w dawce 80 lub 325 mg na dobę (wg uznania lekarza). Powikłanie zakrzepowe- zatorowość płucną stwierdzono u 1 chorego (3%) (26). Baz i wsp. badali wpływ aspiryny w dawce 81 mg/dobę na częstość powstawania incydentów zakrzepowych u chorych na SP leczonych doxorubicyną, vinkrystyną, dexamethasonem i thalidomidem (27). Chorych podzielono na trzy grupy. I grupa (58 chorych 58%) otrzymywała aspirynę przed rozpoczęciem badania- powikłania zakrzepowe stwierdzono u 19% chorych. W II grupie (26 chorych 25%) aspirynę włączono do leczenia, po co najmniej jednym cyklu chemioterapiipowikłania zakrzepowe stwierdzono u 15% chorych. Natomiast III grupa (19 chorych 18%) nie otrzymywała aspiryny- powikłania zakrzepowe stwierdzono u 58% chorych. Na podstawie tych wyników stwierdzono, że niskie dawki aspiryny (81mg/dobę) skutecznie redukują ryzyko incydentów zakrzepowych nie powodując przy tym powikłań krwotocznych (27). Skuteczność profilaktyki przeciwzakrzepowej niskimi dawkami aspiryny u chorych na SP leczonych thalidomidem potwierdzają również obserwacje Hassoun i wsp. W grupie 45 chorych leczonych doxorubicyną, dexamethasonem

Powikłania zakrzepowe u chorych na SP 33 i thalidomidem oraz otrzymujących aspirynę w dawce 81 mg/dobę powikłania zakrzepowe stwierdzono u 5 chorych (11%) (28). Aspiryna wydaje się być lekiem skutecznym w profilaktyce przeciwzakrzepowej u chorych na SP, jednak jej skuteczność musi być potwierdzona w badaniach na większej grupie chorych. U chorych na SP bardzo często rozwija się niedokrwistość, którą skutecznie leczy się erytropoetyną (EPO). EPO jest lekiem o udowodnionych właściwościach prozakrzepowych, powoduje ona m.in. obniżenie stężenia białka S oraz aktywację komórek śródbłonka i płytek krwi. Dimopoulos i wsp. obserwowali wpływ EPO na częstość powikłań zakrzepowych u chorych na SP leczonych lenalidomidem i dexamethasonem oraz EPO (29). Powikłania zakrzepowe stwierdzili u 20 z 87 chorych (23%) otrzymujących EPO oraz 4 z 83 chorych (5%) leczonych bez EPO. W grupie kontrolnej otrzymującej placebo, dexamethason i EPO incydenty zakrzepowe wystąpiły u 5 z 67 chorych (7%) oraz u 1 chorego z grupy 103 chorych (1%) otrzymujących dexamethason i placebo. Galli i wsp. nie obserwowali znamiennej różnicy w częstości powstawania zakrzepic w grupach chorych leczonych thalidomidem i erytropoetyną (30). Wśród 49 chorych leczonych thalidomidem i erytropoetyną powikłania zakrzepowe wystąpiły u 4 chorych (8,1%) oraz u 14 chorych z grupy 150, którzy nie otrzymywali EPO (9,3%). Podczas leczenia thalidomidem zespołu mielodysplastycznego powikłania zakrzepowe stwierdzane są dosyć rzadko, u około 1,5 7% chorych (31). Natomiast badanie Steurera i wsp. u chorych z zespołem mielodysplastycznym leczonych thalidomidem i darbepoetyną alfa przerwano po 3 miesiącach z powodu dużej częstości incydentów zakrzepowych. Do badania włączono jedynie 7 chorych, wśród których u dwóch wystąpiła głęboka zakrzepica kończyn dolnych, a u jednego masywna zatorowość płucna (32). W świetle powyższych danych wpływ łącznego stosowania thalidomidu i EPO na częstość występowania powikłań zakrzepowych jest niejasny i wymaga dalszych obserwacji. W chorobach nienowotworowych, w których stosuje się leczenie thalidomidem powikłania zakrzepowo- zatorowe występują sporadycznie (31). Nie obserwowano również zwiększonej częstości incydentów zakrzepowych, gdy thalidomid stosowany był w przeszłości u kobiet w ciąży, która sama w sobie zwiększa ryzyko choroby zakrzepowo- zatorowej (16). Wydaje się, że thalidomid wykazuje działanie trombogenne, gdy współistnieją dodatkowe, określone czynniki ryzyka zakrzepicy m.in. takie jak choroba nowotworowa czy też stosowane leczenie. Natomiast w trakcie terapii thalidomidem zaawansowanych chorób nowotworowych zakrzepice obserwowane są bardzo często, i tak np. powikłaniania zakrzepowe były stwierdzane u 19% chorych z rozsianym rakiem prostaty (thalidomid z docetaxelem) oraz u 43% chorych z rakiem nerki z przerzutami (thalidomid z gemcitabine i fluorouracylem) (31). Pomimo licznych badań prowadzonych w ostatnim czasie patogeneza powikłań zakrzepowych u chorych na SP leczonych thalidomidem nadal pozostaje niewyjaśniona. Brak jest również standardów skutecznej profilaktyki przeciwzakrzepowej opartych na dużych randomizowanych badaniach klinicznych. Zdaniem większości autorów, jak i naszym, chorzy na SP leczeni thalidomidem oraz jego analogami w skojarzeniu z leczeniem cytostatycznym i dexamethasonem należą do grupy wysokiego ryzyka wystą-

34 E. ŁUKSZA, J. KŁOCZKO pienia choroby zakrzepowo-zatorowej i wymagają skutecznej profilaktyki przeciwzakrzepowej. Taką profilaktykę, w świetle istniejących doniesień, zapewnia stosowanie heparyn drobnocząsteczkowych (LMWH) w dawkach profilaktycznych oraz doustnych antykoagulantów w pełnych dawkach terapeutycznych (INR 2 3). U chorych z niższym ryzykiem np. bez współistnienia dodatkowych czynników prozakrzepowych, leczonych monoterapią oraz u chorych, u których istnieją przeciwwskazania do stosowania doustnych antykoagulantów i LMWH można rozważyć włączenie niskich dawek aspiryny. Ustalenie skutecznej profilaktyki przeciwzakrzepowej wymaga jednak dalszych badań. Wystąpienie powikłań zakrzepowo-zatorowych w trakcie stosowania thalidomidu nie jest przeciwskazaniem do kontynuacji leczenia- chorzy ci powinni otrzymywać typowe leczenie przeciwzakrzepowe (19). PIŚMIENNICTWO 1. Dmoszyńska A. Thalidomid- nowe możliwości leczenia szpiczaka plasmocytowego. Acta Haematol Pol. 2000; 31: 5 9. 2. Dmoszyńska A. Nowe możliwości leczenia szpiczaka plasmocytowego. Acta Haematol Pol. 2003; 34, Supl. 1: 78 82. 3. Barlogie B, Desikan R. Eddlemon P. i wsp. Extendet survival in advanced and refractory multiple myeloma after single- agent thalidomide. Identyfication of prognostic factors in phase 2 study of 169 patints. Blood. 2001; 98: 492 494. 4. Barbui T, Falanga A. Thalidomide and thrombosis in multiple myeloma. J Throm Haemostas. 2003; 1: 421 422. 5. Miguel J, Mateos M, Pandiella A. Novel drugs for multiple myeloma. Hematology (EHA Educ. Program) 2006; 2: 205 211. 6. Levitan N, Dowlas A, Remake S. i wsp. Rates on initial and recurrent thromboembolic disease among patients with malignacy versus those without malignacy. Risk analysis using Medicare claims data. Medicine. 1999; 78: 285 291. 7. Barlogie B, Zangari M., Spencer T. i wsp. Thalidomide in the managment of multiple myeloma. Sem. Hematol. 2001; 38: 250 259. 8. Zangari M., Saghafifar F., Mehta P., Barlogie B., Fink L., Tricot G. The blood coagulation mechanizm in multiple myeloma. Semin Thromb Hemost. 2003; 29: 275 280. 9. Zangari M., Siegel E., Barlogie B. i wsp. Thrombogenetic activity of doxorubicin in myeloma patients receiving thalidomide implications for therapy. Blood, 2002: 1168 1171. 10. Treliński J., Chojnowski K., Kulczycka D. Zaburzenia układu hemostazy w gammapatiach monoklonalnych. Acta Haematol Pol. 1996, 27: 243 247. 11. Oleksiuk J., Kłoczko J. Zaburzenia funkcji płytek u chorych na szpiczaka plazmocytowego. Pol Arch Med Wewn. 2006; 4: 373. 12. Cavo M., Zamagni E., Cellini C. i wsp. Deep- vein thrombosis in patients with multiple myeloma receiving first-line thalidomide- dexamethasone therapy. Blood, 2002; 100: 2272 2273. 13. Łopaciuk S. Zaburzenia krzepnięcia krwi. Interna t.2. Red. Januszewicz W. Kokot F. PZWL, Warszawa, 2004; 871 872. 14. Handin R. Osoczowe skazy krwotoczne i zakrzepice. Interna Harrisona t.1 Red. Fauci. Czelej, Warszawa, 2000; 1104 1105. 15. Otroc Z., Mahfouz R., El- Hajj, Harb M., Sawaya R. Should we screen patients for inherited thrombophilia before starting thalidomide. Am J Clin Oncol. 2006; 29: 100 101. 16. Rus C., Bazzan M., Palumbo A., Bringhen S., Boccadoro M. Thalidomide in front line treatment in multiple myeloma: serious risk of venous thromboembolism and evidence for thromboprophylaxis. J Throm Haemostas. 2004; 2: 2063 2065.

Powikłania zakrzepowe u chorych na SP 35 17. Zangari M., Barlogie B., Anaissie E. i wsp. Deep vein thrombosis in patients with multiple myeloma treated with thalidomide and chemotherapy: effects of prophylactic and therapeutic anticoagulation. Br J Haematol. 2004; 126: 715 721. 18. Zangari M. Anaisse E., Bardos A i współ. Trombotic complications in myeloma patients receiving thalidomide in combination with chemotherapy. Thrombosis and Haemostasis 2001; (Suppl): P21192 (Abst). 19. Zangari M, Anaissie E, Barlogie B. i wsp. Increased risk of deep- vein thrombosis in patients with multiple myeloma receiving thalidomide and chemotherapy. Blood, 2001; 98: 1614 1615. 20. Minnema M, Fijnheer R, de Groot P, Lokhost H. Extremely high levels of von Willebrand factor antigen and procoagulant factor VIII found in multiple myeloma patients are associated with activity status but not with thalidomide treatment. J Thromb and Haemos. 2003; 1: 445 449. 21. Zangari M, Saghafifar F, Anaissie E. i wsp. Acquqried activated protein C resistance in the absence of factor V leiden mutation is a common finding in multiple myeloma and is associated with an increased risk of thrombolitic complications. Blood Coagulat Fibrynol. 2002; 13: 187 192. 22. Streetly M, Hunt B.J, Parmar K, Jones R. Zeldis J, Schey S. Markers of endothelial and haemostatic function in the treatment of relapsed myeloma with the immunomodulatory agent Actimid (CC- 4047) and their relationship with venous thrombosis. Eur J Haematol. 2005; 74: 293 296. 23. Propp S, Dylong V.M. High antihaemophilic factor in multiple myeloma. Nature. 1965, 207: 206 24. Goldenberg N, Kahn S.R, Solymoss S. Activated protein C resistance in cancer- associated venous thromboembolism. J Throm Haem. 2003; 1 (Suppl), P0838. 25. Ikhlaque N, Seshadri V, Kathula S, Baumann M. Efficacy of prophylactic warfarin for prevention of thalidomide- related deep venous thrombosis. Am J Hematol. 2006; 81: 420 422. 26. Rajkumar V, Hayman S, Lacy M. i wsp. Combination therapy with lenalidomide plus dexamethasone (Rev/ Dex) for newly diagnosted myeloma. Blood. 2005; 106: 4050 4053. 27. Baz R, Li L, Kottke-Marchant K. i wsp. The role of aspirin in the prevention of thrombotic complications of thalidomide and antracycline- based chemotherapy for multiple myeloma. Mayo Clin Proc. 2005; 12: 1568 1574. 28. Hassoun H, Reich L, Klimek V. i wsp. Doxorubicin and dexamethasone followed by thalidomide and dexamethasone an effective well tolerated initial therapy for multiple myeloma. Br J Haematol. 2006; 132: 155 161. 29. Dimopoulos M., Weber D., Chen C. i wsp. Evaluating oral lenalidomide ( Revlimid) and dexamethasone versus placebo and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Haematol. 2005; Suppl 2: 160 (Abst). 30. Galli M, Elice F, Crippa C, Comotti B, Rodeghiero F, Barbui T. Recombinant erytropoetin and the risk of thrombosis in patients receiving thalidomide for multiple myeloma. Haematologica. 2004; 89: 1141 1142. 31. Rodeghiro F, Elice F. Thalidomide and Thrombosis. Pathophysiol Haemost Throm. 2003, 33 (suppl): 15 18. 32. Steurer M, Sudmeier I, Stauder R, Gastl G. Thromboembolic events in patients with myelodysplastic syndrome receving thalidomide in combination with darbepoietin- alpha. Br J Haematol. 2003; 121: 101 103. Praca wpłynęła do Redakcji 18.10.2006 r. i została zakwalifikowana do druku 15.02.2007 r. Adres do korespondencji: Ewa Łuksza Klinika Hematologii AM SPSK ul. M. Skłodowskiej-Curie 24a 15-276 Białystok tel. 0 (85) 746 8230