RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 188319 (13) B1 (21 ) Numer zgłoszenia: 319791 (22) Data zgłoszenia: 28.04.1997 (51) IntCl7: A61K 31/702 A61P 31/04 (54) Zastosowanie 4-O-ß-galaktopiranozylo-D-fruktozy (43) Zgłoszenie ogłoszono: 09.11.1998 BUP 23/98 (73) Uprawniony z patentu: Wozikowska Jadwiga, Bydgoszcz, PL (72) Twórcy wynalazku: Jadwiga Wozikowska, Bydgoszcz, PL (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.01.2005 WUP 01/05 (74) Pełnomocnik: Kowalski Piotr, Kancelaria Patentowa INVENTIX (57) 1. Zastosowanie 4 - O - ß-galaktopiranozylo-D-fruktozy do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do zwalczania nosicielstwa Salmonella u ludzi. PL 188319 B1
2 188 319 Zastosowanie 4-O-ß-galaktopiranozylo-D-fruktozy Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie 4-0-(3-galaktopiranozylo-D-fruktozy do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do zwalczania nosicielstwa Salmonella u ludzi. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja zawiera co najmniej jeden składnik aktywny oraz ewentualnie dopuszczalne farmakologicznie rozcieńczalniki i substancje dodatkowe, przy czym korzystnie jako rozcieńczalniki stosuje się syrop, wodę zdemineralizowaną, a jako substancje dodatkowe jednocukry i/lub dwucukry oraz ewentualnie substancje aromatyzujące. * * * Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 4-O-ß-galaktopiranozylo-D-fruktozy do zwalczania nosicielstwa Salmonella u ludzi. Salmonella są sprawcami epidemiologicznych zakażeń i zatruć pokarmowych człowieka, przyczyną zachorowań u wielu gatunków zwierząt, a także bardzo niebezpiecznego bezobjawowego nosicielstwa. Chorobę wywołują nie tylko toksyny wyzwolone z rozpadłych pałeczek Salmonella, ale również wytworzone przez nie egzotoksyny. Spośród ponad 2330 różnych typów pałeczek Salmonella w ostatnich latach szczególny problem stanowią Salmonella odzwierzęce powodujące choroby zakaźne zwane salmonelozą. Obecnie głównym czynnikiem epidemiologicznych zachorowań w Polsce są typy serologiczne S. enteritidis - 70%, S. typhimurium - 13% i S. agona- 5%. Intensywne badania prowadzone ostatnio na świecie nad S.enteritidis przyniosły znaczny postęp w zakresie poznania biologii i epidemiologii tego zarazka. Umożliwiły one identyfikację różnych źródeł zakażenia człowieka i wykazały, że zasadniczą przyczyną większości zachorowań człowieka jest żywność przygotowywana z surowców pochodzenia zwierzęcego, głównie drobiowego, w szczególności jaja nie poddane, bądź poddane niewystarczająco obróbce cieplnej. Na dalszych miejscach wymienia się mięso, produkty mięsne oraz mleko i przetwory mleczne. W latach 70 naszego stulecia do zwalczania pałeczek Gramujemnych stosowano penicyliny półsyntetyczne. W latach 80 stosowano chloramfenicol (Detreomycynę) i sulfonamidy (Biseptol). Natomiast w latach 90 stosuje się różne generacje cefalosporyn, a obecnie grupę chinolonów. Znane są szczepionki dla uodpamiania ludzi drogą pozajelitową, sporządzane z masy bakteryjnej S.typhi zabijanej i wyjałowionej przez gotowanie, zabijanej i suszonej acetonem oraz zabijanej formaliną i konserwowanej fenolem. Preparat dla uodpamiania ludzi drogą doustną zawiera żywą masę bakteryjną sporządzoną z atenuowanego, auksotroficznego szczepu S.typhi Ty 21 a, który jest zmodyfikowany genetycznie na drodze mutacji chemicznych. Znany jest również z patentu US Nr 5032579 sposób hamowania wzrostu Salmonella przez wprowadzanie efektywnego składu nie chorobotwórczych drobnoustrojów jak Lactobacillus i Paciorkowiec. W wyniku podawania tych drobnoustrojów bilans mikroflory w jelitach drobiu przesuwa się na bakterie nieszkodliwe dla ludzi. Bakterie Salmonella nie mając miejsca w jelitach do zakotwiczenia się, wydalane są przez organizm przez co ich populacja ulega ciągłemu zmniejszaniu. Znane jest także z opisu patentowego US Nr 4902674 stosowanie do hamowania wzrostu Salmonella u zwierząt fruktooligosacharydu zawierającego od 1 do 8 cząsteczek fruktozy. Niedogodnością stosowania antybiotyków jest ich nieskuteczność w zwalczaniu Salmonella. Stosowanie antybiotyków jest jedynie uzasadnione w przypadkach uogólnionej infekcji bakteriami Gramujemnymi z grupy Salmonella, cholera, Giardia Lamblia i Entamoeba histolytyca. Natomiast bez objawów uogólnionych i powyższych stanów, leczenie antybiotyka-
188 319 3 mi zakazeń bakteryjnych przewodu pokarmowego, w tym również Salmonella, jest szkodliwe dla zdrowia i powinno dotyczyć jedynie noworodków w stanie ciężkim. Antybiotyki powodują bowiem zahamowanie rozwoju wielu drobnoustrojów jelitowych wywołując zaburzenia biocenozy, w wyniku czego powstają korzystne warunki do rozwoju niektórych drobnoustrojów patogennych. Skuteczność szczepionek dla uodpamiania ludzi drogą pozajelitową jest ograniczona z uwagi na dużą różnorodność i trudność wystandaryzowania składu mikroorganizmów do ich produkcji. Wartość szczepionek doustnych wytworzonych z bakterii żywych atenuowanych lub zmodyfikowanych genetycznie może być ograniczona przy powszechnym stosowaniu antybiotyków. Ponadto szczepy atenuowane lub zmodyfikowane mogą powracać do wyjściowych form zjadliwych. Podawanie drobnoustrojów w postaci Lactobacillus i Paciorkowca, zgodnie z patentem US Nr 5032579 jest bardzo uciążliwe i kosztowne nie tylko w leczeniu, ale także w przechowywaniu drobnoustrojów. Natomiast niedogodnością stosowania fruktooligosacharydu, według patentu US Nr 4902674, jest konieczność dodatkowego podawania mikroflory w postaci Lactobacillus lub Paciorkowca celem spowodowania jego fermentacji. Na podstawie licznie przeprowadzonych badań nad zarazkami Salmonella, nieoczekiwanie stwierdzono, że giną one przy ph w jelitach 4,5-4, głównie jelita grubego. Stwierdzono, że taki stan kwasowości jelita grubego można uzyskać stosując kompozycję według wynalazku. Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 4-O-ß-galaktopiranozylo-D-fruktozy do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do zwalczania nosicielstwa Salmonella u ludzi. Kompozycja stosowana według wynalazku zawiera co najmniej jeden składnik aktywny oraz ewentualnie dopuszczalne farmakologicznie rozcieńczalniki i substancje dodatkowe. Korzystnie jako rozcieńczalniki stosuje się syrop, wodę zdemineralizowaną a jako substancje dodatkowe korzystnie jednocukry i/lub dwucukry oraz ewentualnie substancje aromatyzujące. Możliwe jest również stosowanie składnika czynnego według wynalazku w postaci ampułek lub tabletek wykorzystując stosowane w nich składniki dodatkowe i znane metody wytwarzania. Kompozycja stosowana według wynalazku jest zupełnie nietoksyczna, bardziej skuteczna, trwała, całkowicie usuwalna z organizmu i nie powoduje żadnych działań ubocznych. Wykorzystując dokonane przez twórcę wynalazku odkrycie, że Salmonella giną przy ph w jelitach 4,5-4, kompozycja umożliwia prostą i wygodną kontrolę nosicielstwa Salmonelli poprzez badanie stolca za pomocą phmetru lub papierka lakmusowego. Procent nosicieli u których stwierdzono obecność Salmonella w kale w funkcji jego ph przedstawia wykres. Poniższe przykłady mają wyłącznie na celu zobrazowanie kompozycji wynalazku i nie ograniczają zakresu ochrony określonego w zastrzeżeniach patentowych. Kompozycje płynne stosowane według wynalazku uzyskuje się przez zwykłe zmieszanie poniższych składników. Przykład I 4-O-ß-galaktopiranozylo-D-fruktoza Przykład II 4-O-ß-galaktopiranozylo-D-fruktoza 67 g l i g 6 g 0,16 g 70 g 8 g 6 g 0,2 g
4 188 319 Przykład III 4-O-P-galaktopiranozylo-D-fruktoza Przykład IV 4-O-P-galaktopiranozylo-D-fruktoza 50 g 6,5 g 13 g 0,16 g 50 g 6,5 g 6 g 0,16 g Sposób leczenia salmonellozy według wynalazku uzależniony jest od wieku chorego i prowadzi się go w sposób następujący: A. Zwalczanie nosicielstwa Salmonella u niemowląt. W przypadku wystąpienie biegunki u niemowląt wywołanej przez Salmonella stosuje się kroplówkę i odpowiednią dietę. Septyczny przebieg choroby z powikłaniami leczy się antybiotykami zgodnie z antybiogramem. Po ustąpieniu biegunki, po 2-3 dniach od ustabilizowania się prawidłowych stolców, stosując dietę rozpoczyna się kurację kompozycją według wynalazku. W przypadku zastosowania kompozycji określonej w przykładzie I rozpoczyna się dawką 0,2 ml/g ciała niemowlęcia 2 razy dziennie i kontroluje ph stolca phmetrem lub papierkiem lakmusowym. Następnie dawkę stopniowo zwiększa się do 0,4 ml/kg, aż do uzyskania ph stolca 4,5-4, korzystnie ph=4. Po ustaleniu się ph kompozycję podaje się jeszcze przez 8 dni, po czym wykonuje badania stolca na nosicielstwo Salmonella. W przypadku pozytywnego wyniku niemowlę wypisuje się do domu z zaleceniem kontroli ph papierkiem lakmusowym. Jeżeli kuracja była nieskuteczna powtarza się ją po 14 dniach. Stwierdzono 90% wyleczeń już po pierwszej kuracji. B. Zwalczanie nosicielstwa Salmonella u dzieci. W przypadku wystąpienia biegunki wywołanej przez Salmonella stosuje się kroplówkę i dietę. Po ustąpieniu biegunki, po 2-3 dniach prawidłowych stolców i diety zestawionej między innymi z jogurtów, rozpoczyna się kurację kompozycyjną według wynalazku. W przypadku zastosowania kompozycji podanej w przykładzie II rozpoczyna się dawką 0,5 ml/kg masy dziecka 3 razy dziennie i kontroluje ph phmetrem lub papierkiem lakmusowym. Następnie dawkę stopniowo zwiększa się do 1 ml/kg masy dziecka, aż do uzyskania ph stolca 4,5-4 korzystnie ph=4. Po ustaleniu ph kompozycję podaje się jeszcze przez 8 dni, po czym wykonuje badania stolca na nosicielstwo Salmonella. W przypadku pozytywnego wyniku dziecko wypisuje się do domu z zaleceniem kontroli ph stolca papierkiem lakmusowym. W wyniku przeprowadzonych badań stwierdza się 95% wyleczeń już po pierwszej kuracji. W przypadku negatywnego wyniku kurację należy powtórzyć po okresie 14 dni. C. Zwalczanie nosicielstwa Salmonella u ludzi dorosłych. Po 2-3 dniach prawidłowych stolców i ustąpieniu ewentualnej biegunki oraz zastosowaniu prawidłowej diety bogatej w kwaśne mleko i kefir, rozpoczyna się kurację kompozycją według wynalazku. W przypadku zastosowania kompozycji określonej w przykładzie IV rozpoczyna się dawką 1 ml/kg masy chorego 3 razy dziennie i kontroluje ph phmetrem lub papierkiem lakmusowym. Dawkę stopniowo zwiększa się do 1,5 ml/kg, aż do uzyskania ph stolca 4,5-4, korzystnie ph=4. Po ustaleniu ph chorego kurację prowadzi się jeszcze przez 7 dni, po czym przeprowadza badania stolca na nosicielstwo Salmonella. W przypadku pozytywnego wyniku badań chorego wypisuje się do domu z zaleceniem diety wzbogaconej w jogurt i kwaśne mleko oraz kontrolę stolca papierkiem lakmusowym. W wyniku przeprowadzonych badań stwierdza się 95% wyleczeń już po pierwszej kuracji. W przypadku wystąpienia Salmonella kurację należy powtórzyć po okresie 14 dni. Kompozycja według wynalazku może być również stosowana profilaktycznie.
188 319 5
6 188 319 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.