Diagnostyka laboratoryjna w schorzeniach hematologicznych RBC Parametry czerwonokrwinkowe Liczba krwinek czerwonych RBC kobiety 4,2 5,4 mln/µl mężczyźni 4,6 6,2 mln/µl Hemoglobina HGB kobiety 12 16 g/dl (7,5 9,9 mmol/l) mężczyźni 14 18 g/dl (8,7 11,2 mmol/l) Hematokryt HCT K - 37 47% M 40 52% w analizatorach hematologicznych HCT jest wartością wtórną, obliczoną wg wzoru: HCT (%) = MCV (fl) x RBC (mln/µl) 10 Anna Stelmaszczyk-Emmel Wskaźniki czerwonokrwinkowe MCV (MEAN CORPUSCULAR VOLUME) średnia objętość krwinki czerwonej wartości referencyjne K 80 100 fl (fl = 10-15 lub um 3 ) M - 80-100 fl MCH (MEAN CORPUSCULAR HEMOGLOBIN) średnia masa hemoglobiny w krwince wartości referencyjne K - 27 31 pg M 27 34 pg (1,8-2,2 fmol) MCHC (MEAN CORPUSCULAR HEMOGLOBIN CONCENTRATION) średnie stężenie hemoglobiny w krwince wartości referencyjne K 33 36 g/dl (20 22 mmol/l) M 33 36 g/dl RDW- RED CELL DISTRIBUTION WIDTH wskaźnik zmienności krwinek czerwonych miara anizocytozy, czyli zróżnicowania erytrocytów pod względem wielkości (heterogenność populacji erytrocytów) RDW (%) = SD x 100 % MCV wartości referencyjne - 11,5 14,5 % RETIKULOCYTY (RET) zawierają pozostałości szorstkiej siateczki endoplazmatycznej (RNA), które barwią się przyżyciowo barwnikami zasadowymi: błękit brylantowo-krezylowy, błękit metylenowy, błękit siarczanu Nilu liczba Ret we krwi odpowiada w przybliżeniu liczbie Ret, które przeszły z puli szpikowej w ciągu doby Liczba retikulocytów jest ważnym wskaźnikiem informującym o aktywności erytropoetycznej szpiku dorośli 5 15 lub 25 75 x 10 3 /µl (x 10 9 /l ) noworodki 20 60 Bezwzględna liczba retikulocytów retikulocyty (%) x liczba erytrocytów/l 100 25000-75000/µl CRC (corrected reticulocyte count) retikulocytów w % x Ht pacjenta Ht prawidłowy(0,45) RPI Wskaźnik produkcji retikulocytów retikulocyty w % x Ht chorego czas dojrzewania retikulocytów x 0,45 1,0 2,0 Poniżej 1,0 zaburzenia produkcji krwinek Powyżej 2,0, a zwłaszcza 3,0 wzmożona odnowa w szpiku ZMIANY LICZBY RETIKULOCYTÓW WE KRWI BADANIE ROZMAZU KRWI ZWIĘKSZENIE - zespoły hemolityczne (najwięcej w przełomie hemolitycznym) - niedokrwistość pokrwotoczna ostra - ostre niedotlenienie (EPO pobudzenie erytropoezy) - w czasie leczenia choroby Addisona-Biermera po 5-9 dniach od rozpoczęcia leczenia wit B12 (kilkaset promili) - w czasie leczenia niedokrwistości z niedoboru Fe po 2-3 dniach od rozpoczęcia leczenia preparatem żelaza OBNIŻENIE - niedokrwistość aplastyczna - niedokrwistości niedoborowe (niedobór Fe, wit. B 12 ) - w ostrych i przewlekłych białaczkach (wypieranie erytropoezy przez masę komórek nowotworowych) - przełom aplastyczny w niedokrwistościach hemolitycznych RETIKULOCYTOZA- obecnie najczulszy i najwcześniejszy wskaźnik odnowy krwiotworzenia (transplantacje szpiku)- oznaczanie frakcji retikulocytów ocena wyglądu i składu komórek krwi (leukocytów, erytrocytów) preparat na szkiełku podstawowym ze świeżej krwi (z antykoagulantem lub bez) barwienie metodą Maya-Grünwalda-Giemsy (ewentualnie Wrighta) Zmiany morfologiczne erytrocytów- POIKILOCYTOZA- występowanie krwinek czerwonych o różnych kształtach. Zmiany wybarwienia krwinek (polichromatofilia, anizochromia): normobarwliwe = normochromiczne niedobarwliwe = hypochromiczne nadbarwliwe = hyperchromiczne 1
sferocyty: kształt kulisty, brak przejaśnienia, zmniejszona oporność osmotyczna sferocytoza wrodzona, niedokrwistości hemolityczne, nowotwory mieloproliferacyjne, MDS, rozległe oparzenia owalocyty (eliptocyty): owalne ok. 10 % występuje w prawidłowej krwi: owalocytoza wrodzona, niedokrwistość z niedoboru Fe, MDS lakrymocyty (erytrocyty w kształcie łzy) zwłóknienie szpiku, nowotwory mieloproliferacyjne, dyserytropoeza drepanocyty (komórki sierpowate po utracie tlenu) hemoglobinopatie typu S echinocyty (k. kolczyste) (10-30 dłuższych wypustek, równomiernie rozłożonych) niewydolność nerek i wątroby, choroba hemolityczna noworodka schizocyty (fragmenty krwinek powstałe w wyniku mechanicznego uszkodzenia in vivo w krążeniu lub pod wpływem cz. fizykochemicznych) DIC, niedokrwistości hemolityczne i mikroangiopatyczne, ostre zatrucia, wady serca, oparzenia II i III stopnia, przerzuty nowotworowe anulocyty (kształt pierścienia, bardzo cienki) wszystkie niedokrwistości hipochromiczne kodocyty (komórki tarczowate): zwiększona oporność osmotyczna, pojedyncze u zdrowych niedokrwistości z niedoboru Fe, hemoglobinopatie (talasemia), po splenektomii, żółtaczka mechaniczna, marskość wątroby, MDS akantocyty (2-20 wypustek różnej długości, nierównomiernie rozłożone) abetalipoproteine, po splenektomii, ciężkie choroby wątroby 2
WTRĘTY CZERWONOKRWINKOWE Ciałka Howella i Jolly ego - pozostałość po jądrach erytroblastów (zawierają DNA) - kuliste, ciemnofioletowe, leżące przybrzeżnie, pojedynczo lub po 2 - występują: po splenektomii, w nk hemolitycznych, megaloblastycznych Pierścienie Cabota - resztki po błonach jąder erytroblastów - nitkowate, czerwone lub fioletowe, o kształcie ósemki lub pierścienia - występują: w ciężkich nk megaloblastycznych, w białaczkach, zatruciu Pb Nakrapianie zasadochłonne - agregaty rybosomów - drobne, ciemnogranatowe ziarnistości, rozmieszczone równomiernie w całej cytoplazmie erytrocytu - występują: zatrucie Pb, nk megaloblastyczna, białaczki Ciałka Pappenheimera - ziarna Fe pozahemoglobinowego niewykorzystanego do syntezy Hb - drobne, rozmieszczone nierównomiernie, barwią się błękitem pruskim na fioletowo - występują : talasemia, hemoglobinopatie, MDS WTRĘTY CZERWONOKRWINKOWE Niedokrwistść Stan, w którym dochodzi do obniżenia poniżej wartości referencyjnych (odpowiednich do wieku, płci, rasy, szerokości geograficznej) stężenia hemoglobiny, hematokrytu i liczby krwinek czerwonych; nie można zapewnić właściwego utlenowania organizmu. Może istnieć samodzielnie lub towarzyszyć innym schorzeniom. Jest objawem. Zgodnie z def. WHO niedokrwistościa określa się spadek HGB: 12 g% u kobiet 11g% u kobiet w ciąży 13 g% u mężczyzn 11 g% u dzieci od 6 m.ż. do 6 r.ż. 12g% u dzieci od 6 r.ż. do 14 r.ż. Podział ze względu na stopień nasilenia: Łagodny HGB do 10 g/dl Średni HGB 8,0 9,9 g/dl Ciężki HGB 7,9-6,5 g/dl Zagrażający życiu HGB poniżej 6,5 g/dl Podziały niedokrwistości Ze względu na czynniki etiopatogenetyczne: 1. Nadmierna utrata krwi : nk pokrwotoczna ostra i przewlekła wrodzona postać tzw. przetoki tętniczo-żylne 2. Zmniejszone wytwarzanie erytrocytów w szpiku (nieefektywna erytropoeza): zaburzona proliferacja i różnicowanie k. macierzystych: anemia aplastyczna zaburzona proliferacja k. ukierunkowanych: a) zaburz. dojrzewanie cytoplazmy: z niedoboru Fe talasemie niedokrwistości syderoblastycze chorób przewlekłych b) zaburzone dojrzewanie jądra - megaloblastyczna 3. Nadmierne niszczenie erytrocytów : hemolityczne Ze względu na lokalizację: 1. Centralne: nk z niedoboru Fe nk megaloblatyczna aplazja szpiku MDS 2. Obwodowe: nk hemolityczna nk mikroangiopatyczna nocna napadowa hemoglobinuria Podział oparty o kryteria morfologiczne, dotyczące: wielkości: mikrocytowe (MCV poniżej 80 fl): z niedoboru żelaza syderoblastyczne talasemie normocytowe (MCV 80 100 fl): aplastyczna pokrwotoczna ostre w przebiegu ch. przewlekłych hemolityczne fizjologiczna u ciężarnych makrocytowe (MCV powyżej 100 fl): megaloblastyczna ch. wątroby, MDS, polekowe, niedoczynność tarczycy CDA I i III Ze względu na dynamikę powstawania: Ostre i przewlekłe 3
Niedokrwistość z niedoboru żelaza - IDA zmniejszone wytwarzanie erytrocytów główna przyczyna: niedobór żelaza mechanizm - niedobór żelaza synteza Hgb zaburzenia dojrzewania cytoplazmy zaburzone dojrzewanie komórki macierzystej ukierunkowanej HGB, HCT, RBC N lub % syderoblastów poniżej 10% MCV, MCH, MCHC - nieefektywna erytropoeza, zahamowanie dojrzewania na etapie erytroblasta RET (przy krwotokach wzrost) polichromatycznego RDW, Rozmaz krwi: anizocytoza (mikrocyty) hypochromia (anulocyty) poikilocytoza (k. tarczowate, owalocyty) Badania pomocnicze stosowane do wyjaśnienia stanów niedoborowych. Potwierdzenie rozpoznania niedokrwistości z niedoboru żelaza stężenie Fe w surowicy - N lub Ferrytyna w surowicy - Transferyna TIBC - Stopień wysycenia transferyny - Receptor dla transferyny (stfr) - Hepcydyna krzywa wchłaniania żelaza po doustnym podaniu Fe szczyt po 3h RDW - Parametr Stadium 1 przedutajone Stadia rozwoju niedoboru Fe Stadium 2 utajone Stadium 3 jawna niedokrwistość Stężenie ferrytyny < 12 µg/l < 12 µg/l Fe zapasowe w szpiku Wysycenie transferyny stfr rozpuszczalny receptor dla transferyny Nieobecne Nieobecne N < 16% <16% N Stężenie Hgb N N MCV N N Hgb w Retikulocytach N Niedokrwistość Syderoblastyczna istota choroby : wytwarzanie erytrocytów główna przyczyna: zaburzenia wykorzystania Fe do syntezy hemu (depozyty Fe w mitochondriach erytrocytów) mechanizm: zaburzenia dojrzewania cytoplazmy zaburzone dojrzewanie i różnicowanie k. ukierunkowanych nieefektywna erytropoeza Fe w surowicy odkładanie Fe w tkankach (wtórna hemochromatoza) wrodzone i nabyte: pierwotne MDS wtórne polekowe, toksyczne, AML RET hyperplazja układu czerwonokrwinkowego RPI syderoblasty patologiczne lub pierścieniowate MCV, MCH, MCHC syderoblasty w szpiku - większa RDW liczba ziaren pozahb Fe (hemosyderyny) Niedokrwistość Chorób Przewlekłych (ACD- the anemia of chronic disorders) pojawia się wtórnie w przebiegu chorób przewlekłych (zapalenia, zakażenia, nowotwory, urazy), stąd obecnie określana także jako niedokrwistość zapalna mechanizm: proces zapalny wzrost IL-1 wzrost syntezy dodatnich białek ostrej fazy np. apoferrytyny wiązanie Fe ferrytyna Fe transferyna i TIBC Parametr Niedokrwistość z Niedokrwistość Współistnienie obu niedoboru Fe chorób chorób IDA przewlekłych - ACD Fe Ferrytyna N lub N lub Transferyna lub N zazwyczaj HGB 7-11 g/dl, HCT ok. 30 % MCV, MCH, MCHC N RDW N RET hipoplazja ukł. czerwonokrwinkowego Receptor transferyny N N lub stfr stfr/log ferrytyny powyżej 2, poniżej 1 powyżej 2 często powyżej 3 Wysycenie transferyny 16 % Surowica: Fe, transferyna (ujemne białko ostrej fazy), TIBC ferrytyna (dodatnie białko ostrej fazy) RDW N MCV N lub N lub Leczenie preparatami żelaza nieskuteczne. Obserwuje się zmniejszenie stopnia niedokrwistości po obniżeniu poziomu ferrytyny za pomocą środków chelatujących żelazo. Hepcydyna 4
Niedokrwistość hemolityczna skrócenie czasu przeżycia erytrocytów w wyniku nadmiernej hemolizy wewnątrz- lub pozanaczyniowej (w makrofagach układu siateczkowo-śródbłonkowego) przy niedostatecznej produkcji w szpiku hemoliza erytrocytów może przebiegać bez objawów niedokrwistości w przypadku uruchomienia procesu kompensacji (wzmożenie erytropoezy w szpiku) Objawy kompensacji: Krew RET RPI Erytroblasty we krwi polichromatofilia, poikilocytoza Szpik hiperplazja układu czerwonokrwinkowego erytropoeza normoblastyczna Wskaźniki hemolizy spadek stężenia HGB (niedokrwistość normochromiczna) czas przeżycia erytrocytów - skrócony wzrost stężenia bilirubiny wolnej (niesprzężonej) w surowicy do 3 4 mg%, w moczu brak Hb wolna w surowicy (różowa) i w moczu haptoglobina do 0 żelazo w surowicy LDH 1 hemosyderyna w moczu urobilinogen w moczu (ciemny) sterkobilinogen w kale Zwiększenie liczby retikulocytów, erytroblasty we krwi obwodowej obraz szpiku: komórkowość podwyższona, stosunek G:E 1:1 żółtaczka o różnym nasileniu (bez świądu skóry) czynniki wewnątrzkrwinkowe wrodzone - defekt błonowy: sferocytoza, eliptocytoza - defekt enzymatyczny: niedobór dehydrogenazy glu-6-fosforanowej (G6PD) niedobór kinazy pirogronianowej - hemoglobinopatie: defekt hemu: porfiria erytropoetyczna defekt globiny -jakościowy: np. nk sierpowatokrwinkowa -ilościowy: talasemie nocna napadowa hemoglobinuria (NNH) czynniki zewnątrzkrwinkowe immunohemolityczne zależne od: autoprzeciwciał typu ciepłego: -niedokrwistość autoimmunohemolityczna typu zimnego: -zespół zimnych aglutynin alloprzeciwciał: choroba hemolityczna noworodków reakcje poprzetoczeniowe krwi obcej grupowo mikroangiopatyczne (uszkadzanie i odkształcanie RBC w czasie zetknięcia ze ścianą naczyń) -zespół hemolityczno-mocznicowy hipersplenizm (nadmierne niszczenie krwinek czerwonych przez śledzionę) czynniki chemiczne (benzen, ołów, leki) czynniki biologiczne (jady węża, owadów, wirusy, pasożyty) czynniki mechaniczne (sztuczne zastawki serca, oparzenia) Testy różnicujące niedokrwistości hemolityczne BTA + (bezpośredni test antyglobulinowy Coombsa) PTA + (pośredni test antyglobulinowy Coombsa) Oporność osmotyczna erytrocytów (miara oporności RBC na hemolizę) w sferocytozie obniżona. Podwyższona w leptocytach, krwinkach tarczowatych, w talasemii Test EMA (eozyno 5 maleimid) cytometryczna ocena sferocytozy wrodzonej Elektroforeza Hb (hemoglobinopatie talasemie, HbS, porfirie) Aktywność enzymów czerwonokrwinkowych (niedobór dehydrogenazy G-6P - hemolityczna żółtaczka noworodków, przełom hemolityczny po zjedzeniu bobu = fawizm (izouranil i diwicyna w bobie)) Porfiryny i ich prekursory w RBC, moczu, kale Diagnostyka NNH: Test Hama liza 10-50 % RBC po zakwaszeniu Immunofenotypowanie RBC (CD59 - MIRL, CD55 - DAF), granulocyty (CD66) Niedokrwistość aplastyczna (Aplazja szpiku) Diagnostyka niedokrwistości aplastycznych pierwotna: - uszkodzenie lub zniszczenie wielopotencjalnych komórek macierzystych - uszkodzenie komórek mikrośrodowiska (brak cz. wzrostu) - niewrażliwość komórek szpiku na cz. wzrostu (brak receptorów) - nadmiar inhibitorów cz. wzrostu (inh. osoczowe hamowanie EPO inh. tkankowe blokowanie progenitorów inh. nerkowe blok wytwarzania EPO wtórna: - promienie jonizujące - związki chemiczne (leki: chloramfenikol, p/drgawkowe, p/ zapalne niesterydowe) - zakażenia wirusowe np. parwovirus B19, EBV, HCV, CMV - zakażenia bakteryjne : posocznice, salmonelloza - choroby reumatyczne i autoimmunologiczne (rzs, toczeń, choroba GvH) Pancytopenia (choć może być zwiększona ubogokomórkowy lub pusty liczba limfocytów) dominacja tkanki tłuszczowej Toksyczna ziarnistość w neutrofilach RET postać ciężka: PLT poniżej 20 tys/µl erytro-, granulo-, trombopoezy RET obniżenie do 0 Neu poniżej 500 tys/µl RET lub 0 MCV N do rozpoznania konieczna aspiracja RDW N i trepanobiopsja szpiku Fe Ferrytyna EPO TIBC Aplazję szpiku należy różnicować z hipoplastycznym MDS (w MDS pancytopenia na obwodzie, ale szpik bogatokomórkowy). 5
Niedokrwistość Megaloblastyczna istota choroby - zmniejszone wytwarzanie erytrocytów główna przyczyna: niedobór witaminy B 12 i/lub kwasu foliowego mechanizm - niedobór wit. B 12 i/lub kw. foliowego synteza DNA (przy zachowanej syntezie RNA) zaburzenia dojrzewania jądra zaburzone dojrzewanie komórki macierzystej ukierunkowanej! HGB, HCT, RBC - odnowa megaloblastyczna makrocytoza - MCV 100 fl - olbrzymie metamielocyty i pałki hyperchromia MCH - liczby eozynofili i bazofili MCHC N - ciałka Howella i Jolle ego RDW i HDW - megakariocyty hypersegmentacja w neutrofilach ciałka H-J, pierścienie Cabota - pobudzona erytropoeza z przesunięciem w lewo Potwierdzenie rozpoznania niedokrwistości megaloblastycznej stęż. witaminy B 12 w surowicy 100 pmol/l stęż holotc aktywnej frakcji wit. B 12 stęż. kwasu foliowego w surowicy 5 mg/l i RBC test Schillinga do różnicowania z chorobą Addisona-Biermera Ocena zdolności wchłaniania wit. B 12 w przewodzie pokarmowym poprzez pomiar radioaktywności wydalanej z moczem wit. B12 * Co. norma po doustnym podaniu na czczo 1 ug wit. B 12 * Co oraz domięśniowym wstrzyknięciu przez kolejne 2 dni po 1000 ug B 12, wydala się z moczem 10-14 % podanej dawki 5 % - ch. Addisona-Biermera - ch. żołądka (resekcja, stany zapalne) korekcja testu podanie wit. B 12 * Co + IF wydalania choroba A-B 5 10 % - ch. jelita wykrycie p/c przeciwko: komórkom okładzinowym antypc 90 % czynnikowi wewnętrznemu Castla antyif 50 60 % kompleksowi IF - wit. B12 zwiększenie stęż. kwasu metylomalonowego w moczu, w niedoborze wit. B 12 (zaburzenia ukł. nerwowego), wydalanie FIGLU (kwas foriminoglutaminowy) w moczu (niedobór kw.foliowego) zgłębnikowanie żołądka (bezkwas histaminooporny w A-B) Nadkrwistość = zwiększenie masy krążących erytrocytów związane z różnymi czynnikami Podział nadkrwistości: bezwzględna : pierwotna = samoistna = czerwienica prawdziwa (polycythemia vera) wtórna = objawowa z niedotlenienia: wrodzone lub nabyte choroby serca przewlekłe choroby płuc przebywanie na dużych wysokościach ze wzrostu syntezy EPO: torbiele nerek wodonercze nowotwory nerek, wątroby, jajnika, płuc względna = rzekoma : objętości osocza na skutek: zwiększonej utraty: oparzenia zapalenie otrzewnej odwodnienia: biegunki, wymioty, poty, moczówka prosta obrzęków i wstrząsów Czerwienica Prawdziwa (polycythaemia vera- PV) należy do przewlekłych zespołów mieloproliferacyjnych istota choroby: zwiększenie masy erytrocytów główna przyczyna: mutacja i niekontrolowany rozrost komórki macierzystej mechanizm: liczby komórek pnia szpik bogatokomórkowy, obecne wszystkie linie, stopniowo: dominacja układy erytrocytarnego RBC, HGB, HCT a w fazie końcowej stłumienie układu granulocytarnego leukopenia układu płytkotwórczego małopłytkowość Kryteria rozpoznania: DUŻE HGB powyżej 16,5 g% u mężczyzn 16,0 g% u kobiet, LUB Ht powyżej 49% u mężczyzn, 48% u kobiet bogatokomórkowy szpik z trzyliniową proliferacją (panmyelosis) Obecność mutacji JAK2 V617F lub JAK2 exon12 MAŁE obniżenie stężenia EPO 1, 2 i 3 D lub 1 i 2 D + M Różnicowanie czerwienicy pierwotnej i wtórnej Cechy Pierwotna Wtórna Morfologia RBC, HGB, HCT WBC i PLT RBC, HGB, HCT N WBC i PLT Masa erytrocytarna RBC ponad 5,5 mln/µl -K, 6,5 mln/µl M szpik bogatokomórkowy HGB 16, 0 g/dl, 16,5 g/dl liczba megakariocytów HCT 48 %, 49 % cechy włóknienia WBC 10 25 tys/µl + LS PLT 450 800 tys/µl u 50 % pacjentów RET Rozmaz: obecne erytroblasty, wzrost bazofili, anizocytoza płytek Aktywność FAG N Stęż. EPO do 0 Mutacje Obecne JAK2 V617F Brak 6
Nowo- rodki Odrębności hematologiczne u dzieci RBC HGB HCT MCV MCH MCHC RDW mln/µl g% % fl pg mg% % 4,5-6,5 16,5-23,0 60-67 98-115 32-38 31,0-36,0 13-18 Literatura 1 tydzień 4,4-5,9 15,0-19,0 53-58 93-115 30-34 30,0-35,0 12-18 1 m-c 1-2 m-c 3,9-5,5 13,5-16,5 41-48 87-113 27-30 31,1-36,0 12-18 2-3 m-c 3,7-5,0 10,0-13,5 34-39 80-96 27-31 32,0-37,0 12-18 3-6 m-c 3,2-4,3 9,5-13,0 30-37 73-86 27-34 32,6-37,0 12-18 6-9 m-c 3,8-5,0 10,0-13,0 33-39 73-86 27-34 32,6-37,0 12-18 9-12 m-c 4,0-5,3 10,5-13,0 34-39 73-86 27-34 32,6-37,0 12-18 1-2 r.ż. 4,2-5,5 11,0-14,0 34-40 72-88 24-30 31,0-35,0 12-16 Atlas hematologiczny z elementami diagnostyki laboratoryjnej i hemostazy, M.Kozłowska-Skrzypczak, A.Czyż, E.Wojtasińska, PZWL, 2016 Wielka Interna, Hematologia, A.Dmoszyńska, 2011 Atlas hematologii klinicznej, J.H.Carr, B.F.Rodak (red.pol. M.Dąbrowska), Elsevier Urban & Partner, 2011 Choroby wewnętrzne. Przyczyny, rozpoznawanie i leczenie, tom II. A. Szczeklik, Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2005. Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, A.Dembińska-Kieć, JW. Naskalski, Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2010 Badania laboratoryjne w hematologii, B.Mariańska, J.Fabijańska-Mitek, J.Windyga, PZWL 2009 Diagnostyka laboratoryjna. B.Solnica, PZWL, Warszawa 2014 2-6 r.ż. 4,3-5,5 10,9-14,2 34-41 76-90 25-31 32,0-35,0 12-16 r.ż.6-12 4,5-5,5 12,0-15,5 37-43 78-95 26-32 31,0-35,0 11,5-15,0 Dorośli K 4,2-5,4 12,0-16,0 37-47 80-100 27-31 33,0-36,0 11,5-14,5 M 4,6-6,2 14,0-18,0 40-54 27-34 7