Program nauczania rok III I Wydział Lekarski, semestr zimowy 2016/2017 GENETYKA KLINICZNA 1. WSTĘP DO GENETYKI KLINICZNEJ Zasady i regulamin zajęć. Podstawowe definicje pojęć genetyki klinicznej genetyka medyczna i kliniczna, kwas nukleinowy, replikacja DNA, polimeraza DNA, helikaza, ligaza DNA, gen, allel, allele kodominujące, ekson, intron, transkrypcja, odwrotna transkrypcja, polimeraza RNA, promotor, enhancer, silencer, translacja, kod genetyczny, kodon, antykodon, ekspresja genu, homozygota, heterozygota, hemizygota, chromatyna, chromosom, genom, genotyp, fenotyp, haplotyp, mitoza, mejoza, mutacja, polimorfizm (polimorfizm pojedynczego nukleotydu, SNP), antycypacja genetyczna. Znaczenie genetyki klinicznej w medycynie, współczesne kierunki rozwoju genetyki. Struktura kwasów nukleinowych. 2. ELEMENTY GENETYKI MOLEKULARNEJ. MUTAGENEZA Koncepcje regulacji ekspresji genów, zjawiska sprzężenia i współdziałania genów (epistaza, penetracja i ekspresja, poligeny, plejotropia, komplementacja). Czynniki epigenetyczne. Dziedziczenie epigenetyczne (imprinting). Aspekty kliniczne: zespół Angelmana i Pradera-Willego, Molekularne podłoże mutagenezy; mutacje oraz czynniki mutagenne: -mutacje punktowe [=genowe] (tranzycja, transwersja, mutacje: missensowne, nonsensowne, zmiana ramki odczytu) -czynniki mutagenne fizyczne (promieniowanie jonizujące, ultrafioletowe, wysoka temperatura) -czynniki mutagenne chemiczne (czynniki alkilujące i arylujące, poliaromatyczne węglowodory, barwniki akrydynowe, analogi zasad azotowych, reaktywne formy tlenu) -czynniki mutagenne biologiczne -czynniki genotoksyczne. -definicje mutacji terminalnej, somatycznej, konstytucyjnej, mutacji de novo -efekt mutacji w zależności od lokalizacji (mutacje w promotorach, regionach regulatorowych, intronach i eksonach) 3. CHOROBY CHROMOSOMOWE I -morfologia chromosomów, euchromatyna i heterochromatyna, kariotyp i kariogram -aberracje chromosomowe liczbowe (poliploidie i aneuploidie) -aberracje chromosomowe strukturalne (translokacje wzajemne i robertsonowskie, inwersje, insercje, delecje interstycjalne i dystalne, mikrodelecje, duplikacje
i mikroduplikacje, izochromosomy, chromosomy dwucentromerowe, chromosomy pierścieniowe, chromosomy markerowe), -przyczyny powstawania aberracji chromosomowych, -miejsca łamliwe chromosomów (aberracje chromatydowe, mozaikowatość, disomia jednorodzicielska), -przebieg badania cytogenetycznego (pobranie materiału, hodowla komórkowa, kończenie hodowli, wykonanie preparatów cytogenetycznych), -metody analizy chromosomów: analiza prążkowa metody barwienia chromosomów i ich zastosowanie, zasady analizy kariotypu, zasady opisu kariotypu wg systemu ISCN. - wskazania do badania kariotypu. 4. CHOROBY CHROMOSOMOWE II -identyfikacja chromatyny płciowej Wybrane zespoły uwarunkowane aberracjami chromosomowymi: -aberracje liczbowe autosomów i poliploidie (zespół Downa, zespół Edwardsa, zespół Patau'a, triploidia), -aberracje liczbowe chromosomów płci (zespół Turnera i jego warianty, zespół Klinefeltera, kobiety 47,XXX, mężczyźni 47, XYY, zespół de la Chapelle, zespół Swyera), -zespoły chorobowe uwarunkowane aberracjami strukturalnymi (zespół cri-du-chăt), zespoły mikrodelecyjne (zespół Wolfa-Hirschhorna, zespół Williamsa-Beurena). 5. METODY MOLEKULARNE -pobieranie materiału biologicznego, przechowywanie i transport próbek. -izolacja DNA i RNA -ocena ilościowa i jakościowa wyizolowanych kwasów nukleinowych -łańcuchowa reakcja polimerazy, PCR (przebieg, zastosowanie, warianty), reverse transcription-pcr, Real Time-PCR, PCR multipleks -enzymy restrykcyjne, -RFLP, PCR-RFLP -sekwencjonowanie DNA (metoda Sangera, sekwencjonowanie automatyczne). -hybrydyzacja kwasów nukleinowych (sondy wykorzystywane w hybrydyzacji, hybrydyzacja in situ FISH, metoda CGH, metoda mikromacierzy CGH, technika mikromacierzy ekspresyjnych, mikromacierze SNP) 6. CHOROBY JEDNOGENOWE I Prawa Mendla, typy dziedziczenia. Choroby jednogenowe autosomalne dominujące: neurofibromatoza, achondroplazja, choroba Huntingtona, zespół Marfana, zespół Aperta, osteogenesis imperfecta. 7. CHOROBY JEDNOGENOWE II Choroby jednogenowe autosomalne recesywne: fenyloketonuria, alkaptonuria, hemochromatoza, homocystynuria, galaktozemia, anemia sierpowata, mukowiscydoza, albinizm, choroba Tay-Sachsa.
8. CHOROBY JEDNOGENOWE III. CHOROBY WIELOCZYNNIKOWE Choroby jednogenowe sprzężone z chromosomem X. Zespół kruchego X, dystrofie mięśniowe, zespół Retta, hemofilie, daltonizm. Rodzinne występowanie powszechnych chorób wieku dorosłego. Molekularne podstawy nadciśnienia. Genetyczne podłoże miażdżycy. Genetyczne podłoże cukrzycy. Choroby Alzheimera i schizofrenii. 9. IMMUNOGENETYKA Komórki układu immunologicznego (dojrzewanie limfocytów T i B). Rekombinacja V(D)J i adaptacyjna odpowiedź immunologiczna -geny immunoglobulin i różnorodność przeciwciał, -mechanizm rekombinacji V(D)J, -regulacja epigenetyczna monoallelicznej rekombinacji i ekspresji, -wykluczenie alleliczne, -składanie funkcjonalnego łańcucha ciężkiego, -składanie funkcjonalnego łańcucha lekkiego, -zmiana klas Ig i różnorodność przeciwciał. -geny receptorów TCR -różnorodność receptorów TCR -geny głównego układu zgodności tkankowej -główne funkcje i różnice między MHCI i MHCII Przykłady wrodzonych zespołów niedoboru odporności: -ataksja teleangiektazja -zespół DiGeorge'a 10. ONKOGENEZA -klasyfikacja nowotworów (podział histologiczny, podział ze względu na biologię nowotworu na łagodne i złośliwe, charakterystyka) -cechy komórek nowotworowych -transformacja nowotworowa i jej etapy (preinicjacja, inicjacja, promocja, progresja) -czynniki zewnętrzne wpływające na karcynogenezę (mutagenne: chemiczne, fizyczne, biologiczne - rola zakażeń wirusowych, przykłady) -czynniki genetyczne: onkogeny, geny supresorowe, geny mutatorowe, geny dla mikrorna rodzaje, przykłady, funkcja fizjologiczna, zaburzenia (mechanizmy aktywacji lub inaktywacji), tor mutacyjny -cykl komórkowy a transformacja nowotworowa (geny kodujące białka regulatorowe cyklu, punkty kontrolne cyklu) -transformacja nowotworowa a apoptoza (geny pro- i antyapoptotyczne), unieśmiertelnienie komórek nowotworowych, -rozwój unaczynienia guza (przełom angiogenny, czynniki pro- i antyangiogenne) -przerzutowanie mechanizmy, rodzaje przerzutów -diagnostyka molekularna; czynniki diagnostyczne, prognostyczne i predykcyjne -znaczenie badań genetycznych w klinice
11. GENETYKA POPULACYJNA Dziedziczenie różnej liczby cech, dziedziczenie cech ilościowych, niezależne dziedziczenie cech (częstość występowania alleli w populacji, prawo Hardy'ego-Weinberga i odchylenia od tego prawa). Czynniki wpływające na pierwotną i wtórną równowagę genetyczną populacji. Efekt założyciela. Dryf genetyczny. Genetyczne wąskie gardło. Szacowanie ryzyka choroby genetycznej (częstość występowania genotypów). 12. PORADNICTWO GENETYCZNE Zasady poradnictwa genetycznego, planowanie badań i konsultacji specjalistycznych. Porada genetyczna. Aspekty prawne, społeczne i moralno-etyczne chorób genetycznych człowieka. Poradnictwo w niepłodności i niepowodzeniach prokreacji. 13. PRACOWNIA CYTOGENETYCZNA 14. PRACOWNIA MOLEKULARNA 15. ASPEKTY ETYCZNE NOWOCZESNEJ GENETYKI. KOLOKWIUM UZUPEŁNIAJĄCE. Literatura podstawowa: 1. Genetyka medyczna B. Kałużewski [red.], Wydawnictwo Elsevier Urban &Partner, ; 2. Genetyka medyczna A. Latos-Bieleńska [red.], Wydawnictwo Lekarskei PZWL, 3. Biologia molekularna w medycynie; elementy genetyki klinicznej J. Bal Wydawnictwo Naukowe PWN, 4. Genetyka - krótkie wykłady P.C. Winter, G.I. Hickey, H.L. Fletcher, Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa, 5. Genetyka molekularna P. Węgleński, Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa, 6. Genetyka : ilustrowany przewodnik E. Passarge; T. Mazurczak (red). Wydawnictwo Lekarskie PZWL,. 7. Dziecko z zespołem wad wrodzonych. Diagnostyka dysmorfologiczna. L. Korniszewski. Wydawnictwo Lekarskie PZWL,. Literatura uzupełniająca: 1. Genetyka chorób układu krążenia (red. A. Ciechanowicz). - Kraków : Wydawnictwo Medycyna Praktyczna,. 2. Genetyka medyczna L. Korniszewski - Warszawa : Akademia Medyczna, najnowsze wydanie. 3. Genetyka medyczna : notatki z wykładów J. R. Bradley, D. R. Johnson, B. R. Pober; - Warszawa : Wydawnictwo Lekarskie PZWL,. 4. Genetyka molekularna w chorobach wewnętrznych: zagadnienia wybrane (red. A. Ciechanowicz, F. Kokot. Warszawa, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, najnowsze wydanie. 5. Genetyka w diagnostyce nowotworów (red. L. Kaczmarek) - Warszawa : Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie,.
6. Wybrane zagadnienia z pediatrii : podręcznik dla studentów medycyny i lekarzy. T. 2, Choroby okresu noworodkowego, choroby układu oddechowego, choroby alergiczne, choroby tkanki łącznej, genetyka kliniczna M. Bik-Multanowski - Kraków: Wydaw. Uniw. Jagiellońskiego, 7. Genetyka H. Fletcher, I. Hickey, P. Winter - Warszawa Wydawnictwo Naukowe PWN,. 8. Genetyka J. M. Friedman - Wrocław : Urban i Partner,. 9. Genomy T. A. Brown, Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa, 10. Analiza DNA teoria i praktyka R. Słomski [red.], Wydawnictwo Akademii Rolniczej w Poznaniu, Poznań, 11. Genetyka medyczna J. Bradley, D. Johnson, B. Pober Wydawnictwo Lekarskie PZWL 12. Biologia molekularna człowieka R.J. Epstein, Wydawnictwo CZELEJ, Lublin 13. Biologia molekularna krótkie wykłady P. Turner, A. McLennan, A. Bates, M. White, Wydawnictwo PWN, Warszawa