Prognostyczne i terapeutyczne znaczenie badań cytogenetycznych u chorych na szpiczaka mnogiego

Prognostyczne i terapeutyczne znaczenie badań cytogenetycznych u chorych na szpiczaka mnogiego Ewa Wawrzyniak Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytet Medyczny w Łodzi Polska Grupa Szpiczakowa Lublin 24 25 kwietnia 2009

Czy wykonywać badanie cytogenetyczne u chorych na MM? Czy kierować się jego wynikiem w wyborze leczenia?

Podstawowe metody wykrywania aberracji chromosomowych u chorych na MM - cytogenetyka klasyczna (CC) - cytogenetyka molekularna (FISH) Najczęstsze anomalie chromosomowe Znaczenie rokownicze Implikacje terapeutyczne

Cytogenetyka klasyczna (konwencjonalna, metafazowa) niski indeks mitotyczny niewielki stopień infiltracji szpiku przez komórki szpiczakowe nieprawidłowy kariotyp: 30 50 % chorych mnogie i złożone aberracje submikroskopowy charakter niektórych anomalii (cryptic aberration) metoda niezwykle czasochłonna Rozwiązanie? FISH interfazowy

Fluorescencyjna Hybrydyzacja in Situ (FISH) aberracje chromosomowe wykrywane u 90-98% chorych niezwykle przydatna do analizy złożonych aberracji niezastapiona do wykrywania aberracji ukrytych FISH interfazowy pozwala badać anomalie w komórkach nie dzielących się wysokie koszty

FISH interfazowy na komórkach plazmatycznych Identyfikacja immunologiczna plazmocytów c-ig FISH

FISH interfazowy na komórkach plazmatycznych Izolowanie ( oczyszczanie ) plazmocytów metoda immunomagnetyczna

Najczęstsze aberracje chromosomowe u chorych na MM hyperdiploidia: 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21: hypo / pseudodiploidia / hypotetraploidia : nieprawidłowości 1q: monosomia 13 / del(13)(q14) t(14q32): del(17)(p13): 55% chorych z aberr. 45% chorych z aberr. 50 % chorych 50 % chorych 60 % chorych 10 % chorych

Aberracje chromosomu 13 ( 13): -13/del(13q) Wykrywalność metodą CC dużo mniejsza niż metodą FISH (15% vs 50%) Region delecji: q14 (RB1) (-13 w 90% przypadków) Nieprzypadkowa dystrybucja: korelacja z t(4;14) (85%), t(14;16) (90%), del(17p) (68%) Występuje u 78% chorych z hypo / pseudodiploidią i u 36% chorych z hyperdiploidią? Skojarzona z krótszym czasem przeżycia - wpływ znacznie silniejszy jeśli wykryta metodą CC - nie ma wpływu na rokowanie w przypadku hyperdiploidii - u 26% chorych z 13 stwierdza się t(4;14), która pogarsza rokowanie związane z 13

Translokacje z udziałem IgH/14q32 u chorych na MM Translokacja t(11;14)(q13;q32) Locus (partner genowy) 11q13 (CCND1) Częstość występ. oceniana metodą FISH 20 % t(4;14)(p16;q32) 4p16 (FGFR3 i MMSET) 15 % t(14;16)(q32;q23) t(6;14)(p21;q32) t(14;20)(q32;q11) t(8;14)(q24;q32) inne, rzadkie trans. 16q23 (c-maf) 6p21 (CCND3) 20q11 (MAF-B) 8q24 (c-myc) 4 % 3 % 2 % 2 % 7 %

t(11;14)(q13;q32) CCND1 14q32 typowa dla MCL rokowanie neutralne t(6;14)(p21;q32) CCND3 14q32 typowa DLBCL rokowanie neutralne

t(4;14)(p16;q32) swoista dla MM i MGUS cryptic MMSET, FGFR3 14q32 FGFR3 często (30%) ma charakter niezrównoważony: utrata der(14) nie ma FGFR3 rokowanie niekorzystne t(14;16)(q32;q23) i t(14;20)(q32;q11) Łącznie wykrywane u 6 8% chorych swoiste dla MM cryptic c-maf 14q32 i MAFB 14q32 CMAF (czynnik transkryp.) CCND2 rokowanie niekorzystne

del(17)(p13)(p53) 10% MM w czasie rozpoznania 18% w pierwszym, 33% w kolejnym nawrocie charakter wtórny niekorzystne rokowanie Dodatkowe kopie 1q (Amp1q21) wysoka ekspresja genu CKS1B (1q21) 50% MM w czasie rozpoznania charakter wtórny niekorzystne rokowanie skojarzona z progresją choroby

Czy leki z grupy immunomodulatorowych i inhibitorów proteasomu zmieniają rokowanie związane z cytogenetycznymi czynnikami ryzyka? TALIDOMID Morgan GJ et. al. Blood 2008; MRC Myeloma IX Study Barlogie B et. al. Blood 2008; TT2 LENALIDOMID Kapoor P et. al. Blood 2009; Avet-Loiseau H. et. al. Blood 2008 (ASH) Knop S et. al. Blood 2009; GMS Group Bahlis NJ et. al. Blood 2008 (ASH); MMO16 BORTEZOMIB Cavo M et. al. Blood 2008 (ASH); GIMEMA San Miguel JF et. al. N Eng J Med. 2008; VISTA Mateos MV et. al. Blood 2006 Sagaster V et. al. Leukemia 2007 Chang H et. al. Leukemia Res. 2007 Jaganath S et. al. Leukemia 2007; SUMMIT, APEX Pineda-Roman M et. al. Br J Haematol. 2008; TT3 vs TT2

TALIDOMID: TT2 N=661; CAs=197(30%); Barlogie B et. al. Blood 2008; 112; 3115-21 (University of Arkansas)

TALIDOMID: TT2 Barlogie B et. al. Blood 2008; 112; 3115-21 (University of Arkansas)

TALIDOMID w leczeniu podtrzymującym (TAL+ vs TAL-) po standardowej (MP lub zred. CTD) i wysokodawkowanej chemioterapii (CTD/CVAD HDM); MRC Myeloma IX Study N = 820; FISH: t(4;14), t(14;16), t(4;14), t(14;20), t(11;14), 13, 17pdel(17)(p13) (n=30): OS i PFS znamiennie krótsze w grupie TAL+ niż w TAL- (HR=4.55, p=0.02) Morgan GJ et. al. Blood 2008; 112; abstr. 656

LENALIDOMID + DEX u chorych uprzednio nie leczonych Kapoor P et. al. Blood 2009, 113, prepublished n ORR, % P PFS, mies P 3 year OS, % P Mayo Clinic (USA) 100-31 High risk Standard risk 16 84 81 89 NS 18,5 36,5 <0.001 77 86 NS *Patients with t(4;14), b2m<4 mg/l and Hb 10g/dl may have intermediate risk disease Dispenzieri et al. Mayo Clin Proc 2007;82:323-341; v4 Revised and updated: June 2008

n ORR, % P PFS/TTP, m P OS, m P LENALIDOMID + DEX u chorych z oporną postacią /nawrotem MM Avet - Loiseau H. et. al. Blood 2008; 112, abstract 3685 N=207 13(+) 13(-) 85 122 43 71 <0.001 5,0 12,5 <0.001 10,4 17,4 <0.001 t(4;14)(+) t(4;14)(-) 29 178 39 62 0,04 5,5 10,5 0,01 9,4 15,4 0,005 LENALIDOMID + DEX + ADR u chorych z oporną postacią Knop S. et al. Blood 2009; 113, prepublished N=69 13(+) 15 67 - NS 13(-) 22 82 - t(4;14)(+) 4 50 t(4;14)(-) 33 73 del(17p)(+) 5 20 del(17p)(-) 32 87 - NS - 0,001 4,5 10,3 NS NS 0,025 /nawrotem MM

BORTEZOMIB - chorzy < 65 r. ż., zakwalifikowani do ASCT CR + ncr GIMEMA V + TD vs TD P (n = 199) (n=200) ogółem 33% 12% <0,001 (61% VGPR) (30% VGPR) 13 39% 10% <0,001 t(4;14) 39% 10% 0,002 13 i t(4;14) 32% 0% 0,001 17p- 28% 0% 0,003 Cavo M. et al. Blood 2008, 112: Abstract 1662, (Włochy)

BORTEZOMIB - chorzy > 65 r.ż., nie zakwalifikowani do ASCT VMP (Bortezomib + Melfalan + Prednizon) n CR, % TTP, mies OS, mies RR, % PFS i EFS mies 1. VISTA (VMP vs MP) 344 30 24 NR high risk: t(4;14), t(14;16), 17p- 26 28 20 NR standard risk 142 28 23 NR 2. PETHEMA 60 89 13(+) 13(-) 13 20 100 66 NS t(14q32)(+) t(14q32)(-) 8 20 88 82 NS 1. San Miguel J.F. et al. NEngJMed 2008; 359; 906-17 2. Mateos M-V et al.. Blood 2006; 108; 2165-72

BORTEZOMIB w monoterapii u chorych z oporną postacią /nawrotem MM n RR, % TTF lub PFS, mies OS, mies 1. Sagaster V. 62 52 13(+) 13(-) 33 29 45 55 4,6 6,7 9,9 NR 2. Chang H. 65 61 9,5 15,1 13(+) 13(-) 13 26 77 50 5,9 9,9 11,3 21,1 t(4;14)(+) t(4;14)(-) 6 34 67 56 10,5 6,8 15,1 12,3 Amp1q21(+) Amp1q21(-) 12 24 67 57 5,9 6,8 11,3 12,9 1. Sagaster V. et al. Leuakemia 2007; 21, 164-168 (Austria) 2. Chang H. et al. Leukemia Res. 2007; 31, 779-782 (Kanada)

BORTEZOMIB u chorych z oporną postacią /nawrotem MM 13 - CC SUMMIT unmatched pairs 13(-) matched pairs 13(+) 13(-) APEX unmatched pairs 13(+) matched pairs 13(+) 13(-) n 202 26 121 26 26 333 11 63 RR, % 24 33 24 38 20 38 BOR TTP, m 2,6 6,7 2,6 3,3 a) 2,6 6,2 OS, m 10 15 10 NR b) 12,5 NR n 336 13 81 HD - DEX RR, % TTP, m 8 19 2,0 3,1 OS, m c) 8,3 NR 13(+) 13(-) 9 17 25 35 2,6 7,7 12,5 NR 12 24 9 26 2,8 5,6 d) 3,3 NR Jaganth S. et al. Leuakemia 2007; 21, 151-157 a) p=0.0198 c) p=0.0073 b) p=0.0379 d) p=0.002

msmart Mayo Stratyfication for Myeloma And Risk-adapted Therapy Newly Diagnosed Myeloma Dispenzieri et al. Mayo Clin Proc 2007;82:323-341; v4 Revised and updated: June 2008

msmart Mayo Stratyfication for Myeloma And Risk-adapted Therapy Newly Diagnosed Myeloma Dispenzieri et al. Mayo Clin Proc 2007;82:323-341; v4 Revised and updated: June 2008

Czy wykonywać badanie cytogenetyczne u chorych na MM? Czy kierować się jego wynikiem w wyborze leczenia?