RZECZPOSPOLITA PO LSK A Urząd Patentowy R zeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL ( 2 1 ) N um er zgłoszenia: 3 1 9 5 8 5 ( 2 2 ) D ata zgłoszenia: 04.08.1995 (8 6 ) D ata i numer zgłoszenia m iędzynarodow ego: 04.08.1995, PCT/FR95/01053 (8 7 ) D ata i numer publikacji zgłoszenia m iędzynarodow eg o : 28.03.1996, W096/09036, PCT Gazette nr 14/96 (11) 181340 (13) B1 ( 5 1) IntCl7 A61K9/20 A61K 31/592 A61K 31/593 A61K 93/06 A61P 19/10 Kompozycja terapeutyczna witaminowo-wapniowa w jednolitej galenowej formie (54) tabletki do gryzienia oraz sposób wytwarzania kompozycji terapeutycznej witaminowo-wapniowej w jednolitej galenowej formie tabletki do gryzienia (30) Pierwszeństwo: 23.09.1994,FR,94/11381 (73) Uprawniony z patentu: LABORATOIRE INNOTHERA, SOCIETE ANONYME, Arcueil, FR (43) Zgłoszenie ogłoszono: 18.08.1997 BUP 17/97 (72) Twórcy wynalazku: Catherine Meignant, Paryż, FR Erie Stenger, Villejuif, FR (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.07.2001 WUP 07/01 (74) Pełnomocnik: Łazewska Sławomira PL 181340 B1 (5 7 ) 1. Kompozycja terapeutyczna witaminowo-wapniowa w jednolitej galenowej formie tabletki do gryzienia, zawierająca co najmniej jedną witaminę D i związek wapnia, znamienna tym, że zawiera co najmniej jedno lepiszcze wybrane z grupy obejmującej celulozę, maltodekstrynę i poliwinylopirolidon, co najmniej jeden rozcieńczalnik, co najmniej jedno inne lepiszcze 1 co najmniej jedną substancję smarującą z tym, że rozcieńczalnik i inne lepiszcze są środkami słodzącymi typu alkoholu wielowodorotlenowego, przy czym stosunek ilościowy wapnia do witaminy D wyrażony w mg pierwiastkowego Ca na j.m. witaminy D jest w zakresie 1 do 1,5, zawartość suchego 1 wilgotnego lepiszcza mieści się w zakresie 40-80 mg, zawartość rozcieńczalnika mieści się w zakresie 400-800 mg, zawartość innego lepiszcza mieści się w zakresie 400-800 mg, a zawartość substancji smarującej mieści się w zakresie 15-60 mg. 11 Sposób wytwarzania kompozycji terapeutycznej witaminowo-wapniowej w jednolitej galenowej formie tabletki do gryzienia, zawierającej co najmniej jedną witaminę D i związek wapnia, znamienny tym, że najpierw granuluje się związek wapnia z co najmniej jednym suchym i wilgotnym lepiszczem, wybranym z grupy obejmującej celulozę, maltodekstrynę i poliwinylopirolidon i stosowanym w ilości 40-80 mg, a w oddzielnym etapie miesza się wstępnie witaminę D z co najmniej jednym innym lepiszczem, stanowiącym środek słodzący typu alkoholu wielowodorotlenowego 1 stosowanym w ilości 400-800 mg, przy czym związek wapnia i witaminę D stosuje się w takiej ilości, by stosunek ilościowy wapnia do witaminy D wyrażony w mg pierwiastkowego Ca naj.m. witaminy D mieścił się w zakresie 1 do 1,5, zaś w odrębnym etapie do roztworu co najmniej jednego rozcieńczalnika, stanowiącego środek słodzący typu alkoholu wielowodorotlenowego i stosowanego w ilości 400-800 mg, ewentualnie dodaje się dodatkowy środek słodzący i środek smakowy, a następnie miesza się z uprzednio przygotowanym granulatem wapniowym i z mieszaniną witaminy D z innym lepiszczem, dodaje się co najmniej jedną substancję smarującą w ilości 15-60 mg, a następnie wytworzoną mieszaninę tłoczy się na prasie
Kompozycja terapeutyczna witaminowo-wapniowa w jednolitej galenowej formie tabletki do gryzienia oraz sposób wytwarzania kompozycji terapeutycznej witaminowo-wapniowej w jednolitej galenowej formie tabletki do gryzienia Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja terapeutyczna witaminowo-wapniowa w jednolitej galenowej formie tabletki do gryzienia, zawierająca co najmniej jedną witaminę D i związek wapnia, znamienna tym, że zawiera co najmniej jedno lepiszcze wybrane z grupy obejmującej celulozę, maltodekstrynę i poliwinylopirolidon, co najmniej jeden rozcieńczalnik, co najmniej jedno inne lepiszcze i co najmniej jedną substancję smarującą, z tym, że rozcieńczalnik i inne lepiszcze są środkami słodzącymi typu alkoholu wielowodorotlenowego, przy czym stosunek ilościowy wapnia do witaminy D wyrażony w mg pierwiastkowego Ca n a j.m. witaminy D jest w zakresie 1 do 1,5, zawartość suchego i wilgotnego lepiszcza mieści się w zakresie 40-80 mg, zawartość rozcieńczalnika mieści się w zakresie 400-800 mg, zawartość innego lepiszcza mieści się w zakresie 400-800 mg, a zawartość substancji smarującej mieści się w zakresie 15-60 mg. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek ilościowy wapnia w postaci elementarnej do witaminy D, wyrażony w mg pierwiastkowego Ca naj.m. witaminy D jest w zakresie 1,2 do 1,3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środki słodzące typu alkoholu wielowodorotlenowego są wybrane z grupy obejmującej mannitol, sorbitol, ksylitol i maltitol. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako związek wapnia zawiera sól wapniową wybraną z grupy obejmującej węglan wapnia, pidolan wapnia, mleczan wapnia, cytrynian wapnia, glukonian wapnia, chlorek wapnia, glukoheptonian wapnia, glicerofosforan wapnia i fosforan wapnia. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera witaminę D wybraną z grupy obejmującej witaminę D2 - ergokalcyferol, witaminę D3 - cholekalcyferol lub ich mieszaninę. 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera substancję smarującą wybraną z grupy obejmującej stearynian magnezu, kwas stearynowy, uwodorniony olej rycynowy, uwodorniony olej bawełniany i behenian gliceryny. 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera środek smakowy. 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera środek zakwaszający. 9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dodatkowy środek słodzący wybrany z grupy obejmującej sacharynian sodu, cyklaman sodu i aspartam. 10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w przypadku tabletki o masie 2500 mg zawiera węglan wapnia w ilości 1250 mg, co odpowiada zawartości wapnia 500 mg, cholokalcyferol w ilości 4 mg, witaminę D3 w dawce 100000 j.m./g, ksylitol w ilości 661 mg, sorbitol w ilości 500 mg, poliwinylopirolidon w ilości 45 mg, środki smakowe, jak cytrynowy lub pomarańczowy w ilości 20 mg i stearynian magnezu w ilości 20 mg. 11. Sposób wytwarzania kompozycji terapeutycznej witaminowo-wapniowej w jednolitej galenowej formie tabletki do gryzienia, zawierającej co najmniej jedną witaminę D i związek wapnia, znamienny tym, że najpierw granuluje się związek wapnia z co najmniej jednym suchym i wilgotnym lepiszczem, wybranym z grupy obejmującej celulozę, maltodekstrynę i poliwinylopirolidon i stosowanym w ilości 40-80 mg, a w oddzielnym etapie miesza się wstępnie witaminę D z co najmniej jednym innym lepiszczem, stanowiącym środek słodzący typu alkoholu wielowodorotlenowego i stosowanym w ilości 400-800 mg, przy czym związek wapnia i witaminę D stosuje się w takiej ilości, by stosunek ilościowy wapnia do witaminy
181 340 3 D wyrażony w mg pierwiastkowego Ca na j.m. witaminy D mieścił się w zakresie 1 do 1,5, zaś w odrębnym etapie do roztworu co najmniej jednego rozcieńczalnika, stanowiącego środek słodzący typu alkoholu wielowodorotlenowego i stosowanego w ilości 400-800 mg, ewentualnie dodaje się dodatkowy środek słodzący i środek smakowy, a następnie miesza się z uprzednio przygotowanym granulatem wapniowym i z mieszaniną witaminy D z innym lepiszczem, dodaje się co najmniej jedną substancję smarującą w ilości 15-60 mg, a następnie wytworzoną mieszaninę tłoczy się na prasie. * * * Przedmiotem wynalazku jest kompozycja terapeutyczna witaminowo-wapniowa w jednolitej galenowej formie tabletki do gryzienia oraz sposób wytwarzania kompozycji terapeutycznej witaminowo-wapniowej w jednolitej galenowej formie tabletki do gryzienia. Znane są liczne kompozycje witaminy i wapnia do leczenia różnych chorób. Efekty terapeutyczne związane z jednoczesnym podawaniem wapnia i witaminy D są dobrze znane, jak opisano np. w artykułach Marie C. Chapuy i in. Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fractures in elderly women, British Medical Journal, 308, s. 1081-1082 (23 kwietnia 1994); Marie C. Chapuy i in. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in elderly women, New England Journal of Medicine, 327, s. 1637-1642 (3 grudnia 1992) i w artykule pt. Suplementation with vitamin D3 and calcium prevents hip fractures in elderly women, Nutrition Reviews, Vol. 51, 6, s. 183-185. Artykuły te także wykazują zmienność efektów terapeutycznych kompozycji w funkcji dawkowania wapnia i witaminy D, przy optymalnej dawce dziennej bliskiej 1000 mg do 1200 mg wapnia elementarnego i 800 j.m. witaminy D3, w celu zapobiegania i leczenia osteoporozy. Wapń i witamina D są zasadniczo podawane pacjentowi jednocześnie, lecz w różnych postaciach, np. tabletki soli wapnia i krople witaminy D. Zarówno witamina D jak i sole wapnia dopuszczalne z farmakologicznego punktu widzenia wykazują cechy wysoce specyficzne z galenowego punktu widzenia (patrz zwłaszcza EP-A-0 413 828, który dotyczy preparatu witaminy D3 stabilizowanego dla zwiększenia trwałości składnika aktywnego), co prowadzi do umieszczania ich w oddzielnych formach. Jednak jest rzeczą trudną zapewnienie zgodnych bezwzględnych i względnych dawek wapnia i witaminy D, a zatem przeprowadzenia prawidłowego leczenia, zwłaszcza przez dłuższy okres czasu. Proponowano już, np. w WO-A-94 06435 łączenie wapnia i witaminy D w tej samej formie (sposób leczenia ginekologicznego stosując zwłaszcza kompozycję witaminy D i wapnia), w WO-A-92 19252 (kompozycja witaminy D z wapniem dla leczenia osteoporozy, zwłaszcza w postaci przeznaczonej do picia), w EP-A-0 197 514 (farmaceutyczna kompozycja obejmująca hormon przytarczycy lub jego fizjologicznie aktywny fragment w kompozycji z hydroksylowaną witaminą D lub nietoksyczną solą wapnia dla zwiększenia masy kości) lub w DE- A-42 12 122 (składnik niskokaloryczny oparty na proteinach, soli wapnia i witaminie D). Jednak w tych znanych formach proporcje wapnia i witaminy D są zasadniczo dość odległe od żądanych optymalnych proporcji jak wskazano zwłaszcza w wyżej podanej literaturze. Ponadto te znane formy często odpowiadają bardziej uzupełnieniom witaminy i wapnia (uzupełnienie żywności lub artykuły OTC sprzedawane bez przepisu lekarskiego) niż rzeczywistym środkom farmaceutycznym do celów terapeutycznych przeznaczonych do zapobiegania i leczenia chorób takich jak osteoporoza przy zastosowaniu określonego dawkowania. Obecnie istnieje potrzeba podawania kompozycji zawierającej witaminy i wapń w pojedynczej formie zawierającej optymalną względną dawkę wapnia i witaminy D, zwłaszcza w zapobieganiu i leczeniu osteoporozy. Wapń i witamina D są zasadniczo podawane pacjentowi jednocześnie, lecz w różnych postaciach, np. tabletki soli wapnia i krople witaminy D. Zarówno witamina D jak i sole wapnia dopuszczalne z farmakologicznego punktu widzenia wykazują cechy wysoce specyficzne z galenowego punktu widzenia (patrz zwłaszcza EP-A-0 413 828, który dotyczy preparatu
4 181 340 witaminy D3 stabilizowanego dla zwiększenia trwałości składnika aktywnego), co prowadzi do umieszczania ich w oddzielnych formach. Jednak jest rzeczą trudną zapewnienie zgodnych bezwzględnych i względnych dawek wapnia i witaminy D, a zatem przeprowadzenia prawidłowego leczenia, zwłaszcza przez dłuższy okres czasu. Proponowano już, np. w WO-A-94 06435 łączenie wapnia i witaminy D w tej samej formie (sposób leczenia ginekologicznego stosując zwłaszcza kompozycję witaminy D i wapnia), w WO-A-92 19252 (kompozycja witaminy D z wapniem dla leczenia osteoporozy, zwłaszcza w postaci przeznaczonej do picia), w EP-A-0 197 514 (farmaceutyczna kompozycja obejmująca hormon przytarczycy lub jego fizjologicznie aktywny fragment w kompozycji z hydroksylowaną witaminą D lub nietoksyczną solą wapnia dla zwiększenia masy kości) lub w DE- A-42 12 122 (składnik niskokaloryczny oparty na proteinach, soli wapnia i witaminie D). Jednak w tych znanych formach proporcje wapnia i witaminy D są zasadniczo dość odległe od żądanych optymalnych proporcji jak wskazano zwłaszcza w wyżej podanej literaturze. Ponadto te znane formy często odpowiadają bardziej uzupełnieniom witaminy i wapnia (uzupełnienie żywności lub artykuły OTC sprzedawane bez przepisu lekarskiego) niż rzeczywistym środkom farmaceutycznym do celów terapeutycznych przeznaczonych do zapobiegania i leczenia chorób takich jak osteoporoza przy zastosowaniu określonego dawkowania. Obecnie istnieje potrzeba podawania kompozycji zawierającej witaminy i wapń w pojedynczej formie zawierającej optymalną względną dawkę wapnia i witaminy D, zwłaszcza w zapobieganiu i leczeniu osteoporozy. Jednak wskutek cech dostępnych soli wapnia, które są dopuszczalne z farmaceutycznego punktu widzenia, jest względnie trudno łączyć wapń w postaci elementarnej z witaminą D w pewnych specyficznych dawkach. Ma to miejsce zwłaszcza, gdy jest pożądane, by otrzymać tabletki przez bezpośrednie tłoczenie. Ograniczenia co do składników aktywnych, zwłaszcza wapnia w postaci elementarnej i formy witaminy D, uniemożliwiają prostą realizację powyższego. Wyżej wspomniane problemy zostały rozwiązane dzięki terapeutycznej kompozycji witaminowo-wapniowej w jednolitej formie tabletki galenowej, która to kompozycja jest przedmiotem wynalazku. Kompozycja terapeutyczna witaminowo-wapniowa w jednolitej galenowej formie tabletki do gryzienia, zawierająca co najmniej jedną witaminę D i związek wapnia, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera co najmniej jedno lepiszcze wybrane z grupy obejmującej celulozę, maltodekstrynę i poliwinylopirolidon, co najmniej jeden rozcieńczalnik, co najmniej jedno inne lepiszcze i co najmniej jedną substancję smarującą, z tym, że rozcieńczalnik i inne lepiszcze są środkami słodzącymi typu alkoholu wielowodorotlenowego, przy czym stosunek ilościowy wapnia do witaminy D wyrażony w mg pierwiastkowego Ca na j.m. witaminy D jest w zakresie 1 do 1,5, zawartość suchego i wilgotnego lepiszcza mieści się w zakresie 40-80 mg, zawartość rozcieńczalnika mieści się w zakresie 400-800 mg, zawartość innego lepiszcza mieści się w zakresie 400-800 mg, a zawartość substancji smarującej mieści się w zakresie 15-60 mg. Korzystnie, w kompozycji stosunek ilościowy wapnia w postaci elementarnej do witaminy D, wyrażony w mg elementarnego Ca na j.m. witaminy D zawiera się w zakresie 1,2 do 1,3. Korzystnie, środki słodzące typu alkoholu wielowodorotlenowego są wybrane z grupy obejmującej mannitol, sorbitol, ksylitol i maltitol. Korzystnie, kompozycja jako związek wapnia zawiera sól wapniową wybraną z grupy obejmującej węglan wapnia, pidolan wapnia, mleczan wapnia, cytrynian wapnia, glukonian wapnia, chlorek wapnia, glukoheptonian wapnia, glicerofosforan wapnia i fosforan wapnia. Korzystnie, kompozycja zawiera witaminę D wybraną z grupy obejmującej witaminę D2 - ergokalcyferol, witaminę D3 - cholekalcyferol lub ich mieszaninę. Korzystnie, kompozycja zawiera substancję smarującą wybraną z grupy obejmującej stearynian magnezu, kwas stearynowy, uwodorniony olej rycynowy, uwodorniony olej bawełniany i behenian gliceryny. Korzystnie, kompozycja dodatkowo zawiera środek smakowy.
181 340 5 Korzystnie, kompozycja dodatkowo zawiera środek zakwaszający. Korzystnie, kompozycja zawiera dodatkowy środek słodzący wybrany z grupy obejmującej sacharynian sodu, cyklaman sodu i aspartam. Korzystnie, kompozycja w przypadku tabletki o masie 2500 mg zawiera węglan wapnia w ilości 1250 mg, co odpowiada zawartości wapnia 500 mg, cholekalcyferol w ilości 4 mg, witaminę D3 w dawce 100000 j.m./g, ksylitol w ilości 661 mg, sorbitol w ilości 500 mg, poliwinylopirolidon w ilości 45 mg, środki smakowe, jak cytrynowy lub pomarańczowy w ilości 20 mg i stearynian magnezu w ilości 20 mg. Sposób wytwarzania kompozycji terapeutycznej witaminowo-wapniowej w jednolitej galenowej formie tabletki do gryzienia, zawierającej co najmniej jedną witaminę D i związek wapnia, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że najpierw granuluje się związek wapnia z co najmniej jednym suchym i wilgotnym lepiszczem, wybranym z grupy obejmującej celulozę, maltodekstrynę i poliwinylopirolidon i stosowanym w ilości 40-80 mg, a w oddzielnym etapie miesza się wstępnie witaminę D z co najmniej jednym innym lepiszczem, stanowiącym środek słodzący typu alkoholu wielowodorotlenowego i stosowanym w ilości 400-800 mg, przy czym związek wapnia i witaminę D stosuje się w takiej ilości, by stosunek ilościowy wapnia do witaminy D wyrażony w mg pierwiastkowego Ca na j.m. witaminy D mieścił się w zakresie 1 do 1,5, zaś w odrębnym etapie do roztworu co najmniej jednego rozcieńczalnika, stanowiącego środek słodzący typu alkoholu wielowodorotlenowego i stosowanego w ilości 400-800 mg, ewentualnie dodaje się dodatkowy środek słodzący i środek smakowy, a następnie miesza się z uprzednio przygotowanym granulatem wapniowym i z mieszaniną witaminy D z innym lepiszczem, dodaje się co najmniej jedną substancję smarującą w ilości 15-60 mg, a następnie wytworzoną mieszaninę tłoczy się na prasie. Nową, terapeutyczną kompozycję witaminowo-wapniową według wynalazku stosuje się w leczeniu osteoporozy. Następujący przykład ilustruje kompozycję według wynalazku. Przykład. Kompozycja jest w postaci tabletki do rozgryzania o masie 2500 mg i ma następujący skład: Węglan wapnia 1250 mg (co odpowiada zawartości wapnia) 500 mg Cholekalcyferol 4 mg* Ksylitol 661 mg Sorbitol 500 mg Poliwinylopirolidon 45 mg Środki smakowe (cytrynowy, pomarańczowy itd.) 20 mg Stearynian magnezu 20 mg (* Dawka witaminy D3 100000 j.m./g) Węglan wapnia jest typu SCORALITE 1B z firmy SCORA; jest w postaci białego proszku o bardzo drobnych ziarnach o średniej średnicy około 12 mikrometrów i wysokiej gęstości (d = 1,3 g/cm w przybliżeniu) o słabych właściwościach płynięcia i który jest względnie nieodpowiednim do tłoczenia. Witamina D to cholekalcyferol (typu 100 CWS z firmy ROCHE); jest w postaci ziarnistego proszku o średniej średnicy w przybliżeniu 200 mikrometrów, koloru żółtawego i dawce 100000 j.m. na gram. Obecność DL-a-tokoferolu (około 0,2% wag./wag. witaminy E) nadaje kompozycji znaczny stopień trwałości i zapobiega utlenianiu. Środkiem słodzącym i rozcieńczającym stosowanym w wynalazku jest korzystnie ksylitol typu KSYLITAB 300 z firmy FINNSUGAR. Taki ksylitol jest alkoholem wielowodorotlenowym o słodkim smaku (równoważnym smakowi sacharozy, dającym przyjemne wrażenie świeżości w ustach); nie jest on substancją rakotwórczą i dostarcza bardzo mało kalorii (2,4 Kcal/g porównując z 4 Kcal/g dla sacharozy). Przyjemne wrażenie zapewnia, że kuracja jest lepiej przyjmowana przez pacjenta. Użyty ksylitol ma charakterystykę ściśliwości lepszą niż w przypadku standardowego ksylitolu.
6 181340 Tabletka jest w postaci białego krystalicznego ziarnistego proszku o średniej średnicy 250 mikrometrów. Środkiem słodzącym i lepiszczem użytym w niniejszym wynalazku jest, zwłaszcza, sorbitol (typu NEOSORB P 60 W z firmy ROQUETTE). Ten alkohol wielowodorotlenowy jest w postaci białego ziarnistego proszku o średniej średnicy 200 mikrometrów i ma znakomite właściwości dotyczące wiązania i tłoczenia. Sorbitol ma słodki smak (70% wartości dla sacharozy), nie jest substancją rakotwórczą i dostarcza mało kalorii (2,4 Kcal/g). Lepiszczem w niniejszym wynalazku jest korzystnie poliwinylopirolidon (typu KOLLIDON K30 z firmy BASF); jest on w postaci białawego ziarnistego proszku i ma bardzo silne właściwości wiążące względem wilgotnych ziaren. Wartość stałej K charakteryzuje rozpuszczalne poliwinylopirolidony i zależy od ich względnej rozpuszczalności. Środkiem smakowym jest zwłaszcza środek o smaku cytryny (SBI); jest on w postaci drobnego żółtawego proszku złożonego z olejków eterycznych atomizowanych na maltodekstrynie. Liczne próby wykonane przy wykonywaniu niniejszego wynalazku i porównywaniu różnych środków smakowych wykazały, że środek smakowy o smaku cytryny jest w pełni odpowiedni dla maskowania kredowego smaku węglanu wapnia i że wiąże się przyjemnie z wrażeniem świeżości nadawanym przez ksylitol. Substancją smarującą jest zasadniczo stearynian magnezu w postaci białawego drobnego proszku podawanego dla uniknięcia zjawiska, polegającego na tym, że matryce prasy tabletkującej zakleszczają się, gdy kompozycja witaminowo-wapniowa według mniejszego wynalazku jest dostarczana w formie tabletek. Ilość wapnia elementarnego na dawkę wynosi korzystnie 500 mg, co odpowiada 1250 mg węglanu wapnia. Ilość cholekalcyferolu na dawkę wynosi 4 mg, co odpowiada 400 j.m. witaminy D3 przy 100000 j.m./g. W praktyce, ilość cholekalcyferolu na tabletkę zależy od dawki użytego surowca. Dawki te odpowiadają zwłaszcza optymalnej dawce, jak podano wyżej we wspomnianych publikacjach, tak ze względu na wartość bezwzględną (dawki dzienna wapnia i witaminy D3, odpowiednio), jak i względną (stosunek ilościowy wapnia do witaminy około 1,25 mg elementarnego Ca na j.m. witaminy D). Liczne próby receptur w ramach tego przykładu umożliwiły zoptymalizowanie różnych zarobek. Aby otrzymać tabletkę do rozgryzania, która ma możliwie najbardziej przyjemny smak, musi być w niej znaczny udział lepiszcza dodawanego na sucho lub w ośrodku wilgotnym, połączonego w ilości synergistycznej z co najmniej słodzącym rozcieńczalnikiem, co najmniej słodzącym lepiszczem i co najmniej substancją smarującą. Oznacza to, że ciężar tabletki będzie wynosił zasadniczo 2500 mg. W pewnych wykonaniach niniejszego wynalazku, ilość użytego ksylitolu wynosi około 661 mg, odpowiadając ilości, która musi być włączona, by otrzymać najlepsze maskowanie smaku węglanu wapnia bez jednoczesnego zmniejszania ściśliwości mieszaniny, przy czym charakterystyka ściśliwości ksylitolu jest na poziomie średnim. Sorbitol jest użyty w ilości około 500 mg, która to ilość musi być włączona, by uzyskać dobrą odtwarzalność zakresu wytrzymałości na rozerwanie, parametru, który jest decydujący dla tabletek do rozgryzania. Większa ilość, na niekorzyść ksylitolu, zmniejszyłaby jakość smaku tabletki. Poliwinylopirolidon jest użyty w ilości około 45 mg podczas wilgotnej granulacji węglanu wapnia, przy czym część (20 mg) jest mieszana na sucho w węglanem wapnia, podczas gdy pozostałość (25 mg) jest użyta w roztworze 10% w zimnej wodzie demineralizowanej. Zawartość poliwinylopirolidonu mniejsza niż 40 mg prowadzi do nadmiernie kruchych ziaren węglanu wapnia. Większa ilość nie daje jakiejkolwiek rzeczywistej korzyści. Ilość środków smakowych typu cytryny wynosi około 20 mg, co jest ilością wymaganą, by nadać tabletce zadowalający smak. Małe odstępstwa od tej ilości (±3 mg) praktycznie nie powodują zmiany końcowego smaku. Ilość stearynianu magnezu wynosi około 20 mg. Jest to ilość wymagana do otrzymania zadowalającego smarowania podczas tłoczenia. Mniejsza ilość, około 15 mg, spowodowałaby
181 340 7 zjawisko zakleszczania się, podczas gdy większa ilość, 25 mg, zmniejszałaby twardość tabletki i niosła ryzyko zmiany smaku. Fizyczne cechy charakterystyczne składników tworzących kompozycję witaminowo-wapniową według niniejszego wynalazku opisano poniżej. Węglan wapnia ma zerowe płynięcie i jego gęstość pozorna (g/cm3) wynosi około 1,28 do 1,35 przy resztkowej zawartości wilgoci 0,1%. Cholekalcyferol - witamina D3 w postaci koncentratu jako proszek ma płynięcie 6 sekund na 100 g proszku, gęstość pozorną 0,73 g/cm3, resztkową zawartość wilgoci 6,4% i dawkę (w j.m./g) 100000. Ksylitol ma zerowe płynięcie i gęstość pozorną około 0,68 g/cm do 0,69 g/cm i resztkową zawartość wilgoci 0,2% do 0,3%. Sorbitol ma płynięcie w zakresie 4 do 5 sekund dla 100 g proszku, gęstość pozorną 0,71 g/cm3 do 0,73 g/cm3 i resztkową zawartość wilgoci 0,5% do 0,8%. Korzystne etapy wykonania sposobu otrzymywania kompozycji witaminowo-wapniowej według niniejszego wynalazku opisano poniżej. Początkowo wykonuje się wilgotną granulację węglanu wapnia. W tym wykonaniu, węglan wapnia i poliwinylopirolidon są przesiewane przez wibrujący przesiewacz wyposażony w sito o odpowiedniej wielkości oczek; proszki te umieszcza się w mieszarce i miesza razem przez krótki czas z odpowiednią prędkością. W kolejnych etapach dodaje się roztwór poliwinylopirolidonu. Granulację wykonuje się do momentu otrzymania wilgotnej masy, co umożliwia wykonanie następującego po tym etapu wstępnej kalibracji. Wstępną kalibrację wykonuje się w granulatorze wyposażonym w sito o odpowiedniej wielkości oczek. Uzyskany produkt jest suszony na złożu fluidalnym i pozostawiony do ochłodzenia. Określa się stratę ciężaru podczas suszenia i wykonuje kalibrację na sicie o odpowiedniej wielkości oczek. Równolegle, wstępnie miesza się witaminę D3 i po przesiewaniu miesza się z sorbitolem w mieszarce przez odpowiedni okres czasu przy odpowiedniej szybkości obrotów. Następnie dodaje się inne składniki, przesiewając ksylitol, sorbitol i środki smakowe przez wibrujący przesiewacz wyposażony w sito o odpowiedniej wielkości oczek. Te trzy składniki miesza się ze wstępną mieszaniną witaminy D3 i sorbitolu w mieszarce przy odpowiedniej szybkości. Następnie, wprowadza się granulowany węglan wapnia i kontynuuje mieszanie przez wymagany okres czasu przy odpowiedniej szybkości obrotów. Stearynian magnezu przesiewa się przez wibrujący przesiewacz wyposażony w sito o odpowiedniej wielkości oczek i następnie cała mieszanina jest mieszana w mieszarce. Powyższa mieszanina jest następnie tłoczona pod prasą przy regularnym monitorowaniu jednolitości ciężaru i wytrzymałości na rozrywanie. Czasy wymagane dla mieszania, prędkości obrotów i wielkości oczek przesiewaczy są typowe i są dobrze znane specjaliście z dziedziny techniki. Zatem niniejszy wynalazek umożliwia otrzymanie kompozycji witaminowo-wapniowej zawierającej 500 mg wapnia elementarnego i 4 mg witaminy D3 na dawkę, która to kompozycja jest specyficznie w postaci tabletek do rozgryzania o przyjemnym smaku i twardości dostosowanej do pacjentów. W szczególności, w charakterze nieograniczającego przykładu, dawki zasadniczo będą w następujących zakresach: wapń w postaci elementarnej - około 500 mg do około 1500 mg; witamina D lub mieszanina witamin D - około 3,5 mg do około 12 mg. Taka kompozycja witaminowo-wapniowa, zwłaszcza w postaci tabletki, nie zawiera ani cukru, ani sodu. Jednak są możliwe inne formy galenowe. Jest zatem możliwe dostarczenie łupliwej tabletki (do połykania) o następującej recepturze dla tabletki 1,60 g: Węglan wapnia 1,250 g Witamina D3 0,004 g Mikrokrystaliczna celuloza 0,236 g Poliwinylopirolidon 0,040 g Stearynian magnezu 0,020 g
8 181 340 Zasadniczo dla wykonania tabletki typu nadającego się do żucia stosuje się węglan wapnia. Można by użyć inne sole, takie jak trójfosforan wapnia, lecz są one mniej absorbowane przez organizm, co oznacza, że w konsekwencji należałoby dostosować ilości składników (dla danej ilości zaabsorbowanego elementarnego wapnia, niezbędne użycie około 1,2 g trój fosforanu wapnia na 1 g węglanu wapnia). Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.