Rodryg Ramlau Uniwersytet Medyczny im.k.marcinkowskiego, Poznań Wielkopolskie Centrum Pulmonologii i Torakochirurgii

Najczęstszy pierwotny złośliwy nowotwór opłucnej Wywodzi się z komórek międzybłonka Inne rzadsze lokalizacje: Otrzewna Osierdzie Osłonka pochwowa jądra

Dane na Podstawie Krajowego Rejestru Nowotworów Zachorowania: 1999: 132 (K:59, M:73 ) 2006: 195 (K:73, M:122 ) 2007: 211 (K:68, M:143 ) Zgony: 1999: 58 (K:16, M:42) 2006: 115 (K:48, M:67 ) 2007: 144 (K:53, M:91)

Zazwyczaj choroba występuje po 30-40 latach od ekspozycji na azbest Mediana wieku zachorowania: 60 lat Wskaźnik przeżyć 5-letnich(wszystkie stopnia zaawansowania): <5%

Azbest (gł. krocydolit) Czynniki Etiologiczne: Predyspozycje genetyczne (występowanie rodzinne przy narażeniu na azbest) Palenie Wirus SV 40 (szczepienie polio)

Podział histologiczny Typ nabłonkowaty Typ mięsakowaty Typ mieszany

Giang Vinh Le et al., National Use of Asbestos in Relation to Economic Development, Environmental Health Perspectives, vol.118 num. 1, January 2010

APC = Annual Percent Changes Kunihito Nishikawa et al., Recent Mortality from Pleural Mesothelioma, Historical Patterns of Asbestos Use, and Adoption of Bans: A Global Assessment, Environmental Health Perspectives, Vol.116, Num. 12, December 2008.

kg / os. / rok 2.5 2 1997 wprowadzenie zakazu stosowania azbestu 1.5 1 0.5 Polska 0 lata 50'te lata 60'te lata 70'te lata 80'te lata 90'te lata 00 Kunihito Nishikawa et al., Recent Mortality from Pleural Mesothelioma, Historical Patterns of Asbestos Use, and Adoption of Bans: A Global Assessment, Environmental Health Perspectives VOLUME 116 NUMBER 12 December 2008

Map of SV40 nucleic acid detection and historical vaccine contamination with SV40 in European countries. For nucleic acid detection a cut-off level of 10% (SV40 positive samples from a country of total examined samples) was chosen. Katharina Leithner et al., Mesothelioma mortality in Europe: impact of asbestos consumption and simian virus 40, Orphanet Journal of Rare Diseases 2006, 1:44,

Standard postępowania diagnostycznego: 1. Spiralna TK kl. piersiowej i jamy brzusznej, VATS, ocena histologiczna i immunohistochemiczna 2. Ocena zaawansowania (IMIG) 3. Ocena wydolności ogólnej ECHO, Spirometria

Leczenie Opcje Komentarz Chirurgiczne (stopieo I, II, PS- 0-1) Pleurektomia/dekortykacja Zewnątrzpłucna pleuropneumonektomia - Zazwyczaj leczenie paliatywne, pozwala na uzyskanie wyleczenia wyłącznie w ograniczonej grupie chorych - Wielu chorych nie kwalifikuje się do leczenia chirurgicznego Radioterapia Chemioterapia (PS- 0-1) Leczenie skojarzone wieloma metodami Teleradioterapia Monoterapia lub polichemioterapia Leczenie skojarzone chirurgiczne z radioterapią i chemioterapią - Często stosowana jako uzupełnienie leczenia operacyjnego - Może zapobiec wszczepieniu komórek nowotworowych - Niski wskaźnik odpowiedzi - Może mied charakter paliatywny - U niektórych chorych zastosowanie leczenia skojarzonego polegającego na wykonaniu EPP, radioterapii i chemioterapii może prowadzid do wyleczenia

Zewnątrzopłucnowa pleuropnemonektomia (EPP) Wskaźnik przeżyć 5- letnich 10-20% Mediana przeżycia wynosi ok. 15 miesięcy. Mediana przeżycia wynosi ok. 15 miesięcy u chorych poddanych pleurektomii lub dekortykacji, Torakoskopia z paliatywną pleurodezą u chorych, u których radykalne leczenie operacyjne nie stanowi opcji terapeutycznej Semin Oncol. 2002;29 (suppl 18):35-42.

Radioterapia radykalna często nie jest możliwa do przeprowadzenia ze względu na znaczne zajęcie opłucnej Jest ograniczona przez objętość guza oraz stosunek względem przylegających struktur (tj., serce, wątroba, płuco, rdzeń kręgowy) Radioterapia często wchodzi w skład leczenia skojarzonego Paliatywna radioterapia może być skuteczna w przypadku guzów powodujących dolegliwości bólowe

Trimodality therapy with induction chemotherapy followed bu extrapleural pneumonectomy and adjuvant high dose hemithoracic radiation for malignant pleural mesothelioma. De Perrot M, Feld R, Cho B i wsp. J Clin Oncol 2009; 27: 1413-8.

Early disease 37.3 months (95% CI: 22.7 51.9) (95% CI: 19.6 33.8) Advanced disease 23.0 months (95% CI: 11.0 35.0), p = 0.06.

Pemetreksed, w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczony do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią chorych na nieoperacyjnego złośliwego międzybłoniaka opłucnej.

R A N D O M I Z A C J A * Suplementacja kwasu foliowego i witaminy B 12. Pemetreksed plus Cisplatyna 32 chorych 26 chorych 168 chorych 226 chorych brak częściowa pełna zrandomizowani suplementacji suplementacja* suplementacja* i leczeni 38 chorych 21 chorych 163 chorych 222 chorych Sama Cisplatyna Analiza końcowa PIERWSZORZĘDOWY PUNKT KOŃCOWY: CZAS PRZEŻYCIA 94% siła w celu stwierdzenia HR na poziomie 0.67 w całym badaniu 80% siła w celu stwierdzenia HR 0.67 w grupie FA/B 12 J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644.

Pierwszorzędowy punkt końcowy Czas przeżycia Drugorzędowe punkty końcowe Czas do progresji choroby (TPD) Czas do niepowodzenia leczenia Wskaźnik odpowiedzi na leczenie Czas trwania odpowiedzi Toksyczność Wydolność oddechowa Jakość życia na podstawie skali LCSS (Modified Lung Cancer Symptom Scale ) Korzyść kliniczna J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644.

wiek 18 lat, spodziewany czas przeżycia 12 tygodni Histologicznie potwierdzony międzybłoniak Chorzy nie kwalifikujący się do leczenia chirurgicznego Chorzy uprzednio nie leczeni chemioterapią Choroba mierzalna J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644.

Wiek (lata) Mediana (zakres) Stadium (%) I/II III/IV Stan sprawności wg. Karnofskiego (%) 70/80 90/100 Pemetreksed + Cisplatyna Cisplatyna N=226 N=222 61.0 (29-85) 7.1/15.6 32.4/45.1 16.4/31.9 41.2/10.6 60.0 (19-84) 6.3/15.0 30.9/48.2 14.0/29.7 42.3/14.0 J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644.

Histologia (%) typ nabłonkowaty typ mieszany typ mięsakowaty/inne Płeć (%) Żeńska Męska Leukocyty(%) < 8.3 x 10 9 /L 8.3 x 10 9 /L Poziom homocysteiny (%) < 12 mmol/l 12 mmol/l Pemetreksed + Cisplatyna Cisplatyna N=226 N=222 68.1 16.4 8.0/7.5 18.6 81.4 42.9 57.1 68.6 31.4 68.5 16.2 11.3/4.1 18.5 81.5 41.0 59.0 70.3 29.7 J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644.

* Krzywe Kaplana- Meiera czasu przeżycia całkowitego Dwustronna wartość p w oparciu o standardowy rozkład normalny

Zgłaszane działania niepożądane bez względu na związek z leczeniem Hematologiczne * Pemetreksed Plus Cisplatyna Wszystkie stopnie (N=168) Stopień 3 Stopnie wg. CTC (%) Stopień 4 Wszystkie stopnie Cisplatyna (N=163) Stopień 3 Stopień 4 Neutropenia 58.0% 19.0% 5.0% 16.0% 3.0% 1.0% Leukopenia 55.0% 14.0% 2.0% 20.0% 1.0% 0.0% Anemia 33.0% 5.0% 1.0% 14.0% 0.0% 0.0% Trombocytopenia 27.0% 4.0% 1.0% 10.0% 0.0% 0.0% Zakażenia bez neutropenii 11.0% 1.0% 1.0% 4.0% 0.0% 0.0% * Na podstawie NCI CTC wersja 2.0. Zakażenia bez neutropeni i<25% wszystkich stopni oraz <5% w stopniu 3/4; częstość występowania gorączki neutropenicznej w stopniu 3/4 wyniosła 0.6% w ramieniu leczonym pemetreksedem z cisplatyną. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ et. al.,university of Chicago, Cancer Research Center, J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644.

Wybrane działania niepożądane ( 25% wszystkich stopni i 5% stopnia 3/4) U chorych na międzybłoniaka leczonych Pemetreksedem z cisplatyną, którzy otrzymali pełną suplementację witaminową Zgłaszane działania niepożądane bez względu na związek z leczeniem Niehematologiczne * * Na podstawie NCI CTC wersja2.0. Pemetreksed Plus Cisplatyna Wszystkie stopnie (N=168) Stopień 3 Stopnie wg. CTC (%) Stopień 4 Wszystkie stopnie Cisplatyna (N=163) Stopień 3 Stopień 4 Zmęczenie 80.0% 17.0% 0.0% 74.0% 12.0% 1.0% Nudności 84.0% 11.0% 1.0% 79.0% 6.0% 0.0% Wymioty 58.0% 10.0% 1.0% 52.0% 4.0% 1.0% Zaparcia 44.0% 2.0% 1.0% 39.0% 1.0% 0.0% Jadłowstręt 35.0% 2.0% 0.0% 25.0% 1.0% 0.0% Zapalenie j.ustnej/gardła 28.0% 2.0% 1.0% 9.0% 0.0% 0.0% Biegunka bez kolostomii 26.0% 4.0% 0.0% 16.0% 1.0% 0.0% Duszność 66.0% 10.0% 1.0% 62.0% 5.0% 2.0% Ból w klatce piersiowej 40.0% 8.0% 1.0% 30.0% 5.0% 1.0% Vogelzang NJ, Rusthoven JJ et. al.,university of Chicago, Cancer Research Center, J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644.

Leczenie skojarzone pemetreksedem z cisplatyną wykazuje znaczącą przewagę nad leczeniem samą cisplatyną pod względem: Czasu przeżycia Wskaźnika odpowiedzi Poprawy wydolności oddechowej Suplementacja witaminowa z zastosowaniem kwasu foliowego i witaminy B12 stanowi istotny element w terapii pemetreksedem pozwalający na kontrolowanie działań niepożądanych przy zachowanej skuteczności Zastosowanie kwasu foliowego i witaminy B12 jest pomocne w zachowaniu systematyczności leczenia chorych

Terapia pemetreksedem jest pierwszą i jedyną terapią zarejestrowaną przez FDA do leczenia złośliwego międzybłoniaka opłucnej. Wykazuje korzyść w zakresie czasu przeżycia Poprawia wskaźnik odpowiedzi na leczenie Poprawia wydolność oddechową Suplementacja kwasu foliowego i witaminy B12 pozwala na kontrolowanie działań niepożądanych bez pogorszenia skuteczności leczenia Pemetreksed jest łatwy w stosowaniu, jest podawany w postaci trwającego 10 minut wlewu dożylnego * U chorych z chorobą nieresekcyjną lub chorych nie kwalifikujących się do leczenia operacyjnego wykonywanego z zamiarem wyleczenia.

Multiple regression analysis of prognostic variables for survival from the phase III study of pemetrexed + cisplatin in malignant pleural mesothelioma Symanowski J, Rushoven J, Nguyen B i wsp. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 647.

Prawdopodobieństwo uzyskania korzyści związanej z leczeniem pemetreksedem było większe u chorych: w dobrym stanie sprawności, typem nabłonkowatym nowotworu, mniejszym zaawansowaniem zmian prawidłową liczbą leukocytów

Phase III Trial of Pemetrexed Plus Best Supportive Care Compared With Best Supportive Care in Previously Treated Patients With Advanced Malignant Pleural Mesothelioma. Jacek Jassem, Rodryg Ramlau, Armando Santoro, Wolfgang Schuette, Assad Chemaissani, Shengyan Hong, Johannes Blatter, Susumu Adachi, Axel Hanauske, and Christian Manegold J Clin Oncol 2008; 26: 1698-704.

Jacek Jassem, Rodryg Ramlau i wsp. J Clin Oncol 2008; 26: 1698-704.

Second-line pemetrexed elicited significant tumor response and delayed disease progression compared with BSC alone in patients with advanced MPM. Improvement in OS was not seen in this study, possibly because of the significant imbalance in postdiscontinuation chemotherapy between the arms.

Wyniki badań klinicznych wskazują, że wcześniejsze rozpoczęcie paliatywnej chemioterapii pozwala uzyskać lepsze wyniki niż leczenie odroczone. Zastosowanie pemetreksedu w II linii leczenia pozwala uzyskać wydłużenie czasu przeżycia do progresji, ale nie wpływa na czas przeżycia całkowitego

Wyniki dotychczasowych badań II fazy, w których stosowano indukcyjną chemioterapię w skojarzeniu z chirurgicznymi metodami leczenia są obiecujące. Postępowanie takie można rozważyć u wybranych chorych w: II i III stopniu zaawansowania i bez przerzutów w węzłach chłonnych śródpiersia.

Brak dowodów wskazujących na skuteczność uzupełniającej chemioterapii po leczeniu operacyjnym. Eksperymentalny charakter mają inne metody systemowego leczenia, np. leki immunomodulujące inhibitory przekazu sygnałów wewnątrzkomórkowych

Analiza retrospektywna ponad 170 przypadków leczonych w 3 ośrodkach Klinice Onkologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego Klinice Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii-Instytutu w Warszawie Oddziale Onkologii Klinicznej Wielkopolskiego Centrum Pulmonologii i Torakochirurgii w Poznaniu

Udział poszczególnych ośrodków Gdańsk 81 Warszawa 61 Poznań 36 Chorzy włączeni do analizy w latach 1999-2009 z prowadzoną na bieżąco obserwacją odległych efektów leczenia Analiza dotyczyła 125 mężczyzn (70%) i 53 kobiet (30%)

St. zaaw. I II III IV N 15 42 63 58 % 8 24 35 33 Stan sprawności 0 1 2 N 32 125 21 % 18 70 12

Typ histologiczny nabłonkowaty mięsakowaty mieszany nieokreślony N 110 14 13 41 % 62 8 7 23

Chemioterapia N % cisplatyna 44 25 cisplatyna z pemetreksedem 32 18 cisplatyna z raltitreksedem 10 6 cisplatyna z gemcytabiną 8 4,5 cisplatyna z doksorubicyną 1 0,5 cisplatyna z winorelbiną 6 3 doksorubicyna 63 36 doksorubicyna z ranpirnazą 11 6 karboplatyna z pemetreksedem 1 0,5 karboplatyna z metotreksatem i winblastyną 1 0,5

Chemioterapia N % pemetreksed 15 8 cisplatyna 12 7 doksorubicyna lub epirubicyna 30 17 doksorubicyna z ranpirnazą 6 3 cisplatyna z gemcytabiną 10 6 gemcytabina 6 3,5 cisplatyna z etopozydem 1 0,5 karboplatyna z gemcytabiną 1 0,5 winorelbina 2 1 cisplatyna z pemetreksedem 5 3 cisplatyna z paklitakselem i doksorubicyną 1 0,5

Radioterapię zastosowano u 38 chorych (21%): głównie o założeniu paliatywnym zmniejszenie bólu związanego z naciekiem na ścianę kl. piersiowej, najczęściej 20 Gy w 5 frakcjach, 3 chorych uzup. radioterapia pooperacyjna Resekcję chirurgiczną przeprowadzono u 20 chorych (11,2 %) analizowanej grupy: częściowa resekcja pleurektomia z dekortykacją (P/D).

Próbę 3 linii leczenia podjęto u 18 chorych (10% analizowanej grupy). Zastosowano doksorubicynę (lub epirubicynę), cisplatynę, pemetreksed, cisplatynę z gemcytabiną, gemcytabinę, winorelbinę, cisplatynę z pemetreksedem oraz ifosfamid.

80 70 60 50 % 40 30 20 10 0 CR PR OR SD CB PD NE % 1.12 18.54 19.66 56.18 75.84 23.03 0.56

60 50 40 % 30 20 10 0 CR PR OR SD CB PD NE % 1.12 10.12 11.24 39.33 50.56 44.94 4.49

Mediana 5,3 miesiąca

Mediana dla kobiet 4,8 miesiąca Mediana dla mężczyzn 5,4 miesiąca

przeżycie roczne 43,4% (±3,73), przeżycie dwuletnie 19,4% (±2,99) przeżycie pięcioletnie 3,69% (± 1,77)

Współczesne leczenie systemowe ZMO jest postępowaniem skutecznym i zapewniającym: uzyskanie obiektywnej odpowiedzi na leczenie i korzyści klinicznej u 75% chorych, wydłużenie ogólnego przeżycia chorych w porównaniu do historycznej grupy kontrolnej z 7,6 do 11,2 miesiąca