Krwiak podtwardówkowy u pacjenta z hipoprokonwertynemią

PRACA KAZUISTYCZNA Case Report Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 3, str. 723 729 JOANNA ZDZIARSKA 1, RAFAŁ MORGA 2, AGNIESZKA WALLENTIN-JANIK 3, BEATA MAZUREK 4, TERESA IWANIEC 5, JOLANTA RAŚ 4, ALEKSANDER B. SKOTNICKI 1, MAREK MOSKAŁA 2 Krwiak podtwardówkowy u pacjenta z hipoprokonwertynemią Subdural hematoma in a patient with hypoproconvertinemia 1 Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie Kierownik: Prof. Aleksander B. Skotnicki 2 Klinika Neurochirurgii i Neurotraumatologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie 3 I Oddział Wewnętrzny Szpitala Powiatowego w Chrzanowie 4 Regionalne Centrum Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa w Krakowie 5 II Katedra Chorób Wewnętrznych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie STRESZCZENIE Hipoprokonwertynemia (niedobór czynnika VII) to wrodzona, osoczowa skaza krwotoczna, odznaczająca się zmienną tendencją do krwawień, zwykle śluzówkowych. Pacjenci wymagają leczenia koncentratem czynnika VII w przypadku istotnych klinicznie krwawień, jak równieŝ profilaktycznej substytucji czynnika VII w okresie okołozabiegowym. Leczenie zagraŝających Ŝyciu krwawień śródczaszkowych wymaga ścisłej współpracy neurochirurga z hematologiem oraz dostępności do specjalistycznego laboratorium koagulologicznego. Przedstawiamy przypadek 70-letniego pacjenta, u którego rozpoznanie niedoboru czynnika VII postawiono po operacji neurochirurgicznej wykonanej z powodu przewlekłego krwiaka podtwardówkowego. W okresie okołooperacyjnym podawano osocze świeŝo mroŝone, po ustaleniu rozpoznania hipoprokonwertynemii osoczopochodny koncentrat czynnika VII, a następnie rekombinowany, aktywny czynnik VII. SŁOWA KLUCZOWE: Czynnik VII Hipoprokonwertynemia Krwiak podtwardówkowy rviia SUMMARY Hypoproconvertinemia (factor VII deficiency) is a congenital bleeding disorder characterized by variable bleeding tendency. Bleeding episodes are predominantly mucosal and, if clinically significant, require treatment with factor VII concentrate. Perioperatively substitution of factor VII is necessary. Management of life threatening intracranial bleeds requires close cooperation between neurosurgeon and hematologist, as well as access to a specialized coagulation laboratory. We present a case of a 70-year-old patient with factor VII deficiency diagnosed after a neurosurgical procedure performed due to chronic subdural hematoma. Before surgery fresh frozen plasma was administered. After the diagnosis of hypoproconvertinemia was established, plasmaderived factor VII concentrate and recombinant, activated factor VII were used. KEY WORDS: Factor VII Hypoproconvertinemia Subdural hematoma rviia

724 J. ZDZIARSKA i wsp. WPROWADZENIE Czynnik VII (FVII, prokonwertyna) jest osoczowym białkiem zaangaŝowanym w proces krzepnięcia krwi, którego produkcja zaleŝy od dostępności witaminy K. Aktywny czynnik VII po połączeniu z czynnikiem tkankowym (TF, tissue factor) inicjuje kaskadę krzepnięcia, która w ostatecznym efekcie prowadzi do powstania trombiny, przekształcającej fibrynogen w nierozpuszczalną fibrynę [1]. Niedobór czynnika VII krzepnięcia (hipoprokonwertynemia) to wrodzona, osoczowa skaza krwotoczna, dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Jej częstość na świecie szacuje się na 1:500000 osób, natomiast w Polsce na 1:350000 mieszkańców [1, 2]. Badania na zwierzętach wykazują, Ŝe całkowity niedobór FVII jest letalny [1]. Obraz kliniczny skazy krwotocznej jest zmienny, a nasilenie objawów słabo koreluje z aktywnością czynnika VII w osoczu [1, 3]. W większości przypadków skaza ma łagodny przebieg i objawia się głównie krwawieniami z błon śluzowych (nosa, dróg rodnych, dziąseł) oraz łatwym powstawaniem podbiegnięć krwawych [4]. U części pacjentów obserwuje się krwotoki po urazach, zabiegach operacyjnych oraz powaŝne krwawienia, potencjalnie zagraŝające Ŝyciu (do centralnego układu nerwowego, z przewodu pokarmowego) [1, 4, 5]. Krwawienia do stawów występują znacznie rzadziej niŝ u chorych na hemofilię, jednak mogą prowadzić do powaŝnej artropatii [1, 5, 6]. Krwotoczne miesiączki u kobiet z niedoborem czynnika VII bywają przyczyną przewlekłej anemii z niedoboru Ŝelaza. W niektórych przypadkach hipoprokonwertynemii obserwowano epizody zakrzepowe [3]. U niektórych pacjentów pomimo głębokiego niedoboru czynnika VII oraz u większości heterozygot nie stwierdza się objawów skazy krwotocznej [1]. Prawidłowo leczony niedobór czynnika VII jest schorzeniem o dobrym rokowaniu, a oczekiwana długość Ŝycia pacjentów nie odbiega od populacji ogólnej [5]. Hipoprokonwertynemię rozpoznaje się na podstawie przedłuŝenia czasu protrombinowego (PT) oraz zmniejszenia aktywności czynnika VII w osoczu, po wykluczeniu złoŝonych niedoborów czynników kompleksu protrombiny. Leczenie istotnych klinicznie krwawień obejmuje podawanie osoczopochodnego koncentratu czynnika VII lub rekombinowanego, aktywnego czynnika VII (rviia). Poza sytuacjami zagroŝenia Ŝycia, gdy koncentrat czynnika VII nie jest bezpośrednio dostępny, w leczeniu hipoprokonwertynemii nie stosuje się osocza świeŝo mroŝonego (FFP) z uwagi na niebezpieczeństwo przeniesienia patogenów zakaźnych oraz konieczność podawania bardzo duŝych objętości preparatu w celu dostarczenia odpowiedniej ilości czynnika VII, co moŝe prowadzić do hiperwolemii. Koncentraty czynników kompleksu protrombiny mogą wiązać się z ryzykiem powikłań zakrzepowych, stąd terapią z wyboru pozostaje oczyszczony koncentrat czynnika VII (osoczopochodny, poddany metodom inaktywacji patogenów, lub optymalnie rekombinowany) [1, 4, 5]. Planując leczenie naleŝy wziąć pod uwagę krótki okres półtrwania czynnika VII (3 4 h) oraz jego minimalny poziom hemostatyczny, wynoszący 10 15% [1, 5, 6].

Krwiak podtwardówkowy 725 OPIS PRZYPADKU Siedemdziesięcioletni męŝczyzna został przeniesiony z Oddziału Pielęgnacyjno- Opiekuńczego do Oddziału Wewnętrznego Szpitala w Chrzanowie z powodu narastających zaburzeń świadomości. Od czasu przebytego 6 tygodni wcześniej urazu głowy cierpiał na bóle głowy i zaburzenia zachowania, a wykonywanie codziennych czynności sprawiało mu trudność. Pacjent był wielokrotnie hospitalizowany w przeszłości z powodu niedokrwistości, krwiomoczu i zakaŝeń dróg moczowych. Badania laboratoryjne wykazywały niedobór Ŝelaza oraz znaczne przedłuŝenie czasu protrombinowego (INR > 10, n: 0,8 1,3). W badaniach obrazowych wykonanych w ciągu ostatnich 2 lat stwierdzono obecność guza pęcherza moczowego i gruczolaka prostaty oraz nieprawidłowości w obrazie radiologicznym płuc, mogące odpowiadać zmianom gruźliczym. Diagnostykę inwazyjną oraz zabieg usunięcia guza pęcherza odraczano do czasu ustalenia rozpoznania skazy krwotocznej i odpowiedniego leczenia hematologicznego, jednak pacjent dwukrotnie nie zgłosił się na ustaloną wizytę u hematologa. W wywiadzie chorobowym zwracały uwagę częste krwawienia z nosa w przeszłości oraz krwawienia z wrzodów Ŝołądka. W wykonanych po przyjęciu do Oddziału badaniach stwierdzono cechy niedokrwistości z niedoboru Ŝelaza, jak równieŝ przedłuŝenie czasu protrombinowego (INR 16,5) przy nieznacznie przedłuŝonym czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT 39,1 s, n: 27 39 s) oraz prawidłowej liczbie płytek krwi (184 000/µl, n: 140 000 440 000/µl). Tomografia komputerowa głowy wykazała obecność obustronnych, przewlekłych krwiaków podtwardówkowych nad półkulami mózgu. Krwiak po stronie prawej był większy i powodował przemieszczenie układu komorowego mózgu na lewą stronę, stwierdzono takŝe cechy uogólnionego obrzęku mózgu (Rycina 1). Pacjent został zakwalifikowany do operacji neurochirurgicznej. Z lekarzem Oddziału zgłaszającym w Regionalnym Centrum Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa w Krakowie (jednostka odpowiedzialna za dystrybucję czynników krzepnięcia dla pacjentów objętych Narodowym Programem Leczenia Hemofilii) konieczność zabezpieczenia pacjenta do zabiegu ustalono konieczność wykonania badań diagnostycznych określających charakter skazy w celu przygotowania przez Centrum właściwego składnika krwi lub czynnika krzepnięcia do zabiegu operacyjnego. Po porozumieniu z Kliniką Hematologii w Krakowie pobrano i zabezpieczono do badań układu krzepnięcia ubogopłytkowe osocze pacjenta, a następnie podano mu 536 ml zgodnego grupowo osocza świeŝo mroŝonego (FFP, ok. 10 ml/kg masy ciała), uzyskując korekcję INR do 2,33. W kolejnym dniu, po podaniu 297 ml FFP, pacjent został przewieziony do Kliniki Neurochirurgii w Krakowie. W badaniu neurologicznym przy przyjęciu do Kliniki chory był przytomny, lecz nie nawiązywał logicznego kontakty słownego. Stwierdzono cechy mieszanej afazji, niedowład kończyn prawych (większy w kończynie górnej) oraz dodatni objaw Babińskiego po stronie prawej. W czasie przeprowadzonego w dniu przyjęcia zabiegu operacyjnego wykonano obustronnie dwa otwory trepanacyjne w linii dwuusznej i przy pomocy soli fizjologicznej wypłukano z przestrzeni podtwardówkowej hemolizowane

726 J. ZDZIARSKA i wsp. krwiaki. Przed interwencją chirurgiczną podano 499 ml FFP. W czasie operacji doszło do uporczywego krwawienia z opony twardej, które udało się opanować przy pomocy preparatu Surgicel i dwubiegunowej koagulacji. W przestrzeni podtwardówkowej pozostawiono dreny, które zostały usunięte w piątej dobie po zabiegu. Po operacji stan neurologiczny chorego poprawił się, pacjent nawiązywał podstawowy kontakt słowny oraz odpowiadał pojedynczymi słowami na pytania. Zmniejszył się ponadto niedowład kończyn prawych. W pierwszej dobie po operacji otrzymano wyniki badań pacjenta z osocza zabezpieczonego w Szpitalu w Chrzanowie: PT 51,7 s (n: 10,4 12,6 s; INR 5,0, n: 0,85 1,15), APTT 33,6 s (n: 25,3 33,8 s), aktywność FVII 1%. Aktywność pozostałych czynników zespołu protrombiny, jak równieŝ czynnika V była prawidłowa (FII 102,7%, FIX 103,7%, FX 96%, FV 112,5%). Aktywność fibrynogenu była zwiększona (6,3 g/l, n: 1,8 3,5 g/l), co moŝna przypisać tzw. reakcji ostrej fazy. Aktywności wszystkich czynników krzepnięcia oznaczano jednostopniową metodą kogulometryczną, aktywność fibrynogenu metodą Claussa, do pomiaru APTT wykorzystano Actin FSL (Dade Behring, Niemcy), a do pomiaru PT Thromborel S (Dade Behring, Niemcy). Oznaczenia wykonano za pomocą analizatora BCS XP (Dade Behring, Niemcy) w Pracowni Hemostazy II Katedry Chorób Wewnętrznych w Krakowie. Na podstawie uzyskanych wyników oraz wywiadu chorobowego rozpoznano wrodzoną hipoprokonwertynemię. Rozpoczęto leczenie substytucyjne osoczopochodnym koncentratem FVII (FACTOR VII TIM 4 IMMUNO, Baxter) w dawce 1800 j (36 j/kg

Krwiak podtwardówkowy 727 m.c.) co 4 godziny. Minimalna aktywność FVII (zmierzona przed kolejną dawką leku) wynosiła 10,1%, przy PT 18,4 s (INR 1,7). Po podaniu łącznie trzech dawek koncentratu, z uwagi na wyczerpanie jego zapasu (czynnik sprowadzany na import docelowy), wdroŝono leczenie rekombinowanym aktywnym FVII (NovoSeven, NovoNordisk) w dawce 1,2 mg (24 µg/kg m.c.) co 8 godzin. Aktywność FVII zmierzona godzinę przed kolejną dawką NovoSeven wynosiła 14,4%, PT 16,6 s (INR 1,5). Po dwóch dobach leczenia zmniejszono częstość dawkowania leku do 2 razy na dobę. Poranna aktywność FVII zmierzona w 6. dobie leczenia, 5,5 godziny po dawce NovoSeven, wynosiła 28,6%, PT 15,9 s (INR 1,4). W czasie operacji ani w okresie pooperacyjnym nie było konieczne podawanie koncentratu krwinek czerwonych (minimalne stęŝenie Hb 9,3 g/dl, n: 12 17 g/dl). W kontrolnych tomografiach komputerowych mózgu wykonanych w drugiej i szóstej dobie po zabiegu stwierdzono obecność powietrza w przestrzeni podtwardówkowej, układ komorowy był symetryczny, ustąpiły cechy uogólnionego obrzęku mózgu. Pozostała niewielka ilość hemolizowanego krwiaka w przestrzeni podtwardówkowej. W siódmej dobie po zabiegu chory nawiązywał logiczny kontakt słowny, wypowiadał krótkie zdania. Utrzymywał się dyskretny niedowład kończyn prawych w próbie Bárrego. Rozpoczęto uruchamianie pacjenta. W dniu tym chory został przeniesiony do Szpitala w Chrzanowie z zaleceniem podawania 1,2 mg NovoSeven co 24 godziny aŝ do 10. doby po zabiegu. W czasie hospitalizacji stan pacjenta poprawiał się, jednak utrzymywały się zaburzenia pamięci oraz objawy otępienne, wymagał ponadto pomocy osób trzecich przy codziennych czynnościach. Po zakończeniu leczenia substytucyjnego preparatem NovoSeven pacjent został wypisany do Oddziału Opiekuńczego, gdzie oczekiwał na przeniesienie do Domu Opieki Społecznej. W kolejnych dniach doszło do pogorszenia stanu świadomości oraz gorączki, które ustąpiły po skutecznym leczeniu zakaŝenia układu moczowego. Nie obserwowano epizodów krwotocznych poza krwawieniem z dolnego odcinka dróg moczowych spowodowanym samodzielnym usunięciem przez pacjenta cewnika z dróg moczowych, które ustąpiło po leczeniu objawowym etamsylatem (Cyclonamine) i kwasem traneksamowym (Exacyl). OMÓWIENIE Pacjenci chorzy na hipoprokonwertynemię, u których aktywność FVII w osoczu jest niŝsza niŝ 10 15%, wymagają zabezpieczenia hematologicznego przed zabiegami operacyjnymi (w tym ekstrakcjami zębów). Nie ustalono jednak, czy zalecenie to dotyczy równieŝ tych spośród nich, u których nie występują objawy skazy krwotocznej, w szczególności spontaniczne krwawienia [1, 5]. Nie określono optymalnego schematu postępowania w okresie okołooperacyjnym, a doświadczenie kliniczne wskazuje, Ŝe ryzyko krwawienia jest w tym okresie zwiększone równieŝ u pacjentów, którzy zostali poddani leczeniu substytucyjnemu.

728 J. ZDZIARSKA i wsp. Prawidłową hemostazę zapewnia aktywność FVII znacznie niŝsza, niŝ aktywność niezbędna do normalizacji czasu protrombinowego (ok. 50%) [7], więc w czasie zabiegów operacyjnych i krwawień zagraŝających Ŝyciu niezbędne jest monitorowanie aktywności FVII w osoczu chorego. Jest to moŝliwe tylko w specjalistycznych laboratoriach koagulologicznych. Ustalenie odpowiednich dawek preparatu i schematu dawkowania, właściwe monitorowanie leczenia oraz dostosowanie schematu terapii do wykonywanych procedur inwazyjnych wymaga ścisłej współpracy chirurga, hematologa oraz diagnosty laboratoryjnego. Osoczopochodny koncentrat FVII zwykle podaje się w dawce 20 40 j/kg m.c. co 4 6 godzin [1], uwzględniając okres półtrwania w osoczu dostarczanego czynnika VII, który jest taki sam, jak okres półtrwania endogennego białka. Dawki rviia stosowane w niedoborze czynnika VII są kilkakrotnie mniejsze niŝ w przypadku hemofilii powikłanej inhibitorem czynnika VIII lub IX, jednak nie ustalono optymalnego schematu dawkowania tego leku u chorych na hipoprokonwertynemię. Zwykle stosuje się dawki jednorazowe wynoszące 15 30 µg/kg m.c. Doświadczenie kliniczne wskazuje, iŝ skuteczną hemostazę moŝna osiągnąć podając rviia rzadziej, niŝ sugeruje okres półtrwania FVII w osoczu. Efekt ten najprawdopodobniej moŝna przypisać bardzo duŝej, znacznie większej niŝ fizjologiczna, aktywności FVII w osoczu po podaniu rviia, jak równieŝ temu, Ŝe w warunkach prawidłowych zawartość FVIIa w osoczu jest niewielka (ok. 1% całkowitej aktywności FVII). Ze względu na bezpieczeństwo pod względem przenoszenia znanych i nieznanych patogenów zakaźnych rviia bywa w piśmiennictwie uznawany za lek z wyboru w leczeniu i profilaktyce krwawień u chorych na hipoprokonwertynemię [5]. Z uwagi na bardzo wysoki koszt rviia nie jest w Polsce szeroko dostępny do leczenia hipoprokonwertynemii. Ryzyko powikłań zakrzepowych po podaniu osoczopochodnego FVII lub rekombinowanego, aktywnego FVII u pacjentów z niedoborem FVII nie zostało określone, niemniej jednak naleŝy je mieć na uwadze, zwłaszcza podczas zabiegów operacyjnych [1, 5, 6]. PIŚMIENNICTWO 1. Lee CA, Berntorp EE, Hoots WK, Textbook of Hemophilia. Blackwell Publishing. Oxford 2005. 2. Windyga J. Skazy krwotoczne. Wydanie I, PZWL 2006. 3. Marty S, Barro C, Chatelain B et al. The paradoxical association between inherited factor VII deficiency and venous thrombosis. Haemophilia. 2008; 14(3): 564-70. 4. Mariani G, Dolce A, Marchetti G et al. Clinical picture and management of congenital factor VII deficiency. Haemophilia. 2004; 10 Suppl 4: 180-3. 5. Lapecorella, M, Mariani G. Factor VII deficiency: defining the clinical picture and optimizing therapeutic options. Haemophilia. 2008; 14(6): 1170-1175.

Krwiak podtwardówkowy 729 6. Mariani G, Konkle BA, Ingerslev J. Congenital factor VII deficiency: therapy with recombinant activated factor VII a critical appraisal. Haemophilia. 2006; 12(1): 19-27. 7. Iwaniec T, Zdziarska J. Podstawy diagnostyki osoczowych skaz krwotocznych. Badanie i Diagnoza Vol 14 (1) 2008. Praca wpłynęła do Redakcji 26.03.2009 r. i została zakwalifikowana do druku 12.05.2009 r. Adres Autora: Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego Ul. Kopernika 17 31-501 Kraków