Andrzej Kaszuba Nieczerniakowe raki skóry wyzwaniem XXI wieku Klinika Dermatologiczna IM W WAM w Łodzi NRS - dane historyczne XVIII w., Pott P. - wzrost zachorowań na raka skóry moszny u kominiarzy. XIX w., Unna - wykazał związek między długotrwałym nasłonecznieniem a rakami skóry u marynarzy. XIX w., Dubreuilh - obserwacje raków skóry odsłoniętej (twarz) u kobiet pracujących przy winobraniu i raków szyi i karku u mężczyzn - pierwsza hipoteza o większej podatności skóry jasnej. 1928 r., Findlay - eksperymentalne wywołanie raka skóry u zwierząt przy użyciu sztucznych źródeł światła. 1983 r., Stoberg - udowodnił rolę UVA (320-400 nm) w kancerogenezie skórnej. 1988 r., Chew - rola kancerogenna sztucznych źródeł UVA głębsze przenikanie UVA działa synergistycznie z UVB wywołuje in vitro zmiany metaboliczne i funkcjonalne UVB i UVA wywołują odmienne typy mutacji w obrębie DNA UVA jest 10.000 x mniej mutagenne niż UVB. Epidemiologia NRS Australia (standaryzowany wg wieku współczynnik zachorowań) 1985 rok - 832 / 100.000 ludności w tym: 657 dla BCC 166 dla SCC 1990 rok - wzrost zachorowań o 19 % 11 % dla BCC 51 % dla SCC ( 10 % przyrostu rocznie) 37 szer. płd. - na północ - wzrost częstości o 30 % - na południe - spadek o 25 % Płn. Australia (subtropik) - 1560 NRS na 100.000 mieszkańców BCC - 1000 / 100.000 ludzi rocznie ok. 150.000 osób rocznie z NRS 1985-1995 SCC - wzrost o 93 % od 166-320 na 100.000 BCC - wzrost o 19 % od 657 do 788 na 100.000 Staples M. i wsp., Int.J.Cancer., 1998, 78, 144. Frost C. i wsp. J. Iiwest. Dermatol, 2000, 115, 273.
USA - 1/3 wszystkich nowotworów złośliwych to raki skóry. 500.000 przypadków BCC rocznie 100.000 przypadków SCC rocznie Roczny przyrost - 3 % 1960-1980 wzrost 2,6-krotny dla mężczyzn wzrost 3,1-krotny dla kobiet Dane populacyjne z dużych miast USA wskazują, iż częstość NRS podwaja się wraz ze zmniejszaniem szerokości geograficznej o każde 3 i 48 minut. Preston D., Stein R., N.Eng.J.Med, 1992, 327, 1649. Szwecja - wzrost zachorowań na BCC o 11,9 % rocznie. Anglia P łn. - wzrost BCC - ok. 18 % rocznie - wzrost SCC - ok. 11 % rocznie BCC :SCC = 4 : 1 WallbergP.. Skog E.. Acta Derm., Yenereol, 1991, 71, 134. Ko C. i wsp., Br../. Dermatol.. 1994, 130, 269. Rola promieniowania UV w rozwoju raka sk óry tendencja do powstawania BCC w obrębie skóry odsłoniętej częste występowanie BCC u osób pracujących na wolnym powietrzu (żeglarze, rolnicy) częsty rozwój BCC u osób z jasną karnacją i brak podatności u ludzi z dużą ilością barwnika w skórze (Murzyni, Azjaci, Indianie) częsty rozwój BCC u ludzi z wrodzoną nadwrażliwością na U V (xeroderma pigmentosum, bielactwo wrodzone) spadek zapadalności na BCC wraz ze zwiększaniem się szerokości geograficznej możliwość indukowania promieniowaniem UV raków skóry u zwierząt oparzenia skóry w dzieciństwie - 5 x częściej raki UVB (280-320) - najbardziej rakotwórcze uszkodzenie DNA przez wolne rodniki (xeroderma pigmentosum) UVA (320-400) - działa addytywnie, wzmaga mutagenność UVB efekt fototoksyczny (sulfonamidy, psoraleny) - SCC powyżej 200 seansów PUVA > 30 razy większe prawdopodobieństwo BCC J, warstwy ozonowej o 1 % na 60-70 % szer. geograficznej zwiększa zachorowalność na BCC o 2 %, na SCC o 1,5 %
Czynniki predysponuj ące 1. Promieniowanie ultrafioletowe - BCC, SCC Psoraleny + UVA PUVA + leczenie arsenem 1. Promieniowanie jonizujące - SCC 2. Dysfunkcje immunologiczne - SCC - 253x, BCC - 10 x 3. Genodermatozy - SCC, BCC 4. Rogowacenie arsenowe - SCC 5. Blizny, przewlekłe owrzodzenia, przetoki - SCC, BCC 6. Związki chemiczne (dziegcie) - BCC 7. Długotrwałe działanie wysokiej temperatury - Thermal SCC Czynniki predysponuj ące genodermatozy 1. Zespół znamion podstawnokomórkowych basal celi naevus (aut. dom.) częstość BCC - 1/56.000 mnogie BCC 2. Skóra pergaminowata i barwnikowa xeroderma pigmentosum (aut. rec.) defekt endonukleazy odpowiedzialnej za naprawę uszkodzeń DNA SCC, BCC, MM 3. Zespół Bazex'a (Bazex-Dupre-Christoł-Syndrom) aut. dom. - liczne BCC skóry twarzy 4. Rogowacenie kanalikowe - porokeratosis Mibelli aut. dom. - BCC, SCC 5. Zespół Muir-Torre (aut. dom.) - BCC o zróżnicowaniu łojowym 6. Zespół KID (Keratitis, Ichtyosis, Deafness-KID syndrom) - mnogie SCC 7. Zespół Lynch II - mnogie raki jelita grubego, skóry, krtani, narządu rodnego, trzustki, żołądka 8. Bielactwo wrodzone (Albinismus) 9. Epidermodysplasia verrucifbrmis (aut. rec.) - onkogeneza wirusowa (HPV 5, HPV 8) (SCC i BCC)
BCC - odmiany kliniczne Guzkowy i wrzodziejący - BCC nodosum et exulcerans - 45-60 % Torbielowaty - BCC cysticum (powieki) Twardzinopodobny - BCC morpheiforme Powierzchowny wieloogniskowy - BCC superficialc multifocale (Carcinoid Arning)- 15-30% Barwnikowy - BCC pigmentosum - 1-2 % SCC - odmiany kliniczne Guzkowa - SCC nodosum Brodawkująca - SCC vcgctans Wrzodziejąca - SCC exulcerans Mechanizmy onkogenezy sk órnej A. Dysregulacja genów tkankowych: 1. - Mutacje punktowe protoonkogenów przekształcają je we właściwe onkogeny: C - myc C - fos ras itd. 2. - Antyonkogeny (geny supresorowe) ulegają mutacjom i tracą swoje właściwości obronne, np. gen p 53 - podstawowy gen w nowotworach skóry i błon śluzowych - promienie UV (głównie UVB) powodują swoiste mutacje p-53 we wczesnym okresie uszkodzeń posłonecznych skóry B. Czynniki wzrostowe pobudzające proliferację EGF (epidermal growth factor) TGFa (tumor growth factor alpha) C. Utrata kontroli immunologicznej - zanik antygenów HLA z powierzchni komórek rakowych i niemożność rozpoznania antygenów nowotworowych przez komórki immunologicznie kompetentne - obniżona produkcja TNFa i IFNy oraz ekspresja cząstek adhezyjnych powoduje zaburzenie ich interakcji z limfocytami i komórkami NK D. - Wirusy HPV 16 i 18 keratosis actinica choroba Bowena - Wirusy HPV 6 i 11 guz Buschke-Loewensteina - Wirusy HPV 5 i 8 epidermodysplasia verruciformis
Nab łonkowe nowotwory skóry Rak podstawnokomórkowy (basalioma, basal cell carcinoma - BCC) Rak kolczystokomórkowy (carcinoma spinocellulare, squamous cell carcinoma - SCC) - Raki przedinwazyjne (carcinoma in situ) choroba Bowena erytroplazja Queyrata choroba Pageta Mechanizm rozrostu nowotworów skóry i powstawania przerzutów w SCC utrata cząstek adhezyjnych międzykomórkowych E-cadherins niszczenie błony podstawnej przez enzymy proteolityczne migracja komórek nowotworowych przez macierz pozakomórkową (ECM) angiogeneza indukowana przez nowotwór (zjawiska apoptozy spowalniają wzrost nowotworu) NRS - leczenie 1. Chirurgiczne - wycięcie z marginesem zdrowej tkanki BCC - 3-4 mm SCC - 5 mm Ca sclerodermiformis i niezróżnicowany SCC - 10 mm lub więcej. Martin D. i wsp., Ann. Chir. Piast. Esthet., 1998, 43/4, 311. 2. Metoda Mohsa ze śródoperacyjną oceną doszczętności zabiegu (1930) raki ze skłonnością do wznowy raki o niewyraźnym odgraniczeniu (np. rzekomotwardzinowy) ogniska duże, nawrotowe lub wycięte niecałkowicie raki z histologicznymi cechami agresywności nowotwory w miejscach uprzednio napromieniowanych nowotwory zlokalizowane w środkowych częściach twarzy, na skórze owłosionej głowy, małżowinach usznych, palcach lub narządach płciowych 5 letnie wyleczenie: 99 % - BCC 97 % -SCC 3. Wyłyżeczkowanie i elektrokauteryzacja małe zmiany do 1 cm średnicy lokalizacja na płaskich powierzchniach (czoło, policzek, tułów) guzy nie naciekające tkanki podskórnej Miller P. i wsp., Maya Clw. Proc, 1992, 67,971. HafncrJ., Ther. Umsch.. 1998, 55'8, 515.
7 4. Kriochirurgia - leczenie keratosis solaris i BCC (do 1-1,5 cm śr.) ciekły azot do -195 C podtlenek azotu do -90 C 5 letnie wyleczenie dla BCC - 92-95 % 10.Laseroterapia (C02, Nd-Yag, Rubinowy) 11.Radioterapia (terapia paliatywna i uzupełniająca) powierzchniowa elektrony brachyterapia 7. Chemioterapia powierzchniowa (BCC, ch. Bowena, rogowacenie słoneczne) fluorouracyl (Efudix) masoprokol (Actinex) kwas trójchlorooctowy (TCA) tretinoina 8. Elektrochemoterapia (ECT) (pulsy elektryczne podczas chemioterapii np. Bleomycyną) GlassL.F. I wsp., J. Am. Acad. Dermatol, 1997, 37/4, 596. 98 % - całkowite ustąpienie BCC (brak nawrotów w ciągu 18 m-cy) 9. Metoda fotodynamiczna (PDT) - Substancja fotouczulająca (ALA) + światło odpowiedniej długości BCC, SCC choroba Bowena przerzuty raka sutka Sarcoma Kaposi Mycosis fungoides Leczenie paliatywne przerzutów Melanoma malignum - tzw. IOPDT - intraopcrative PDT Zalety PDT: mała inwazyjność niewielka toksyczność dobry efekt kosmetyczny 10. Interferon alfa BCC, SCC - 0,9-1,5 j.m 3 razy w tygodniu wstrzyknięcia do guza Benchner S.A. iwsp., J. Clin. Lnvest., 1987, 100, 2691. mechanizm polega na indukcji apoptozy mediowanej poprzez interakcje CD95 - receptora (Apo-1/Fas) z ligandą CD95
11. Eksperymentalne metody leczenia A - immunoterapia B - terapia genowa wprowadzenie materiału genetycznego do komórki somatycznej przy użyciu technik inżynierii genetycznej w celu uzyskania efektu leczniczego technika ex vivo: modyfikacja in vitro komórek chorego i ponowne ich wprowadzenie do organizmu technika in vivo: wprowadzenie pożądanych genów np. przy pomocy specjalnych nośników - wektorów (wirusowych, chemicznych -liposomy, fizycznych - pistolet genowy") do organizmu chorego Braun-Falco M. Hallek M. Hautarzt. 1998, 49, 536. Weichselbaum R.K., Kufę D., Lancet, 1997, 349, 10. C - terapia antyangiogenna (hamowanie angiogenezy) przeciwciała przeciw VEGF przeciwciała przeciw bfgf antagoniści angiogeniny Surami na i jej analogi Distamycyna A (pochodne sulfonowe) rekombinowany 4 czynnik płytkowy (PF4) angiostatyna retinoidy vit. D i jej analogi Strohmeyer D., Anlicancer Res. J., 1999, 19, 1557. Stany przed rakowe Keratosis solaris Cornu cutaneum Keratosis arsenicalis Keratosis post radioterapiam X»Tar - Keratosis Cheilitis actinica Porokeratosis actinica disseminata (aut. dom.) Bowenoid papulosis (możliwa regresja) Inne NRS Rak z komórek Merkela Leiomyosarcoma Dermatofibrosarcoma protuberans Angiosarcoma Carcinoma microcysticum (adnexal) Carcinoma baso-spinocellulare (metatypicum) Pilomatrixoma (Malherb)