RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1940839 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 09.10.2006 06825768.2 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 31.07.2013 Europejski Biuletyn Patentowy 2013/31 EP 1940839 B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 471/04 (2006.01) A61K 31/505 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) (54) Tytuł wynalazku: Pirydopirymidynonowe inhibitory PI3Kalfa (30) Pierwszeństwo: 07.10.2005 US 724571 P 23.03.2006 US 743719 P (43) Zgłoszenie ogłoszono: 09.07.2008 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2008/28 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.12.2013 Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/12 (73) Uprawniony z patentu: Exelixis, Inc., South San Francisco, US (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 1940839 T3 TAE-GON BAIK, Foster City, US CHRIS A. BUHR, Redwood City, US KATHERINE LARA, San Mateo, US SUNGHOON MA, Foster City, US MORRISON MAC, San Francisco, US JOHN M. NUSS, Danville, US LONGCHENG WANG, Palo Alto, US YONG WANG, Foster City, US BRYAN K. S. YEUNG, Singapore, SG (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Agnieszka Żebrowska-Kucharzyk PATPOL KANCELARIA PATENTOWA SP. Z O.O. ul. Nowoursynowska 162 J 02-776 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
Opis Dziedzina wynalazku [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy dziedziny kinaz białkowych oraz ich inhibitorów. W szczególności, wynalazek dotyczy inhibitorów szlaków sygnalizacji 3-kinazy fosfatydyloinozytolu oraz sposobów ich stosowania. ODNIESIENIA DO POKREWNYCH ZGŁOSZEŃ Podsumowanie pokrewnego stanu techniki [0002] Od ponad 20 lat znany jest związek pomiędzy nieprawidłową fosforylacją białka i przyczyną lub konsekwencją chorób. A zatem, kinazy białkowe stały się ważną grupą docelową dla leków. Patrz, Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Do leczenia wielu różnych chorób, takich jak rak i przewlekłe choroby zapalne, obejmujące cukrzyce i udar, stosowano różne inhibitory kinaz białkowych. Patrz Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001). [0003] Kinazy białkowe stanowią ogromną i różnorodną rodzinę enzymów, które katalizują fosforylację białek i odgrywają krytyczną rolę w sygnalizacji komórkowej. W zależności od docelowego białka, kinazy białkowe mogą wywierać pozytywne lub negatywne działania regulatorowe. Kinazy białkowe biorą udział w poszczególnych szlakach sygnalizacji, które regulują funkcje komórkowe, takie jak, ale bez ograniczeń, metabolizm, postęp cyklu komórkowego, adhezja komórkowa, funkcje naczyniowe, apoptoza i angiogenezą. Nieprawidłowe funkcjonowanie sygnalizacji komórkowe wiązano z wieloma chorobami, z których najbardziej charakterystyczne obejmują raka i cukrzycę. Dokładnie udokumentowano regulowanie przewodzenia sygnału przez cytokiny oraz związek cząsteczek sygnałowych z protoonkogenami i genami supresorowymi nowotworów. Podobnie, wykazano związek pomiędzy cukrzycą i pokrewnymi jej stanami a rozregulowanymi poziomami kinaz białkowych, patrz np., Sridhar i in., Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000). Regulacja kinaz białkowych ma także związek z zakażeniami wirusowymi i pokrewnymi stanami. Park i in., Cell 101 (7), 777-787 (2000). [0004] 3-kinaza fosfatydyloinozytolu (PI3Kα), kinaza białkowa o podwójnej specyficzności, składa się z podjednostek regulatorowych o masie 85 kda i z podjednostki katalitycznej o masie 110 kda. Kodowane przez ten gen białko stanowi podjednostkę katalityczną, która do fosforylacji PtdIns, PtdIns4P i PtdIns(4,5)P2 wykorzystuje ATP. PTEN, supresor nowotworowy, który poprzez liczne mechanizmy hamuje wzrost komórek, może defosforylować PIP3, główny produkt PIK3CA. Z kolei, PIP3 jest wymagany do translokacji kinazy białkowej B (AKT1, PKB) do błony komórkowej, gdzie ulega ona fosforylacji i aktywacji przez przeciwprądowe kinazy. Działanie PTEN na śmierć komórkową odbywa się za pośrednictwem szklaku PIK3CA/AKT1. [0005] P13Kα jest zaangażowany w kontrolowanie reorganizacji cytoszkieletu, apoptozę, przemieszczanie się pęcherzyków oraz w procesy proliferacji i różnicowania. Zwiększona liczba kopii i ekspresji PIK3CA wiąże się z liczbą złośliwych nowotworów, takich jak rak jajnika (Campbell i in., Cancer Res 2004, 64, 7678-7681; Levine i in., Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang i in., Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee i in., Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34), rak szyjki macicy, rak sutka (Bachman, i in. Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775; Levine, i in., supra; Li i in., Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95; Saal i in., Cancer Res 2005, 65, 2554-2559; Samuels i Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224), rak jelita grubego (Samuels, i in. Science 2004, 304, 554; Velho i in. Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654), rak śluzówki macicy (Oda i in. Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673), rak przewodu pokarmowego (Byun i in., Int J Cancer 2003, 104, 318-327; Li i in., supra; Velho i in., supra; Lee i in., Oncogene 2005, 24, 1477-1480), rak wątrobowokomórkowy (Lee i in., id), drobno- i niedrobnokomórkowy rak płuc (Tang i in., Lung Cancer 2006, 51, 181-191; Massion i in., Am J 1
Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094), rak tarczycy (Wu i in., J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693), ostra białaczka szpikowa (AML) (Sujobert i in., Blood 1997, 106, 1063-1066), przewlekła białaczka szpikowa (CML) (Hickey i Cotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450) oraz glejaki (Hartmann i in. Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642; Samuels i in., supra). W EP-11 127738 opisano bicykliczne i tricykliczne pochodne heteroarylowe, które hamują PI3K. [0006] Z uwagi na ważną rolę PI3Kα w procesach biologicznych i stanach chorobowych, pożądane są inhibitory tej kinazy białkowej. STRESZCZENIE WYNALAZKU [0007] W następującym opisie jedynie podsumowano pewne aspekty wynalazku, bez zamiaru ograniczania jego zakresu. Te i inne aspekty i wykonania opisano bardziej dokładnie poniżej. [0008] Wynalazek niniejszy dostarcza związków, które hamują, regulują i/lub modulują PI3K i które są użyteczne w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych, takich jak rak, u ludzi. Wynalazek obecny dostarcza również sposób wytwarzania tych związków, sposobów ich stosowania w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych u ludzki oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających takie związki. [0009] W pierwszym aspekcie, wynalazek dostarcza związku o Wzorze I: lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu, w którym R 1 oznacza wodór, ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony cykloalkil, ewentualnie podstawiony cykloalkiloalkil, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony aryloalkil, ewentualnie podstawiony heterocykloalkil, ewentualnie podstawiony heterocykloalkiloalkil, ewentualnie podstawiony heteroaryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryloalkil; R 2 oznacza wodór lub alkil, przy czym alkil jest ewentualnie podstawiony 1, 2, 3, 4 lub 5 grupami R 8 ; X oznacza -NR 3 -; R 3 oznacza wodór; R 4 oznacza ewentualnie podstawiony alkil; R 5 oznacza wodór; a R 6 oznacza fenyl, acyl lub heteroaryl, przy czym fenyl i heteroaryl ewentualnie są podstawione 1, 2, 3, 4 lub 5 grupami R 9 ; każdy R 8, jeśli jest obecny, niezależnie oznacza hydroksyl, halogen, alkoksyl, halogenoalkoksyl, grupę aminową, grupę alkiloaminową, dialkiloaminoalkilową lub alkoksyalkiloaminową; a każdy R 9, jeśli jest obecny, niezależnie oznacza halogen, alkil, halogenoalkil, alkoksyl, halogenoalkoksyl, grupę cyjanową, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę dialkiloaminową, alkoksyalkil, karboksyalkil, alkoksykarbonyl, aminoalkil, cykloalkil, aryl, aryloalkil, aryloksyl, heterocykloalkil lub heteroaryl, przy czym każdy cykloalkil, aryl, heterocykloalkil o heteroaryl, sam albo jako część innej grupy objętej przez R 9, jest ewentualnie niezależnie podstawiony 1, 2, 3 lub 4 grupami wybranymi spośród halogenu, alkilu, halogenoalkilu, hydroksylu, alkoksylu, halogenoalkoksylu, grupy aminowej, grupy alkiloaminowej i grupy dialkiloaminowej. [0010] Niniejszym opisano również związek o Wzorze II: 2
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo solwat, w którym R 1 oznacza wodór, ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony C 3- C 7 cykloalkil, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony aryloalkil, ewentualnie podstawiony heterocykloalkil, ewentualnie podstawiony heterocykloalkiloalkil, ewentualnie podstawiony heteroaryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryloalkil; X oznacza S, SO 2 lub -NR 3 -; R 2 oznacza wodór, halogenoalkil, ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony C 3 -C 7 cykloalkil, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony aryloalkil, ewentualnie podstawiony heterocykloalkil, ewentualnie podstawiony heterocykloalkiloalkil, ewentualnie podstawiony heterocykloalkiloaryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl; R 2 jest ewentualnie dalej podstawiony jedną lub więcej grupami R 8 ; R 3, R 3a i R 3b niezależnie oznaczają wodór, ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony C 3 -C 7 cykloalkil, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony heterocykloalkil lub ewentualnie podstawiony heteroaryl; R 4 oznacza wodór, halogen, halogenoalkil, halogenoalkoksyl, NR 3a -, ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony C 1 -C 6 alkoksyl, ewentualnie podstawiony C 1 -C 6 alkoksyalkil, ewentualnie podstawiony aminoalkil, ewentualnie podstawiony C 3 -C 7 cykloalkil, ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl; R 5 oznacza wodór, halogen, halogenoalkil, halogenoalkoksyl, ewentualnie podstawiony C 1 -C 6 alkil, ewentualnie podstawiony C 1 -C 6 alkoksyl, ewentualnie podstawiony C 1 -C 6 alkoksyalkil, ewentualnie podstawiony aminoalkil, ewentualnie podstawiony C 3 -C 7 cykloalkil, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony arylo-c 1 -C 6 alkil lub ewentualnie podstawiony heteroaryl; a R 6 oznacza wodór, halogen, halogenoalkil, halogenoalkoksyl, -NR 3b -, ewentualnie podstawiony C 1 -C 6 alkil, ewentualnie podstawiony C 1 -C 6 alkoksyl, ewentualnie podstawiony C 1 -C 6 alkoksyalkil, ewentualnie podstawiony acyl, ewentualnie podstawiony aminoalkil, ewentualnie podstawiony C 3 -C 7 cykloalkil, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony aryloalkil, ewentualnie podstawiony heterocykloalkil lub ewentualnie podstawiony heteroaryl; przy czym podstawialne grupy R 6 ewentualnie są dalej podstawione 1, 2, 3, 4 lub 5 grupami R 9 ; każdy R 8, jeśli jest obecny, niezależnie oznacza hydroksyl, halogen, halogenoalkil, halogenoalkoksyl, ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony C 1 -C 6 alkoksyl, ewentualnie podstawiony C 1 -C 6 alkoksyalkil, ewentualnie podstawiony C 1 -C 6 alkoksyalkiloaminoalkil, C 1 -C 6 alkilokarboksyheterocykloalkil, oksy- C 1 -C 6 alkiloheterocykloalkil, ewentualnie podstawiony aminoalkil, ewentualnie podstawiony C 3 -C 7 cykloalkil, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony arylo-c 1 -C 6 alkil, ewentualnie podstawiony heterocykloalkil, ewentualnie podstawiony heterocykloalkiloalkil, ewentualnie podstawiony heteroaryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryloalkil; każdy R 9, jeśli jest obecny, niezależnie oznacza halogen, halogenoalkil, halogenoalkoksyl, ewentualnie podstawiony C 1 -C 6 alkil, ewentualnie podstawiony C 1 -C 6 alkoksyl, ewentualnie podstawiony C 1 -C 6 alkoksyalkil, ewentualnie podstawiony C 1 -C 6 karboksyalkil, ewentualnie podstawiony alkoksykarbonyl, ewentualnie pod- 3
stawiony aminoalkil, ewentualnie podstawiony C 3 -C 7 cykloalkil, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony arylo-c 1 -C 6 alkil, ewentualnie podstawiony aryloksyl, ewentualnie podstawiony heterocykloalkil lub ewentualnie podstawiony heteroaryl. [0011] W innym aspekcie, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej, jak określona w zastrzeżeniu 48. W jeszcze innym aspekcie, wynalazek dostarcza związku, którym jest 8-etylo-2-(etyloamino)-4- metylopirydo[-2,3- lub 2-amino-8-etylo-4-metylopirydo[2,3-. [0012] Opisano również sposób hamowania PI3K, obejmujący kontaktowanie komórki ze związkiem o Wzorze II lub II, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą albo solwatem, albo z kompozycją farmaceutyczną zawierającą terapeutycznie skuteczną ilość związku o Wzorze II lub II oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, substancję pomocniczą lub rozcieńczalnik. [0013] Opisano również sposób hamowania aktywności PI3Kα in vivo, obejmujący podawanie pacjentowi skutecznej hamującej PI3Kα ilości związku o Wzorze I lub II, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu albo jego kompozycji farmaceutycznej. [0014] Opisano także sposób leczenia choroby, zaburzenia lub zespołu, który obejmuje podawanie pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o Wzorze I lub II, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej solu lub solwatu, albo kompozycji farmaceutycznej zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość związku o Wzorze I lub II oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, substancję pomocniczą lub rozcieńczalnik. W innym aspekcie, wynalazek dostarcza związku lub jego pojedynczego stereoizomeru albo mieszaniny stereoizomerów, ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu, jak określono w dowolnym spośród zastrzeżeń 1 do 45, do stosowania w medycynie. W kolejnym aspekcie, wynalazek dostarcza związku lub jego pojedynczego stereoizomeru albo mieszaniny stereoizomerów, określonego w dowolnym spośród zastrzeżeń 1 do 45, ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu, do stosowania w leczeniu raka. [0015] W innym aspekcie wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związku o Wzorze I, obejmującego: (a) reakcję związku pośredniego o wzorze 7(a): w którym R 6 oznacza fenyl lub heteroaryl, z których każdy ewentualnie jest podstawiony 1, 2, 3, 4 lub 5 grupami R 9 (jak określono w Streszczeniu Wynalazku), a R 1 i R 4 mają znaczenia, jak określone w Streszczeniu Wynalazku; ze związkiem pośrednim o wzorze R 2 NH 2 (w którym R 2 ma znaczenie jak określone w Streszczeniu Wynalazku), z wytworzeniem Związku o Wzorze I(a): (b) reakcję pośredniego związku o wzorze 18: 4
w którym R 1 i R 4 mają znaczenia jak określone w Streszczeniu Wynalazku; z tributylo-1-etylowinylocyną lub z pośrednim związkiem o wzorze R 6 B(OH) 2, w którym R 6 oznacza fenyl lub heteroaryl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony 1, 2, 3, 4 lub 5 grupami R 9 (jak określone w Streszczeniu Wynalazku), z wytworzeniem, odpowiednio, Związku o Wzorze I(a) lub I(b): albo (c) reakcję pośredniego związku o wzorze 25(a): w którym R 1 i R 4 mają znaczenia jak określone w Streszczeniu Wynalazku; z pośrednim związkiem R 2 NH 2 (w którym R 2 ma znaczenie jak określone w Streszczeniu Wynalazku), z wytworzeniem Związku o Wzorze I(a); oraz (d) ewentualnie następne rozdzielenie poszczególnym izomerów; oraz (e) ewentualnie następną modyfikację jednej spośród grup R 1, R 2, R 4 i R 6. SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU Skróty i definicje [0016] Stosowane tu skróty i określenia mają wskazane następujące znaczenia: Skrót Znaczenie Ac acetyl br szeroki C stopnie Celsjusza c- cyklo CBZ CarboBenZoksy = benzyloksykarbonyl d dublet dd dublet dubletów dt dublet tripletów DCM dichlorometan 5
DME 1,2-dimetoksyetan DMF N,N dimetyloformamid DMSO sulfotlenek dimetylu dppf 1,1'-bis(difenylofosfano)ferrocen EI Jonizacja elektronowa g gram(y) h lub hr godzina(y) HPLC wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa l litr(y) M molowy lub molarność m multiplet mg miligram(y) MHz megahertz (częstotliwość) min. minuta(y) ml mililitr(y) µl mikrolitr(y) µm mikromol(e) lub mikromolowy mm milimolowy mmol milimol(e) mol mol(e) MS analiza widma mas N normalny lub normalność nm nanomolowy NMR spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego q kwartet RT temperatura pokojowa s singlet t lub tr triplet TFA kwas trifluorooctowy THF tetrahydrofuran TLC chromatografia cienkowarstwowa [0017] Symbol "-" oznacza pojedyncze wiązanie, "=" oznacza podwójne wiązanie, " " oznacza potrójne wiązanie, " " oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne. Symbol " " odnosi się do grupy przy podwójnym wiązaniu zajmującej dowolną pozycję przy końcu wiązania podwójnego, do którego symbol ten jest przyłączony; oznacza to, że geometria, E- lub Z-, podwójnego wiązania jest niejednoznaczna. Gdy grupa określono jako usuniętą z wzoru macierzystego, symbol " " stosuje się na końcu wiązania, które teoretycznie odszczepiono w celu oddzielenia grupy od macierzystego wzoru strukturalnego. [0018] Jeśli wyraźnie nie stwierdzono inaczej, przyjmuje się, w przedstawionych lub opisanych wzorach chemicznych wszystkie atomy węgla są podstawione wodorem w celu dostosować wartościowość do liczby 6
cztery. Przykładowo, w strukturze po lewej stronie na poniższym schemacie występuje dziewięć atomów wodoru. Tych dziewięć atomów przedstawiono w strukturze po prawej stronie. Czasami konkretny atom w strukturze opisano w formie wzoru testowego jako atom zawierający podstawienia wodorem lub wodorami (wyraźnie określony wodór), na przykład - CH 2 CH 2 -. Dla specjalisty w tej dziedzinie oczywiste będzie, że stosowane tu techniki opisowe są powszechne w dziedzinie chemii i mają zapewnić zwięzłość i prostotę opisu złożonych struktur. [0019] Gdy w układzie pierścieniowym grupę "R" przedstawiono jako "odpływającą", na przykład jak we wzorze: wówczas, jeśli nie stwierdzono inaczej, podstawnik "R" może znajdować się przy dowolnym atomie w układzie pierścieniowym, z uwzględnieniem zastąpienia przedstawionego, domniemanego lub wyraźnie określonego wodoru przy jednym z pierścieniowych atomów, pod warunkiem, że utworzy się stabilna struktura. [0020] Gdy w skondensowanym układzie pierścieniowym grupa "R" jest przedstawiona jako odpływająca, jak na przykład we wzorach: wówczas, jeśli nie stwierdzono inaczej, podstawnik "R" może znajdować się przy dowolnym atomie w skondensowanym układzie pierścieniowym, z uwzględnienie zastąpienia przedstawionego atomu wodoru (na przykład -NH- w powyższym wzorze), domniemanego wodoru (na przykład, jak w powyższym wzorze, w którym atomy wodoru nie są przedstawione, ale należy rozumieć, że są obecne), albo wyraźnie określonego wodoru (na przykład, gdy w powyższym wzorze "Z" oznacza =CH-) przy jednym z pierścieniowym atomów, pod warunkiem, że utworzy się stabilna struktura. W opisanym przykładzie grupa "R" może znajdować się w 5-członowym lub 6-członowym pierścieniu skondensowanego układu pierścieniowego. W przedstawionym powyżej wzorze, gdy na przykład y oznacza 2, wówczas dwie grupy "R" mogą znajdować się przy dwóch dowolnych atomach układu pierścieniowego, ponownie z uwzględnieniem, że każdy z nich zastępuje przedstawiony, domniemany lub wyraźnie określony atom wodoru w pierścieniu. [0021] Gdy grupa "R" jest przedstawiona jako obecna w układzie pierścieniowym zawierającym nasycone atomy węgla, na przykład jak we wzorze: w którym, w tym przykładzie, "y" może oznaczać więcej niż jeden, przyjmując, że każda z nich zastępuje przedstawiony, domniemany lub wyraźnie określony atom wodoru w pierścieniu; wówczas, jeśli nie stwierdzono inaczej, gdy utworzona struktura jest stabilna, dwa "R" mogą znajdować się przy tym samym atomie węgla. Zgodnie z prostym przykładem, gdy R oznacza grupę metylową, przy atomie węgla ("pierścieniowy" węgiel) w przedstawionym pierścieniu może być obecny geminalny dimetyl. W innym przykładzie, dwie grupy R przy tym samym atomie węgla, łącznie z tym atomem mogą 7
tworzyć pierścień, tworząc w ten sposób strukturę pierścienia spirocyklicznego ring (grupę "spirocyklilową") wraz z przedstawionym pierścieniem, na przykład jak we wzorze: [0022] "Acyl" oznacza rodnik -C(O)R, w którym R oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony alkenyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, aryl, aralkil, heteroaryl, heteroaralkil, heterocykloalkil lub heterocykloalkiloalkil, jak określony powyżej, np., acetyl, trifluorometylokarbonyl lub 2-metoksyetylokarbonyl, itp. [0023] Określenie "grupa acyloaminowa" oznacza rodnik -NRR', w którym R oznacza wodór, hydroksyl, alkil lub alkoksyl, a R' oznacza acyl, jak określono powyżej. [0024] "Acyloksyl" oznacza rodnik OR, w którym R oznacza acyl, jak określony powyżej, np. cyjanometylokarbonyloksyl, itp. [0025] Określenie "podawanie" oraz jego odmiany (np., "podawanie" związku) stosowane w odniesieniu do związku według wynalazku oznacza wprowadzenie związku lub proleku związku do organizmu zwierzęcia wymagającego leczenia. Gdy związku według wynalazku lub jego lek dostarcza się w kombinacji z jednym lub więcej innymi środkami aktywnymi (np. chirurgia, radioterapia i chemioterapia, itd.), należy rozumieć, że podawanie i jego odmiany obejmują jednoczesne lub kolejne wprowadzenie związku lub jego proleku oraz innych środków. [0026] "Alkenyl" oznacza liniowy monowartościowy rodnik węglowodorowy o jednym do sześciu atomach węgla lub rozgałęziony monowartościowy rodnik węglowodorowy o trzech do 6 atomach węgla, który zawiera co najmniej podwójne wiązanie, taki jak np. etenyl, propenyl, 1-but-3-enyl oraz 1-pent-3-enyl, itp. [0027] "Alkoksyl" oznacza grupę OR, w której R oznacza grupę alkilową, jak tu określona. Przykłady obejmują metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, itp. [0028] "Alkoksyalkil" oznacza grupę alkilową, jak określona powyżej, podstawioną co najmniej jedną, a korzystnie dwoma lub trzema grupami alkoksylowymi, jak tu określone. Reprezentatywne przykłady obejmują metoksymetyl, itp. [0029] Grupa "alkoksyalkiloaminowa" oznacza grupę -NRR', w której R oznacza wodór, alkil lub alkoksyalkil, a R' oznacza alkoksyalkil, jak tu określony. [0030] "Alkoksyalkiloaminoalkil" oznacza grupę alkilową podstawioną co najmniej jedną, a zwłaszcza jedną lub dwoma, grupami alkoksyalkiloaminowymi, jak tu określone. [0031] "Alkoksykarbonyl" oznacza grupę -C(O)R, w której R oznacza alkoksyl, jak tu określony. [0032] "Alkil" oznacza liniowy nasycony monowartościowy rodnik węglowodorowy o jednym do sześciu atomach węgla, lub rozgałęziony nasycony monowartościowy rodnik węglowodorowy o trzech do 6 atomach węgla, np. metyl, etyl, propyl, 2-propyl, butyl (łącznie z wszystkimi postaciami izomerycznymi), albo pentyl (łącznie z wszystkimi postaciami izomerycznymi), itp. [0033] Grupa "alkiloaminowa" oznacza grupę NHR, w której R oznacza alkil, jak tu określony. [0034] "Alkiloaminoalkil" oznacza grupę alkilową podstawioną jedną lub dwoma grupami alkiloaminowymi, jak tu określone. [0035] "Alkiloaminoalkiloksyl" oznacza grupę OR, w której R oznacza alkiloaminoalkil, jak tu określony. [0036] "Alkilokarbonyl" oznacza grupę -C(O)R, w której R oznacza alkil, jak tu określony. [0037] "Alkinyl" oznacza linowy monowartościowy rodnik węglowodorowy o jednym do sześciu atomach węgla, lub rozgałęziony monowartościowy rodnik węglowodorowy o trzech do 6 atomach węgla, który zawiera co najmniej jedno potrójne wiązanie, taki jak np. etynyl, propynyl, butynyl, pentyn-2-yl, itp. 8
[0038] Grupa "aminowa" oznacza -NH 2. [0039] "Aminoalkil" oznacza grupę alkilową podstawioną co najmniej jedną, a zwłaszcza jedną, dwoma lub trzema grupami aminowymi. [0040] "Aminoalkiloksyl" oznacza grupę OR, w której R oznacza aminoalkil, jak tu określony. [0041] "Aryl" oznacza monowartościowy sześcio- to czternasto-członowy, pierścień mono- lub bikarbocykliczny, przy czym pierścień monocykliczny jest aromatyczny, a pierścieniu bicykliczny co najmniej jeden spośród pierścieni jest aromatyczny. Jeśli nie stwierdzono inaczej, wartościowość takiej grupy może być usytuowana przy dowolnym atomie w dowolnym pierścieniu rodnika, zgodnie z regułami wartościowości. Reprezentatywne przykłady obejmują fenyl, naftyl i indanyl, itp. [0042] "Aryloalkil" oznacza rodnik alkilowy, jak tu określony, podstawiony jedną lub dwoma grupami arylowymi, jak tu określone, taki jak np. benzyl i fenetyl, itp. [0043] "Aryloksyl" oznacza grupę OR, w której R oznacza aryl, jak tu określony. [0044] "Karboksyalkil" oznacza grupę alkilową, jak tu określona, podstawioną co najmniej jedną, a zwłaszcza jedną lub dwoma grupami -C(O)OH. [0045] "Cykloalkil" oznacza monocykliczny lub skondensowany bicykliczny, nasycony lub częściowo nienasycony (ale niearomatyczny), monowartościowy rodnik węglowodorowy o trzech do dziesięciu pierścieniowych atomach węgla. Skondensowany bicykliczny rodnik węglowodorowy obejmuje zmostkowane układy pierścieniowe. Jeśli nie stwierdzono inaczej, wartościowość takiej grupy może być usytuowana przy dowolnym atomie w dowolnym pierścieniu rodnika, zgodnie z regułami wartościowości. Jedne lub dwa pierścieniowe atomy węgla można zastąpić grupą -C(O)-, -C(S)- lub -C(=NH)-. Bardziej konkretnie, określenie cykloalkil obejmuje, ale bez ograniczeń, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheksyl lub cykloheks-3-enyl, itp. [0046] "Cykloalkiloalkil" oznacza grupę alkilową podstawioną co najmniej jedną, a zwłaszcza jedną lub dwoma, grupami cykloalkilowymi, jak tu określone. [0047] Grupa "dialkiloaminowa" oznacza rodnik -NRR', w którym R i R' oznaczają alkil, jak tu określony, lub jego N-tlenkową pochodną, lub jego chronioną pochodną, taki jak np. grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, N,N-metylopropyloaminowa lub N,N metyloetyloaminowa, itp. [0048] "Dialkiloaminoalkil" oznacza grupę alkilową podstawioną jedną lub dwoma grupami dialkiloaminowymi, jak tu określone. [0049] "Dialkiloaminoalkiloksyl" oznacza grupę OR, w której R oznacza dialkiloaminoalkil, jak tu określony. Reprezentatywne przykłady obejmują 2-(N,N-dietyloamino)-etyloksyl, itp. [0050] Określenie "skondensowany-policykliczny" lub "skondensowany układ pierścieniowy" oznacza policykliczny układ pierścieniowy, który zawiera pierścienie zmostkowane lub skondensowane; oznacza to, że dwa pierścienie zawierają w swoich strukturach pierścieniowych więcej niż jeden wspólny atom. W obecnym zastosowaniu w skondensowanych-policyklicznych i skondensowanych układach pierścieniowych nie wszystkie układy pierścieniowe muszą być aromatyczne. Na ogół, ale niekoniecznie, skondensowane policykle mają wspólne atomy wicynalną, jak na przykład naftalen lub 1,2,3,4-tetrahydro-naftalen. Pierścieniowy układ spiro z definicji nie jest skondensowanym układem policykliczny, ale skondensowane policykliczne układy pierścieniowe według wynalazku mogą zawierać pierścienie spiro przyłączone do nich przez pojedynczy pierścieniowy atom w skondensowanym układzie policyklicznym. Dla specjalistów w tej dziedzinie oczywiste będzie, że w pewnych przypadkach dwie sąsiednie grupy w aromatycznym układzie mogą być skondensowane i mogą tworzyć strukturę pierścieniową. Struktura skondensowane pierścienia może zawie- 9
rać heteroatomy i ewentualnie może być podstawiona przez jedną lub więcej grup. Ponadto, należy zauważyć, że nasycone atomy węgla w takich skondensowanych grupach (tj. nasyconych strukturach pierścieniowych) jako podstawniki mogą zawierać dwie grupy. [0051] "Halogen" lub "halo" odnosi się do fluoru, chloru, bromu lub jodu. [0052] "Halogenoalkoksyl" oznacza grupę -OR', w której R' oznacza halogenoalkil, jak tu określony, taką jak np., trifluorometoksyl lub 2,2,2-trifluoroetoksyl, itp. [0053] "Halogenoalkil" oznacza grupę alkilową podstawioną jednym lub więcej atomami halogenów, a zwłaszcza jednym do pięciu atomami halogenów, taką jak np. trifluorometyl, 2-chloroetyl i 2,2-difluoroetyl, itp. [0054] "Heteroaryl" oznacza monocykliczny, skondensowany bicykliczny lub skondensowany tricykliczny monowartościowy rodnik o 5 do 14 atomach w pierścieniu, zawierający jeden lub więcej, a zwłaszcza jeden, dwa, trzy lub cztery pierścieniowe heteroatomy, niezależnie wybrane spośród -O- -S(O) N - (n oznacza 0, 1 lub 2), -N-, -N(R x )-, a pozostałe atomy stanowią atomy węgla, przy czym pierścień obejmujący rodnik monocykliczny jest aromatyczny, a w skondensowanych pierścieniach obejmujących rodnik bicykliczny lub tricykliczny co najmniej jeden spośród pierścieni jest aromatyczny. Jeden lub dwa pierścieniowe atomy węgla w pierścieniach niearomatycznych obejmujących rodnik bicykliczny lub tricykliczny można zastąpić grupą -C(O)-, - C(S)- lub -C(=NH)-. R x oznacza wodór, alkil, hydroksyl, alkoksyl, acyl lub alkilosulfonyl. Skondensowany rodnik bicykliczny obejmuje zmostkowane układy pierścieniowe. Jeśli nie stwierdzono inaczej, wartościowość może być usytuowana przy dowolnym atomie w dowolnym pierścieniu grupy heteroarylowej, zgodnie z regułami wartościowości. Gdy punkt wartościowości jest usytuowany przy atomie azotu, R x jest nieobecny. Bardziej konkretnie, określenie heteroaryl obejmuje, ale bez ograniczeń, 1,2,4-triazolil, 1,3,5-triazolil, ftalimidyl, pirydynyl, pirolil, imidazolil, tienyl, furanyl, indolil, 2,3-dihydro-1H-indolil (obejmujący, na przykład, 2,3- dihydro-1h-indol-2-il lub 2,3-dihydro-1H-indol-5-il, itp.), izoindolil, indolinyl, izoindolinyl, benzimidazolil, benzodioksol-4-il, benzofuranyl, cynnolinyl, indolizynyl, naftyrydyn-3-yl, ftalazyn-3-yl, ftalazyn-4-yl, pterydynyl, purynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, tetrazoil, pirazolil, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, oksazolil, izooksazolil, oksadiazolil, benzoksazolil, chinolinyl, izochinolinyl, tetrahydroizochinolinyl (obejmujący, na przykład, tetrahydroizochinolin-4-yl lub tetrahydroizochinolin-6-yl, itp.), pirolo[3,2-c]pirydynyl (obejmujący, na przykład, pirolo[3,2-c]pirydyn-2-yl lub pirolo[3,2-c]pirydyn-7-yl, itp.), benzopiranyl, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, benzotiazolil, benzotienyl, oraz ich pochodne, lub N-tlenek lub ich chronione pochodne. [0055] "Heteroaryloalkil" oznacza grupę alkilową, jak tu określona, podstawioną co najmniej jedną, a szczególnie jedną lub dwoma grupami heteroarylowymi, jak tu określone. [0056] "Heteroatom" odnosi się do O, S, N lub P. [0057] "Heterocykloalkil" oznacza nasyconą albo częściowo nienasyconą (ale nie aromatyczną) monowartościową grupę monocykliczną o 3 do 8 pierścieniowych atomach, albo nasyconą lub nienasyconą (ale nie aromatyczną) monowartościową skondensowaną grupę bicykliczną o 5 do 12 pierścieniowych atomach, zawierającą jeden lub więcej, a zwłaszcza jeden, dwa, trzy lub cztery pierścieniowe heteroatomy niezależnie wybrane spośród O, S(O) n (n oznacza 0, 1 lub 2), N, N(R y ) (gdzie R y oznacza wodór, alkil, hydroksyl, alkoksyl, acyl lub alkilosulfonyl), zaś pozostałymi atomami są atomy węgla. Jeden lub dwa pierścieniowe atomy węgla można zastąpić grupą -C(O)-, -C(S)- lub -C(=NH)-. Skondensowany rodnik bicykliczny obejmuje zmostkowane układy pierścieniowe. Jeśli nie stwierdzono inaczej, wartościowość tej grupy może być usytuowana przy dowolnym atomie węgla w dowolnym pierścieniu rodnika, zgodnie z regułami wartościowości. Gdy punkt wartościowości jest usytuowany przy atomie azotu, R y jest nieobecny. Bardziej konkretnie, określenie heterocykloalkil obejmuje, ale bez ograniczeń, azetydynyl, pirolidynyl, 2-oksopirolidynyl, 2,5-dihydro- 10
1H-pirolil, piperydynyl, 4-piperydonyl, morfolinyl, piperazynyl, 2-oksopiperazynyl, tetrahydropiranyl, 2- oksopiperydynyl, tiomorfolinyl, tiamorfolinyl, perhydroazepinyl, pirazolidynyl, imidazolinyl, imidazolidynyl, dihydropirydynyl, tetrahydropirydynyl, oksazolinyl, oksazolidynyl, izoksazolidynyl, tiazolinyl, tiazolidynyl, chinuklidynyl, izotiazolidynyl, oktahydroindolil, oktahydroizoindolil, dekahydroizochinolil, tetrahydrofuryl i tetrahydropiranyl oraz ich pochodne i N-tlenki lub ich chronione pochodne. [0058] "Heterocykloalkiloalkil" oznacza rodnik alkilowy, jak tu określony, podstawiony jedną lub dwoma grupami heterocykloalkilowymi, jak tu określone, taki jak np., morfolinylometyl, N-pirolidynyloetyl i 3-(Nazetydynyl)propyl, itp. [0059] "Heterocykloalkiloalkiloksyl" oznacza grupę OR, w której R oznacza heterocykloalkiloalkil, jak tu określony. [0060] "Nasycony zmostkowany układ pierścieniowy " odnosi się do bicyklicznego lub policyklicznego układu pierścieniowego, który nie jest aromatyczny. Taki układ może zawierać wyodrębnione lub sprzężone nienasycenie, ale w rdzeniu struktury nie zawiera pierścieni aromatycznych lub heteroaromatycznych (ale może zawierać podstawienie aromatyczne). Przykładowo, klasa "nasyconego zmostkowanego układu pierścieniowego" obejmuje heksahydro-furo[3,2-b]furan, 2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-1H-inden, 7-azabicyklo[2.2.1]heptan i 1,2,3,4,4a,5,8,8a-oktahydro-naftalen. [0061] "Spirocyklil" lub "pierścień spirocykliczny" odnosi się do pierścienia pochodzącego od konkretnego pierścieniowego atomu węgla w innym pierścieniu. Przykładowo, jak przedstawiono poniżej, pierścieniowy atom w nasyconym zmostkowanym układzie pierścieniowym (pierścienie B i B'), ale nie atom przyczółkowy, może być atomem wspólnym pomiędzy nasyconym zmostkowanym układem pierścieniowym i przyłączonym do niego spirocyklilem (pierścień A). Spirocyklil może być karbocykliczny lub heteroalicykliczny. [0062] "Ewentualny" lub "ewentualnie" oznacza, że opisane następnie zdarzenie lub okoliczności mogą mieć miejsce lub mogą nie występować i obecny opis obejmuje takie zdarzenia lub okoliczności, które mają miejsce, jak również przypadki, w których takie zdarzenia i okoliczności nie występują. Dla specjalisty w tej dziedzinie oczywiste będzie, że gdy daną cząsteczkę opisano jak zawierającą jeden lub więcej ewentualnych podstawników, pod uwagę się bierze jedynie związki, które są przestrzennie wykonalne i/lub które można wytworzyć na drodze syntezy. Określenie "ewentualnie podstawiony" odnosi się do wszystkich kolejnych modyfikacji tego terminu. Tak więc, przykładowo, w określeniu "ewentualnie podstawiony arylo-c 1-8 alkil", ewentualnie podstawienie może mieć miejsce zarówno w części "C 1-8 alkilowej", jak i w części "arylowej" cząsteczki, lub cząsteczka taka może nie być podstawiona. Listę przykładowych ewentualnych podstawień przedstawiono poniżej przy definicji dla określenia "podstawiony". [0063] "Ewentualnie podstawiony alkoksyl" oznacza grupę OR, w której R oznacza ewentualnie podstawiony alkil, jak tu określony. [0064] "Ewentualnie podstawiony alkil" oznacza rodnik alkilowy, jak tu określony, ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami, a zwłaszcza jedną, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma grupami, niezależnie wybranymi spośród alkilokarbonylu, alkenylokarbonylu, cykloalkilokarbonylu, alkilokarbonyloksylu, alkenylokarbonyloksylu, grupy aminowej, grupy alkiloaminowej, grupy dialkiloaminowej, aminokarbonylu, alkiloaminokarbonylu, dialkiloaminokarbonylu, grupy cyjanowej, cyjanoalkiloaminokarbonylu, alkoksylu, alkenyloksylu, 11
hydroksylu, hydroksyalkoksylu, halogenu, karboksylu, grupy alkilokarbonyloaminowej, alkilokarbonyloksylu, alkilo-s(o) 0-2 -, alkenylo-s(o) 0-2 -, aminosulfonylu, alkiloaminosulfonylu, dialkiloaminosulfonylu, alkilosulfonylo- NR c - (gdzie R c oznacza wodór, alkil, ewentualnie podstawiony alkenyl, hydroksyl, alkoksyl, alkenyloksyl lub cyjanoalkil), alkiloaminokarbonyloksylu, dialkiloaminokarbonyloksylu, alkiloaminoalkiloksylu, dialkiloaminoalkiloksylu, alkoksykarbonylu, alkenyloksykarbonylu, grupy alkoksykarbonyloaminowej, grupy alkiloaminokarbonyloaminowej, grupy dialkiloaminokarbonyloaminowej, alkoksyalkiloksylu oraz -C(O)NR a R b (gdzie R a i R b niezależnie oznaczają wodór, alkil, ewentualnie podstawiony alkenyl, hydroksyl, alkoksyl, alkenyloksyl lub cyjanoalkil). [0065] "Ewentualnie podstawiony alkenyl" oznacza rodnik alkilowy, jak tu określony, ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami, a zwłaszcza jedną, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma grupami, niezależnie wybranymi spośród alkilokarbonylu, alkenylokarbonylu, cykloalkilokarbonylu, alkilokarbonyloksylu, alkenylokarbonyloksylu, grupy aminowej, grupy alkiloaminowej, grupy dialkiloaminowej, aminokarbonylu, alkiloaminokarbonylu, dialkiloaminokarbonylu, grupy cyjanowej, cyjanoalkiloaminokarbonylu, alkoksylu, alkenyloksylu, hydroksylu, hydroksyalkoksylu, halogenu, karboksylu, grupy alkilokarbonyloaminowej, alkilokarbonyloksylu, alkilo-s(o) 0-2 -, alkenylo-s(o) 0-2 -, aminosulfonylu, alkiloaminosulfonylu, dialkiloaminosulfonylu, alkilosulfonylo-nr c - (gdzie R c oznacza wodór, alkil, ewentualnie podstawiony alkenyl, hydroksyl, alkoksyl, alkenyloksyl lub cyjanoalkil), alkiloaminokarbonyloksylu, dialkiloaminokarbonyloksylu, alkiloaminoalkiloksylu, dialkiloaminoalkiloksylu, alkoksykarbonylu, alkenyloksykarbonylu, grupy alkoksykarbonyloaminowej, grupy alkiloaminokarbonyloaminowej, grupy dialkiloaminokarbonyloaminowej, alkoksyalkiloksylu i -C(O)NR a R b (gdzie R a i R b niezależnie oznaczają wodór, alkil, ewentualnie podstawiony alkenyl, hydroksyl, alkoksyl, alkenyloksyl lub cyjanoalkil). [0066] "Ewentualnie podstawiona grupa aminowa" odnosi się do grupy -N(H)R lub -N(R)R, w której każdy R jest niezależnie wybrany z następującej grupy: ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony alkoksyl, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony heterocykloalkil, ewentualnie podstawiony heteroaryl, acyl, karboksyl, alkoksykarbonyl, -S(O) 2 -(ewentualnie podstawiony alkil), -S(O) 2 -ewentualnie podstawiony aryl), -S(O) 2 -(ewentualnie podstawiony heterocykloalkil), -S(O) 2 -(ewentualnie podstawiony heteroaryl) oraz -S(O) 2 -(ewentualnie podstawiony heteroaryl). Przykładowo, "ewentualnie podstawiona grupa aminowa" obejmuje grupę dietyloaminową, grupę metylosulfonyloaminową i grupę furanylo-oksysulfonaminową. [0067] "Ewentualnie podstawiony aminoalkil" oznacza grupę alkilową, jak tu określona, podstawioną co najmniej jedną, a zwłaszcza jedną lub dwoma, ewentualnie podstawionymi grupami aminowymi, jak tu określone. [0068] "Ewentualnie podstawiony aryl" oznacza grupę arylową, jak tu określona, ewentualnie podstawioną jedną, dwoma lub trzema podstawnikami, niezależnie wybranymi spośród acylu, grupy acyloaminowej, acyloksylu, ewentualnie podstawionego alkilu, ewentualnie podstawionego alkenylu, alkoksylu, alkenyloksylu, halogenu, hydroksylu, alkoksykarbonylu, alkenyloksykarbonylu, grupy aminowej, grupy alkiloaminowej, grupy dialkiloaminowej, grupy nitrowej, aminokarbonylu, alkiloaminokarbonylu, dialkiloaminokarbonylu, karboksylu, grupy cyjanowej, grupy alkilotio, alkilosulfinylu, alkilosulfonylu, aminosulfonylu, alkiloaminosulfonylu, dialkiloaminosulfonylu, grupy alkilosulfonyloaminowej, aminoalkoksylu, albo aryl oznacza pentafluorofenyl. Wśród ewentualnych podstawników "arylu", alkil i alkenyl, same lub jako część innej grupy (obejmującej, na przykład, alkil w alkoksykarbonylu), niezależnie są ewentualnie podstawione jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma halogenami. 12
[0069] "Ewentualnie podstawiony aryloalkil" oznacza grupę alkilową, jak tu określona, podstawioną ewentualnie podstawionym arylem, jak tu określony. [0070] " Ewentualnie podstawiony cykloalkil" oznacza grupę cykloalkilową, jak tu określona, podstawioną jedną, dwoma lub trzema grupami niezależnie wybranymi spośród acylu, acyloksylu, grupy acyloaminowej, ewentualnie podstawionego alkilu, ewentualnie podstawionego alkenylu, alkoksylu, alkenyloksylu, alkoksykarbonylu, alkenyloksykarbonylu, grupy alkilotio, alkilosulfinylu, alkilosulfonylu, aminosulfonylu, alkiloaminosulfonylu, dialkiloaminosulfonylu, grupy alkilosulfonyloaminowej, halogenu, hydroksylu, grupy aminowej, grupy alkiloaminowej, grupy dialkiloaminowej, aminokarbonylu, alkiloaminokarbonylu, dialkiloaminokarbonylu, grupy nitrowej, alkoksyalkiloksylu, aminoalkoksylu, alkiloaminoalkoksylu, dialkiloaminoalkoksylu, karboksylu i grupy cyjanowej. Wśród powyższych ewentualnych podstawników "cykloalkilu", alkil i alkenyl, same lub jako część innego podstawnika w pierścieniu cykloalkilowym, niezależnie są ewentualnie podstawione jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma halogenami, jak np. halogenoalkil, halogenoalkoksyl, halogenoalkenyloksyl lub halogenoalkilosulfonyl. [0071] "Ewentualnie podstawiony cykloalkiloalkil" oznacza grupę alkilową podstawioną co najmniej jedną, a zwłaszcza jedną lub dwoma, ewentualnie podstawionymi grupami cykloalkilowymi, jak tu określone. [0072] " Ewentualnie podstawiony heteroaryl" oznacza grupę heteroarylową ewentualnie podstawioną jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, niezależnie wybranymi spośród acylu, grupy acyloaminowej, acyloksylu, ewentualnie podstawionego alkilu, ewentualnie podstawionego alkenylu, alkoksylu, alkenyloksylu, halogenu, hydroksylu, alkoksykarbonylu, alkenyloksykarbonylu, grupy aminowej, grupy alkiloaminowej, grupy dialkiloaminowej, grupy nitrowej, aminokarbonylu, alkiloaminokarbonylu, dialkiloaminokarbonylu, karboksylu, grupy cyjanowej, grupy alkilotio, alkilosulfinylu, alkilosulfonylu, aminosulfonylu, alkiloaminosulfonylu, dialkiloaminosulfonylu, grupy alkilosulfonyloaminowej, aminoalkoksylu, alkiloaminoalkoksylu i dialkiloaminoalkoksylu. Wśród ewentualnych podstawników "heteroarylu", alkil i alkenyl, sam lub jako część innej grupy (obejmujący, na przykład, alkil w alkoksykarbonylu), są niezależnie ewentualnie podstawione jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma halogenami. [0073] "Ewentualnie podstawiony heteroaryloalkil" oznacza grupę alkilową, jak tu określona, podstawioną co najmniej jedną, a zwłaszcza jedną lub dwoma, ewentualnie podstawionymi grupami heteroarylowymi, jak tu określone. [0074] "Ewentualnie podstawiony heterocykloalkil" oznacza grupę heterocykloalkilową, jak tu określona, ewentualnie podstawioną jedną, dwoma lub trzema podstawnikami, niezależnie wybranymi spośród acylu, grupy acyloaminowej, acyloksylu, ewentualnie podstawionego alkilu, ewentualnie podstawionego alkenylu, alkoksylu, alkenyloksylu, halogenu, hydroksylu, alkoksykarbonylu, alkenyloksykarbonylu, grupy aminowej, grupy alkiloaminowej, grupy dialkiloaminowej, grupy nitrowej, aminokarbonylu, alkiloaminokarbonylu, dialkiloaminokarbonylu, karboksylu, grupy cyjanowej, grupy alkilotio, alkilosulfinylu, alkilosulfonylu, aminosulfonylu, alkiloaminosulfonylu, dialkiloaminosulfonylu, grupy alkilosulfonyloaminowej, aminoalkoksylu, albo aryl taki oznacza pentafluorofenyl. Wśród ewentualnych podstawników "heterocykloalkilu", alkil i alkenyl, sam albo jako część innej grupy (obejmujący, na Przykład, alkil w alkoksykarbonylu), są niezależnie ewentualnie podstawione jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma halogenami. [0075] "Ewentualnie podstawiony heterocykloalkiloalkil" oznacza grupę alkilową, jak tu określona, podstawioną co najmniej jedną, a zwłaszcza jedną lub dwoma, ewentualnie podstawionymi grupami heterocykloalkilowymi, jak tu określone. 13
[0076] Dla każdej z opisanych tu reakcji "wydajność" wyrażono jako procent wydajności teoretycznej. [0077] Dla celów obecnego wynalazku, określenie "pacjent" obejmuje ludzi oraz inne zwierzęta, w szczególności ssaki, a także inne organizmy. A zatem, opisane tu sposoby można stosować zarówno w leczeniu ludzi, jak i w weterynarii. W korzystnym wykonaniu, pacjentem jest ssak, a w najkorzystniejszym wykonaniu, pacjentem jest człowiek. [0078] Określenie "choroby lub stany zależne od kinazy" odnosi się do stanów patologicznych, które zależą od aktywności jednej lub więcej kinaz białkowych. Kinazy bezpośrednio lub pośrednio uczestniczą w szlakach przewodzenia sygnałów w różnych aktywnościach komórkowych, obejmujących proliferację, adhezję, migrację, różnicowanie i inwazję. Choroby związane z aktywnościami kinaz obejmują wzrost nowotworu, patologiczną neowaskularyzację, która wspomaga wzrost guza i ma związek z innymi chorobami, w których występuje nadmierna miejscowa waskularyzacja, takich jak choroby oczu (retinopatia cukrzycowa, związane z wiekiem zwyrodnienie plamki, itp.), oraz zapalanie (łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, itp.). [0079] Bez zamiaru wiązania się żadną teorią, w "chorobach lub stanach zależnych od kinazy" jako pokrewne kinazom mogą również odgrywać rolę fosfatazy; co oznacza, że kinazy fosforylują, a fosfatazy defosforylują, na przykład, substraty białkowe. A zatem, związki według wynalazku, przez modulowanie aktywności kinazy, jak tu opisano, mogą również modulować, bezpośrednio lub pośrednio, aktywność fosfatazy. Takie dodatkowe modulowanie, jeśli występuje, może mieć działanie synergistyczne (lub nie) w stosunku do aktywności związków według wynalazku wobec pokrewnej lub współzależnej kinazy lub rodziny kinaz. Jak stwierdzono uprzednio, w każdym przypadku związki według wynalazku są użyteczne do leczenia chorób, które w części charakteryzowane są nieprawidłowymi poziomami proliferacji komórkowej (tj. wzrostem guza), programowanej śmierci komórkowej (apoptoza), migracji i inwazji komórkowej oraz angiogenezy związanej ze wzrostem nowotworu. [0080] "Terapeutycznie skuteczna ilość" oznacza ilość związku według wynalazku, która po podaniu jej pacjentowi łagodzi objawy choroby. Ilość związku według wynalazku, która stanowi "terapeutycznie skuteczną ilość" będzie zmieniać się w zależności od związku, stanu chorobowego i jego zaawansowania, wieku leczonego pacjenta, itp. Terapeutycznie skuteczną ilość może rutynowo ustalić specjalista w tej dziedzinie, w oparciu o własną wiedzę i na podstawie obecnego ujawnienia. [0081] Określenie "rak" odnosi się do stanów chorobowych z proliferacją komórkową, obejmujący, ale bez ograniczeń: Serce: mięsak (naczyniakomięsak, włókniakomięsak, mięsak prążkowanokomórkowy, tłuszczakomięsak), śluzak, mięśniak prążkowanokomórkowy, włókniak, tłuszczak i potworniak; Płuca: rak oskrzeli (kolczystokomórkowy, nieróżnicowany drobnokomórkowy, nieróżnicowany wielkokomórkowy, gruczolakorak), rak pęcherzykowy (oskrzelikowy), gruczolak oskrzeli, mięsak, chłoniak, nienowotworowy guz chrząstki wzrostu, nowotwór z tkanki śródbłonka; Przewód pokarmowy: przełyk (rak kolczystokomórkowy, gluczorakorak, mięsak gładkokomórkowy, chłoniak), żołądek (rak, chłoniak, mięsak gładkokomórkowy), trzustka (gruczolakorak przewodowy, guz insulinowy, glukagonoma, guz gastrynowy, guzy rakowiakowe, guz wydzielający wazoaktywny peptyd jelitowy), jelito cienkie (gruczolakorak, chłoniak, guzy rakowiakowe, mięsak Kaposi ego, mięśniak gładkokomórkowy, tłuszczak, nerwiakowłókniak, włókniak), jelito grube (gruczolakorak, gruczolak rurowy, gruczolak kosmków, guz nienowotworowy, mięśniak gładkokomórkowy); Układ moczowopłciowy: nerki (gruczolakorak, guz Wilmsa (nerczak zarodkowy), chłoniak, białaczka), pęcherz i cewka moczowa (rak kolczystokomórkowy, rak przejściowokomórkowy, gruczolakorak), prostata (gruczolakorak, mięsak), jądra (nasieniak, potworniak, rak zarodkowy, potworniakorak, nabłoniak kosmówkowy, mięsak, rak z komórek śródmiąższowych, włókniak, gruczolakowłókniak, guzy gruczołowate, tłuszczak); Wątroba: rak wą- 14
troby (rak wątrobowokomórkowy), rak przewodów żółciowych, nowotwór wątroby z komórek niedojrzałych, naczyniakomięsak, gruczolak wątrobowokomórkowy, naczyniak; Kości: mięsak kościopochodny (kostniakomięsak), włókniakomięsak, złośliwa histocytoma włóknista, chrzęstniakomięsak, mięsak Ewinga, chłoniak złośliwy (mięsak komórek reticulum), szpiczak mnogi, złośliwy struniak olbrzymiokomórkowy, osteochronfroma (egzostozy kostno-chrzęstne), chrzęstniak łagodny, chrzęstniak niedojrzały, chrzęstniakośluzakowłókniak, kostniak kostnikowy oraz nowotwory olbrzymiokomórkowe; Układ nerwowy: czaszka (kostniak, naczyniak, ziarniak, żółtak, zniekształcające zapalenie kości), opony móżgowe (oponiak, oponiakomięsak, glejakowatość), mózg (gwiaździak, rdzeniak móżdżku, glejak, wyściółczak, rozrodczak [szyszynczak], niedojrzały glejak wielopostaciowy, skąpodrzewiak, nerwiak z komórek Schwanna, siatkówczak, guzy wrodzone), nerwiakowłóknian rdzenia kręgowego, oponiak, glejak, mięsak); Ginekologiczne: macica (rak śluzówki macicy), szyjka macicy (rak szyjki macicy, przednowotworowa dysplazja szyjki macicy), jajniki (rak jajnika [torbielakogruczolakorak surowiczy], torbielakogruczolakorak śluzówki, niesklasyfikowane raki], guzy ziarniste komórek osłonki, guzy z komórek Sertoliego-Leydiga, guz zarodkowy jajnika, potworniak złośliwy), srom (rak kolczastokomórkowy, rak wewnątrznabłonkowy, gruczolakorak, włókniakomięsak, czerniak), pochwa (rak jasnokomórkowy, rak kolczastokomórkowy, mięsak graniasty [botryoid sarcoma (zarodkowy mięsak prążkowanokomórkowy], jajowody (rak); Hematologiczne: krew (białaczka szpikowa [ostra i przewlekła], ostra białaczka limfoblastyczna, przewlekła białaczka limfocytowa, choroby mieloproliferacyjne, szpiczak mnogi, zespół mielodysplastyczny), choroba Hodgkina, chłoniak nieziarniczy [chłoniak złośliwy]; Skóra: czerniak złośliwy, rak podstawnokomórkowy, rak kolczystokomórkowy, mięsak Kaposiego, znamiona dysplastyczne, tłuszczak, naczyniak, włókniak twardy, bliznowce, łuszczyca; oraz Gruczoły nadnerczy: nerwiaki niedojrzałe. Tak więc, stosowane tu określenie "komórki rakowe" obejmuje komórki dotknięte przez dowolnym z określonych powyżej stanów. [0082] "Farmaceutycznie dopuszczalna sól" związku oznacza sól, która jest dopuszczalna farmaceutycznie i która ma żądaną aktywność farmakologiczną macierzystego związku. Należy rozumieć, że farmaceutycznie dopuszczalne sole są nietoksyczne. Dodatkowe informacje dotyczące odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych soli można znaleźć w publikacji Remington's Pharmaceutical Sciences, wydanie 17, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, którą wprowadza się tu przez odniesienie lub S. M. Berge, i in., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19. [0083] Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami obejmuje sole utworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, itp.; jak również z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas propionowy, kwas heksanowy, kwas cyklopentanopropionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas mlekowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas 3-(4-hydroksybenzoilo)- benzoesowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas 1,2-etanodisulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-chlorobenzenosulfonowy, kwas 2- naftalenosulfonowy, kwas 4-toluenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas glukoheptanowy, kwas 4,4'- metylenobis-(3-hydroksy-2-eno-1-karboksylowy), kwas 3-fenylopropionowy, kwas trimetylooctowy, kwas tertbutylooctowy, kwas laurylosiarkowy, kwas glukonowy, kwas glutaminowy, kwas hydroksynaftoesowy, kwas salicylowy, kwas stearynowy, kwas mukonowy, kwas p-toluenosulfonowy i kwas salicylowy, itp. [0084] Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z zasadami obejmują sole utworzone przez zastąpienie obecnego w macierzystym związku kwasowego proton jonem metalu, takie sole sodowe, 15
potasowe, litowe, amonowe, wapniowe, magnezowe, żelazowe, cynkowe, miedziowe, manganowe, glinowe, itp. Korzystnymi solami są sole amonowe, potasowe, sodowe, wapniowe i magnezowe. Sole pochodzące od farmaceutycznie dopuszczalnych organicznych nietoksycznych zasad obejmują, ale bez ograniczeń, sole pierwszorzędowych, drugorzędowych i trzeciorzędowych amin, sole podstawionych amin obejmujących naturalnie występujące podstawione aminy, cyklicznych amin oraz sole zasadowych żywic jonowymiennych. Przykłady organicznych zasad obejmują izopropyloaminę, trimetyloaminę, dietyloaminę, trietyloaminę, tripropyloaminę, etanoloaminę, 2-dimetyloaminoetanol, 2-dietyloaminoetanol, dicykloheksyloaminę, lizynę, argininę, histydynę, kofeinę, prokainę, hydrabaminę, cholinę, betainę, etylenodiaminę, glukozaminę, metyloglukaminę, teobrominę, puryny, piperazynę, piperydynę, N-etylopiperydynę, trometaminę, N-metyloglukaminę, żywice poliaminowe, itp. Przykładami zasad organicznych są izopropyloamina, dietyloamina, etanoloamina, trimetyloamina, dicykloheksyloamina, cholina i kofeina. [0085] Stosowane tu określenie "leczyć" lub "leczenie" choroby, zaburzenia lub zespołu, obejmuje (i) zapobieganie rozwojowi choroby, zaburzenia lub zespołu u zwierzęcia, które może być narażone lub predysponowane na tę chorobę, zaburzenie lub zespól, ale które jeszcze nie doświadcza lub nie wykazuje objawów choroby, zaburzenia lub zespołu; (ii) hamowanie choroby, zaburzenia lub zespołu, tj. zatrzymanie ich rozwoju; oraz (iii) złagodzenie choroby, zaburzenia lub zespołu, tj. powodowanie regresji choroby, zaburzenia lub zespołu. Jak wiadomo w technice, konieczne może być dostosowanie sposobu leczenia do miejsca dostarczania, wieku, ciężaru ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, czasu podawania, interakcji z innymi lekami oraz zaawansowania leczonego stanu, co będzie oczywiste dla specjalisty na drodze rutynowych eksperymentów. Wykonania wynalazku [0086] W jednym z wykonań (A) wynalazek dotyczy Związku o Wzorze I, w którym R 1 oznacza wodór, ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony cykloalkil, ewentualnie podstawiony cykloalkiloalkil, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony aryloalkil, ewentualnie podstawiony heterocykloalkil, ewentualnie podstawiony heterocykloalkiloalkil, ewentualnie podstawiony heteroaryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryloalkil. W szczególności, R 1 oznacza wodór, ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony cykloalkil, ewentualnie podstawiony aryloalkil lub ewentualnie podstawiony heterocykloalkiloalkil. Bardziej konkretnie, R 1 oznacza wodór, alkil, alkil podstawiony jednym lub dwoma hydroksylami, alkil podstawiony alkoksylem, cykloalkil, aryloalkil lub heterocykloalkiloalkil. Jeszcze bardziej konkretnie, R 1 oznacza wodór, metyl, etyl, propyl, izopropyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 2-etoksyetyl, 3- metoksypropyl, 3-etoksypropyl, 3-izopropoksypropyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, benzyl lub 2-piperydyn-1-yloetyl. Jeszcze bardziej konkretnie, R 1 oznacza etyl, izopropyl, cyklopentyl lub cykloheksyl. Jeszcze bardziej konkretnie, w szczególności R 1 oznacza etyl. [0087] W innym wykonaniu (B), wynalazek dotyczy Związku o Wzorze I, w którym R 2 oznacza wodór lub alkil, przy czym alkil ewentualnie jest podstawiony 1, 2, 3, 4 lub 5 grupami R 8. W szczególności, R 2 oznacza wodór lub alkil, przy czym alkil ten ewentualnie jest podstawiony jedną, dwoma lub trzema grupami R 8. Bardziej konkretnie, R 2 oznacza wodór lub alkil, przy czym alkil ten ewentualnie jest podstawiony jedną, dwoma lub trzema grupami R 8 ; a każdy R 8, gdy jest obecny, jest niezależnie wybrany spośród grupy aminowej, grupy alkiloaminowej, grupy dialkiloaminowej i halogenu. Jeszcze bardziej konkretnie, R 2 oznacza wodór, metyl, etyl, propyl, izopropyl, tert-butyl, 3-aminopropyl, 3-(N-metyloamino)-propyl, 3-(N,N-dimetyloamino)-propyl, 2- fluoroetyl lub 2,2,2-trifluoroetyl. Jeszcze bardziej konkretnie, R 2 oznacza wodór lub etyl. Jeszcze bardziej korzystnie, R 2 oznacza wodór. 16
[0088] W innym wykonaniu wynalazku, R 2 oznacza wodór. [0089] W jeszcze innym wykonaniu wynalazku, R 2 oznacza alkil ewentualnie podstawiony 1, 2, 3, 4 lub 5 grupami R 8. W szczególności, R 2 oznacza alkil, przy czym alkil ten ewentualnie jest podstawiony jedną, dwoma lub trzema grupami R 8 ; a każdy R 8, jeśli jest obecny, jest niezależnie wybrany spośród grupy aminowej, grupy alkiloaminowej, grupy dialkiloaminowej i halogenu. Jeszcze bardziej konkretnie, R 2 oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, tert-butyl, 3-aminopropyl, 3-(N-metyloamino)-propyl, 3-(N,N-dimetyloamino)-propyl, 2-fluoroetyl lub 2,2,2-trifluoroetyl. Jeszcze konkretnie, R 2 oznacza etyl. [0090] W innym wykonaniu (C) wynalazek dotyczy Związku o Wzorze I, w którym R 4 oznacza ewentualnie podstawiony alkil. Konkretnie, R 4 oznacza metyl lub etyl. Bardziej konkretnie, R 4 oznacza metyl. [0091] W innym wykonaniu (D) wynalazek dotyczy Związku o Wzorze I, w którym R 6 oznacza acyl. Bardziej konkretnie, R 6 oznacza alkilokarbonyl. Jeszcze bardziej konkretnie, R 6 oznacza acetyl. [0092] W innym wykonaniu (E) wynalazek dotyczy Związku o Wzorze I, w którym R 6 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1, 2, 3, 4 lub 5 grupami R 9. Konkretnie, R 6 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jedną lub dwoma grupami R 9 ; a każdy R 9, jeśli jest obecny, jest niezależnie wybrany spośród arylu, halogenu, alkoksylu, aryloksylu i halogenoalkilu. Bardziej konkretnie, R 6 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jedną lub dwoma grupami R 9 ; a każdy R 9, jeśli jest obecny, jest niezależnie wybrany spośród fenylu, fluoru, chloru, metoksylu, fenyloksylu i trifluorometylu. Jeszcze bardziej konkretnie, R 6 oznacza fenyl, fenyl podstawiony fenylem, fluorofenyl, difluorofenyl, chlorofenyl, dichlorofenyl, fenyl podstawiony chlorem i fluorem, metoksyfenyl, dimetoksyfenyl, fenyloksyfenyl lub trifluorometylofenyl. Jeszcze bardziej konkretnie, R 6 oznacza fenyl, 2-fenylo-fenyl, 3-fenylo-fenyl, 4-fenylo-fenyl, 2-fluorofenyl, 3-fluorofenyl, 4-fluorofenyl, 2,3-difluorofenyl, 2,4- difluorofenyl, 2,5-difluorofenyl, 2,6-difluorofenyl, 3,4-difluorofenyl, 3,5-difluorofenyl, 2-chlorofenyl, 3- chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 2,3-dichlorofenyl, 2,4-dichlorofenyl, 2,5-dichlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 3,4- dichlorofenyl, 3,5-dichlorofenyl, 3-chloro-4-fluoro-fenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2,3- dimetoksyfenyl, 2,4-dimetoksyfenyl, 2,5-dimetoksyfenyl, 2,6-dimetoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3,5- dimetoksyfenyl, 4-fenyloksyfenyl, 2-trifluorometylofenyl, 3-trifluorometylofenyl lub 4-trifluorometylofenyl. [0093] W innym wykonaniu (F) wynalazek dotyczy Związku o Wzorze I, w którym R 6 oznacza fenyl podstawiony 1, 2, 3, 4 lub 5 grupami R 9. [0094] W innym wykonaniu (G) wynalazek dotyczy Związku o Wzorze I, w którym R 6 oznacza heteroaryl ewentualnie podstawiony 1, 2, 3, 4 lub 5 grupami R 9. [0095] Inne konkretne wykonanie (G1) wykonania G stanowi Związek o Wzorze I, w którym R 6 oznacza 6- członowy heteroaryl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma R 9. Bardziej konkretnie, R 6 oznacza pirydynyl, pirazynyl, pirymidynyl lub pirydazynyl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony jednym R 9, przy czym R 9, jeśli jest obecny, oznacza halogen. Jeszcze bardziej konkretnie, R 6 oznacza pirydyn-2-yl, pirydyn- 3-yl, pirydyn-4-yl, 3-fluoropirydyn-4-yl, pirazyn-2-yl, pirazyn-3-yl, pirymidyn-2-yl, pirymidyn-4-yl, pyrimidyn-5- yl, pirydazyn-3-yl lub pirydazyn-4-yl, z których każdy ewentualnie jest podstawiony jednym lub dwoma R 9. [0096] Jeszcze inne konkretnie wykonanie (G2) wykonania G stanowi Związek o Wzorze I, w którym R 6 oznacza pirazynyl, pirymidynyl, lub pirydazynyl, z których każdy ewentualnie jest podstawiony jednym R 9, przy czym R 9, jeśli jest obecny, oznacza halogen. Jeszcze konkretniej, R 6 oznacza pirazyn-2-yl, pirazyn-3-yl, pirymidyn-2-yl, pirymidyn-4-yl, pirymidyn-5-yl, pirydazyn-3-yl lub pirydazyn-4-yl. [0097] Jeszcze inne konkretnie wykonanie (G3) wykonania G stanowi Związek o Wzorze I, w którym R 6 oznacza 5-członowy heteroaryl 17
ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma R 9. Konkretnie, R 6 oznacza pirazolil, imidazolil, tienyl, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, furanyl, pirolil, triazolil lub tetrazolil, z których każdy jest ewentualnie podstawiony jednym R 9, przy czym R 9, jeśli jest obecny, oznacza alkil, aryloalkil, grupę cyjanową, aryl, alkoksykarbonyl lub halogen. Bardziej konkretnie, R 6 oznacza pirazol-1-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, imidazol-1-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, tien-2-yl, tien-3-yl, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, oksazol-2- il, oksazol-4-il, oksazol-5-il, izoksazol-3-il, izoksazol-4-il, izoksazol-5-il, 1,2,3-oksadiazol-4-il, 1,2,3- oksadiazol-5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il, 1,2,4-oksadiazol-3-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il, furan-2-yl, furan-3-yl, pirol-1- il, pirol-2-il, pirol-3-il, triazol-1-il, triazol-4-il, triazol-5-il, tetrazol-1-il lub tetrazol-5-il; z których każdy jest ewentualnie podstawiony jednym R 9, przy czym R 9, jeśli jest obecny, oznacza metyl, benzyl, grupę cyjanową, fenyl, N-tert-butoksykarbonyl lub chlor. Jeszcze bardziej konkretnie, R 6 oznacza pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, tien-2-yl, tien-3-yl, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, oksazol-2- il, oksazol-4-il, oksazol-5-il, izoksazol-3-il, izoksazol-4-il, izoksazol-5-il, 1,2,3-oksadiazol-4-il, 1,2,3- oksadiazol-5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il, 1,2,4-oksadiazol-3-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il, furan-2-yl, furan-3-yl, pirol-2- il, pirol-3-il, triazol-4-il, triazol-5-il lub tetrazol-5-il; z których każdy ewentualnie jest podstawiony jednym R 9, przy czym R 9, jeśli jest obecny, oznacza metyl, benzyl, grupę cyjanową, fenyl, N-tert-butoksykarbonyl lub chlor. [0098] Jeszcze inne konkretnie wykonanie (G4) wykonania G stanowi Związek o Wzorze I, w którym R 6 oznacza tienyl, pirolil, furanyl, pirazolil, tiazolil, izoksazolil, imidazolil, triazolil lub tetrazolil, z których każdy ewentualnie jest podstawiony jednym R 9, przy czym R 9, jeśli jest obecny, oznacza metyl, benzyl, grupę cyjanową, fenyl, N-tert-butoksykarbonyl lub chlor. W szczególności, R 6 oznacza tien-2-yl, tien-3-yl, pirol-2-il, furan-2-yl, furan-3-yl, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-5-il, izoksazol-4-il, imidazol-5-il, triazol-5-il, tetrazol-5-il, z których każdy ewentualnie jest podstawiony jednym R 9, przy czym R 9, jeśli jest obecny, oznacza metyl, benzyl, grupę cyjanową, fenyl, N-tert-butoksykarbonyl lub chlor. Bardziej konkretnie, R 6 oznacza tien-2-yl, tien-3-yl, 5-cyjano-tien-2-yl, 4-metylo-tien-2-yl, 4-metylo-tien-3-yl, 5-chloro-tien-5-yl, 5- fenylo-tien-2-yl, pirol-2-il, N-tert-butoksykarbonylo-pirol-2-il, N-metylo-pirol-2-il, furan-2-yl, furan-3-yl, pirazol- 3-il, pirazol-4-il, N-benzylo-pirazol-4-il, pirazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-5-il, izoksazol-4-il, imidazol-5-il, triazol-5-il, tetrazol-5-il. [0099] Jeszcze inne konkretnie wykonanie (G5) wykonania G stanowi Związek o Wzorze I, w którym R 6 oznacza tien-2-yl, tien-3-yl, pirol-2-il, furan-2-yl, furan-3-yl, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-5-il, izoksazol-4-il, imidazol-5-il, triazol-5-il lub tetrazol-5-il, z których każdy ewentualnie jest podstawiony jednym R 9, przy czym R 9, jeśli jest obecny, oznacza metyl, benzyl, grupę cyjanową, fenyl, N-tertbutoksykarbonyl lub chlor. [0100] Jeszcze inne konkretnie wykonanie (G6) wykonania G stanowi Związek o Wzorze I, w którym R 6 oznacza indolil, benzimidazolil, benzofuranyl, benzoksazolil lub benzoizoksazolil, z których każdy ewentualnie jest podstawiony 1, 2, 3, 4 lub 5 grupami R 9. W szczególności, R 6 oznacza indol-2-il, indol-3-il, indol-4-il, indol-5-il, indol-6-il, indol-7-il, benzimidazol-2-il, benzimidazol-4-il, benzimidazol-5-il, benzimidazol-6-il, benzimidazol-7-il, benzofuran-2-yl, benzofuran-3-yl, benzofuran-4-yl, benzofuran-5-yl, benzofuran-6-yl, benzofuran-7-yl, benzoksazol-2-il, benzoksazol-4-il, benzoksazol-5-il, benzoksazol-6-il, benzoksazol-7-il, benzoizoksazol-3-il, benzoizoksazol-4-il, benzoizoksazol-5-il, benzoizoksazol-6-il lub benzoizoksazol-7-il; z których każdy ewentualnie jest podstawiony 1, 2, 3, 4 lub 5 grupami R 9. Bardziej konkretnie, R 6 oznacza indol-6-il. [0101] Inne wykonanie wynalazku (H) dotyczy Związku o Wzorze 1, w którym R 1 oznacza wodór, ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony cykloalkil, ewentualnie podstawiony heterocykloalkiloalkil lub 18
ewentualnie podstawiony aryloalkil; X oznacza -NH-; R 2 oznacza wodór lub alkil, przy czym alkil ten ewentualnie jest podstawiony jedną lub dwoma grupami R 8 ; R 4 oznacza alkil; R 5 oznacza wodór; R 6 oznacza fenyl lub heteroaryl, przy czym fenyl i heteroaryl ewentualnie są podstawione jedną, dwoma lub trzema grupami R 9 ; każdy R 8, jeśli jest obecny, niezależnie oznacza grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę dialkiloaminową lub halogen; a każdy R 9, jeśli jest obecny, niezależnie oznacza alkil, aryloalkil, grupę cyjanową, aryl, alkoksykarbonyl lub halogen. [0102] Inne wykonanie (J) wynalazku dotyczy Związku o Wzorze 1, w którym R 6 oznacza pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, tien-2-yl, tien-3-yl, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, oksazol-2-il, oksazol-4-il, oksazol-5-il, izoksazol-3-il, izoksazol-4-il, izoksazol-5-il, 1,2,3-oksadiazol-4-il, 1,2,3- oksadiazol-5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il, 1,2,4-oksadiazol-3-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il, furan-2-yl, furan-3-yl, pirol-2- il, pirol-3-il, triazol-4-il, triazol-5-il lub tetrazol-5-il; z których każdy jest ewentualnie podstawiony 1, 2, 3, 4 lub 5 grupami R 9. [0103] Inne wykonanie (K) wynalazku dotyczy Związku o Wzorze I, w którym R 1 oznacza alkil lub cykloalkil; R 4 oznacza metyl; a R 6 oznacza heteroaryl ewentualnie podstawiony jedną lub dwoma grupami R 9. W szczególności, każdy R 9, jeśli jest obecny, niezależnie oznacza alkil, aryloalkil, grupę cyjanową, aryl, alkoksykarbonyl lub halogen. W szczególności, R 6 oznacza pirazol-3-il, pirazol-4-i, pirazol-5-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, tien-2-yl, tien-3-yl, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, oksazol-2-il, oksazol-4-il, oksazol- 5-il, izoksazol-3-il, izoksazol-4-il, izoksazol-5-il, 1,2,3-oksadiazol-4-il, 1,2,3-oksadiazol-5-il, 1,3,4-oksadiazol- 2-il, 1,2,4-oksadiazol-3-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il, furan-2-yl, furan-3-yl, pirol-2-il, pirol-3-il, triazol-4-il, triazol-5-il lub-5-il; z których każdy ewentualnie jest podstawiony jednym R 9, przy czym R 9, jeśli jest obecny, oznacza metyl, benzyl, grupę cyjanową, fenyl lub N-tert-butoksykarbonyl. [0104] Bardziej konkretne wykonanie (K1) wykonania K stanowi Związek o Wzorze I, w którym R 2 oznacza wodór. [0105] Bardziej konkretne wykonanie (K2) wykonania K stanowi Związek o Wzorze I, w którym R 2 oznacza metyl lub etyl. [0106] W innym wykonaniu (L) wynalazek dotyczy Związku o Wzorze I, w którym R 1 oznacza alkil lub cykloalkil; R 4 oznacza metyl; a R 6 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jedną lub dwoma grupami R 9. W szczególności, każdy R 9, jeśli jest obecny, niezależnie oznacza halogen, alkoksyl lub halogenoalkil. [0107] W jeszcze innym wykonaniu (M) wynalazek dotyczy Związku o Wzorze I, w którym R 1 oznacza alkil lub cykloalkil; R 4 oznacza metyl; a R 2 oznacza wodór. [0108] W innym wykonaniu (N) wynalazek dotyczy Związku o Wzorze I, w którym R 1 oznacza alkil lub cykloalkil; R 4 oznacza metyl; a R 2 oznacza ewentualnie podstawiony alkil. [0109] Opisano tu również sposób leczenia choroby, zaburzenia lub zespołu, które są związane z niekontrolowanymi, nieprawidłowymi i/lub niepożądanymi aktywnościami komórkowymi spowodowanymi bezpośrednio lub pośrednio przez PI3Kα, który to sposób obejmuje podawanie wymagającemu tego człowiekowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o Wzorze I lub II, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu lub kompozycji farmaceutycznej. W szczególności związkiem tym jest Związek o Wzorze I. [0110] Niniejszym opisano również sposób leczenia choroby, zaburzenia lub zespołu, który obejmuje podawanie pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o Wzorze I, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu, lub kompozycji farmaceutycznej zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość związku o Wzorze I oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, substancję pomocniczą lub rozcieńczalnik. W szczególności, chorobą tą jest rak. Bardziej konkretnie, rakiem tym jest rak sutka, rak okrężnicy, rak odby- 19