Neuropatie obwodowe w przebiegu szpiczaka mnogiego i innych monoklonalnych paraproteinemii

PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 1, str. 53 62 LIDIA USNARSKA-ZUBKIEWICZ 1, MAŁGORZATA BILIŃSKA 2, MAGDALENA KOSZEWICZ 2, JADWIGA HOŁOJDA 3, ANNA POKRYSZ- KO-DRAGAN 2, KAZIMIERZ KULICZKOWSKI 1 Neuropatie obwodowe w przebiegu szpiczaka mnogiego i innych monoklonalnych paraproteinemii Neuropathies in multiple myeloma and others monoclonal gammopathy 1 Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Akademii Medycznej we Wrocławiu Kierownik: Prof. dr hab. Kazimierz Kuliczkowski 2 Katedra i Klinika Neurologii Akademii Medycznej we Wrocławiu Kierownik: Prof. dr hab. Ryszard Podemski 3 Oddział Hematologii Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego w Legnicy 3 Ordynator: Lek med. Jadwiga Hołojda STRESZCZENIE Zaburzenia neurologiczne często występują w MM i innych paraproteinemiach i mają róŝną patogenezę. Zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), ucisk rdzenia kręgowego i korzeni nerwowych występują głównie u chorych na MM (u około 15 % pacjentów) i rzadko w amyloidozie. Neuropatia obwodowa występuje głównie u chorych z gammapatią monoklonalną IgM, ale takŝe w amyloidozie czy zespole POEMS. W tym artykule autorzy omawiają charakterystykę kliniczną i obrazy elektroneurograficzne neuropatii w przebiegu dyskrazji plazmocytowych i ich leczenia. SŁOWA KLUCZOWE: Neuropatia Elektroneurografie Szpiczak mnogi MGUS Amyloidoza, choroba Waldenstrıma POEMS SUMMARY Neurologic dysfanctions often develops in plasma cell myeloma and other paeaproteinaemias and are the result of different pathogenetic mechanisms. Abnormalities in central nervous system (CNS), spinal cord and nerve root compression are present predominantly in multiple myeloma (in about 15 % of patients), and rarely in amyloidosis. Peripheral neuropathy occurs especially in patients with IgM monoclonal gammapaties, but also with amyloidosis or POEMS syndrome. In this article clinical characteristics and electroneurographic features of neuropathies due to plasma cell dyscrasias and their treatment will be discussed. KEY WORDS: Neuropathy Electroneurography Multiple myeloma (MM) MGUS Amyloidosis Waldenstrım disease POEMS

54 L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp. WSTĘP W przebiegu dyskrazji plazmocytowych spowodowanych klonalnym rozrostem limfocytów B i plazmocytów, charakteryzujących się produkcją monoklonalnej immunoglobuliny (mig), takich jak szpiczak mnogi ( Multiple myeloma, MM), monoklonalna gammapatia o nieokreślonym znaczeniu (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance MGUS), amyloidoza pierwotna (AL), makroglobulinemia Waldenströma (MW), zespół POEMS występują róŝnorodne objawy uszkodzenia układu nerwowego. Powikłania te mogą być wynikiem bezpośredniego ucisku nerwów (radikulopatie), rdzenia kręgowego lub mózgu, być zaleŝne od nacieku, wystąpić w przebiegu zaburzeń metabolicznych nadlepkości, hiperkalcemii, mocznicy, bądź zaleŝeć od procesów autoimmunologicznych lub zaburzeń sieci cytokinowej. Do najczęściej występujących zaburzeń układu nerwowego w przebiegu dyskrazji plazmocytowych zalicza się radikulopatie w MM i neuropatie obwodowe występujące zarówno w MM jak i innych paraproteinemiach. Wg Kissela i wsp. neuropatie paraproteinemiczne stanowią 10% wszystkich polineuropatii idiopatycznych (1). Mechanizmy prowadzące do powstania neuropatii paraproteinemicznej nie są całkowicie wyjaśnione. Białko monoklonalne moŝe wykazywać właściwości przeciwciał skierowanych przeciw antygenom osłonki mielinowej lub aksonu, nerw moŝe zostać uszkodzony w wyniku zdeponowania amyloidu w jego obrębie. Wykazano, Ŝe neuropatia motoryczna jest wynikiem obecności przeciwciał przeciw gangliozydowi GM1, obecnemu głównie na neuronach ruchowych, a neuropatia czuciowa wiąŝe się z przeciwciałami przeciw gangliozydowi GD1b, który występuje głównie na nerwach czuciowych (2). Dowiedziono, Ŝe uszkodzenie neuronu moŝe nastąpić w wyniku endoneuralnych depozytów Ig, a podanie zwierzętom donerwowo surowicy chorych na paraproteinemię i neuropatię demielinizacyjną prowadzi do rozwoju takiej neuropatii u tych zwierząt, co wskazuje na uszkodzenie nerwu przez przeciwciała pochodzące z paraproteiny (3). USZKODZENIE OBWODOWEGO UKŁADU NERWOWEGO W SZPICZAKU MNOGIM Kliniczna manifestacja szpiczaka mnogiego jest wynikiem rozrostu złośliwych plazmocytów w szpiku, obecności mig, zwiększonej aktywności osteoklastów i powstania ognisk osteolizy. Idiotypowa rearanŝacja genów immunoglobulin znacznie wyprzedza złośliwą transformację plazmocytów, które muszą osiągnąć co najmniej 5 10 9 komórek, by produkowane przez nie białko monoklonalne ujawniło się w postaci ostrego,,piku w elektroforezie białek. Nieprzypadkowe aberracje chromosomalne np. monosomia 13, translokacja 14q32, zaburzenia genetyczne obejmujące ras/p53, zaburzenia angiogenezy i uszkodzenie sieci cytokinowej odpowiadają za przekształcenie prawidłowych plazmocytów w ekspansywny klon szpiczakowy i rozwój choroby (4, 5). Klinicznie jawna polineuropatia w przebiegu MM występuje u około 10% chorych, natomiast przy uŝyciu diagnostycznych metod elektroneurograficznych częstość jej rozpoznania wzrasta do 39% (6, 7). W badanej przez Kelly i wsp. grupie szpiczaków

Neutropatie obwodowe 55 z neuropatią (z wyłączeniem zespołu POEMS i szpiczaka przebiegającego z amyloidozą), przewaŝali męŝczyźni w wieku powyŝej 60 lat (8). Neuropatia najczęściej przebiegała w postaci czuciowo-ruchowej, symetrycznej, dystalnej, z przewagą zmian w kończynach dolnych. Pierwszymi symptomami były parestezje w zakresie stóp, osłabienie siły mięśniowej było miernie nasilone. Badania elektroneurograficzne wykazywały cechy neuropatii aksonalnej, z wyraźniejszym nasileniem zmian w neuronie czuciowym, w badaniu EMG obecne były potencjały odnerwienia w mięśniach dystalnych, zwłaszcza kończyn dolnych. Biopsja nerwów obwodowych potwierdzała obecność zwyrodnienia aksonalnego (8, 9). Leki stosowane zarówno w leczeniu pierwszoliniowym MM, jaki w szpiczaku nawrotowym i opornym: winkrystyna, talidomid oraz inhibitor proteasomu bortezomib powodują neuropatię obwodową u około 12 13% chorych (10, 11). W czasie stosowania tych leków rekomenduje się ścisłe monitorowanie stanu neurologicznego pacjenta. Badania Pal wykazały, Ŝe winkrystyna i talidomid powodują symetryczną czucioworuchową neuropatię, z przewagą czuciowej. Zmiany są zaleŝne od dawki leku i czasu trwania leczenia: parestezje występowały po 4 5 tygodniach leczenia, po 3 miesiącach nawet 75% badanych prezentowało objawy neuropatii czuciowej (11, 12). Badania Richardsona wykazały, ze spośród 33 chorych, którzy przed rozpoczęciem leczenia bortezomibem nie mieli uszkodzenia obwodowego układu nerwowego, w trakcie kuracji stwierdzono neuropatię 3 stopnia u jednego, a 1 lub 2 stopnia u 16 chorych (13). Wieloośrodkowe badania dowiodły, Ŝe neuropatia w przebiegu leczenia bortezomibem moŝe mieć charakter odwracalny (14). W zaleŝności od nasilenia zmian w 4-stopniowej skali, zaleca się bądź zmniejszenie dawki bortezomibu, bądź całkowite jego odstawienie. USZKODZENIE OBWODOWEGO UKŁADU NERWOWEGO W MGUS MGUS określany jest niekiedy jako stan przednowotworowy, w którym klon złośliwych plazmocytów jest stabilny, a stęŝenie mig w surowicy nie ulega zmianie przez wiele lat. Z drugiej strony corocznie u 2% chorych na MGUS rozwija się MM., MW, AL, czy chłoniaki złośliwe z obecnością mig (15). W przebiegu MGUS występuje uszkodzenie wielonerwowe pod postacią neuropatii demielinizacyjnej lub aksonalnej. Istotną rolę w patogenezie neuropatii demielinizacyjnej odgrywają przeciwciała przeciwko determinantom antygenowym osłonki mielinowej myelin associated glycoprotein MAG i glikosfingolipidom (16, 17, 18). W neuropatii demielinizacyjnej z obecnością IgM stwierdza się obecność przeciwciał anty MAG u 65% do 78% chorych (19, 20). Według Kaku i wsp. obecność p/ciał anty-mag powoduje większe zmiany demielinizacyjne w obrazie elektroneurograficznym, w porównaniu do chorych nie wykazujących obecności tych p/ciał (16). W badaniach innych autorów nie wykazano takich róŝnic (20, 21). W neuropatii demielinizacyjnej przewlekłość procesu chorobowego, jak równieŝ spełnienie elektrofizjologicznych kryteriów demielinizacji w układzie nerwowym stanowią wspólne cechy z przewlekłą zapalną demielinizacyjną poliradikuloneuropatią

56 L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp. (chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy CIDP) (22, 23, 24). W odróŝnieniu od CIDP neuropatia demielinizacyjna w przebiegu MGUS rozwija się w 6 7 dekadzie Ŝycia, ma charakter powoli postępujący, częściej występuje u męŝczyzn. Początkowymi dolegliwościami zgłaszanymi przez 100% chorych są symetryczne zaburzenia czucia, w tym najczęściej parestezje (65%), uczucie cięŝkości kończyn dolnych (30%), bóle (5%), u 10% chorych dołączają się objawy deficytu ruchowego. W pełni rozwiniętym zespole klinicznym dominuje neuropatia czuciowa lub czuciowo-ruchowa. Stwierdza się znacznego stopnia nasilenie zaburzeń czucia głębokiego (wibracji i ułoŝenia) z towarzyszącą ataksją w kończynach dolnych i drŝeniem pozycyjnym w kończynach górnych (25, 26, 27). Odruchy głębokie mogą być osłabione, a opadanie stóp jeśli jest obecne, rozwija się w późniejszym okresie choroby. Nie stwierdza się natomiast uszkodzeń nerwów czaszkowych (26). Cechami charakterystycznymi tej polineuropatii są: 1) znaczne nasilenie demielinizacji w obwodowych nerwach czuciowych kończyn dolnych i brak potencjału czuciowego (sensory nerve action potential-snap) przy stymulacji n. łydkowego, 2) przewaga zmian demielinizacyjnych w obwodowych odcinkach nerwów ruchowych i wydłuŝenie latencji końcowych (distal latency DL), 3/ rzadko występujące niepełne bloki przewodzenia. W badaniu EMG stwierdza się obecność potencjałów odnerwienia (25, 27). Polineuropatia demielinizacyjna w przebiegu MGUS najczęściej występuje w obecności białka monoklonalnego klasy IgM (IgMMGUS, określana jako DADS, z ang. distal acquired demyelinating symmetrical), znacznie rzadziej klasy IgG (IgGMGUS) czy IgA (IgAMGUS). (19, 20, 27). Wg Magy ego i Simovica obserwuje się szybszą dynamikę narastania objawów ubytkowych w przebiegu polineuropatii demielinizacyjnej IgG MGUS lub IgA MGUS, wg Notermans i wsp. progresja stopnia niesprawności była szybsza a zmiany elektrofizjologiczne bardziej nasilone u chorych z IgM MGUS (21, 26, 28). Polineuropatia aksonalna w przebiegu MGUS przebiega powoli, początek choroby przypada na 5 6 dekadę Ŝycia. Klinicznie neuropatia aksonalna przebiega w postaci czuciowo-ruchowej lub czuciowej, z przewagą czuciowo-ruchowej (4:1). Wyjątkowo rozwija się wieloogniskowa neuropatia ruchowa. Objawy uszkodzenia dominują w dystalnych odcinkach kończyn dolnych (29). W postaci czuciowo-ruchowej dominują mrowienia podeszwowej powierzchni stóp, kurcze łydek, sztywnienie mięśni stóp i łydek oraz osłabienie siły mięśni stóp, prowadzące po latach do tzw. stopy opadającej. W postaci czuciowej dominują parestezje stóp, objawy bólowe, rzadko pojawiają się obawy autonomiczne W obu postaciach neuropatii aksonalnej dominują zaburzenia czucia wibracji i ułoŝenia, niepewność chodu, częste upadki. Klinicznie neuropatia aksonalna w przebiegu MGUS jest nie do odróŝnienia od przewlekłej aksonalnej idiopatycznej polineuropatii aksonalnej (chronic idiopathic axonal polyneuropathy CIAP) (30, 31). StęŜenie białka w płynie m-rdz. jest podwyŝszony u 20% chorych, u części chorych obecne są p/ciała przeciwko sulfatydom i gangliozydom (19, 29). W badaniu elektroneurograficznym stwierdza się obniŝenie amplitudy odpowiedzi mięśniowych (compaund muscle action potential CMAP) i czuciowych (sensory nerve action potential -SNAP), a w badaniu EMG obecność licznych potencjałów

Neutropatie obwodowe 57 odnerwienia. Notermans i wsp. porównali obraz kliniczny i elektrofizjologiczny polineuropatii aksonalnej w przebiegu MGUS i CIAP (32). W neuropatii aksonalnej w przebiegu MGUS w porównaniu do CIAP, wykazano bardziej nasiloną ataksję w kończynach górnych, a w badaniu EMG większy odsetek mięśni z objawami odnerwienia, nie stwierdzono natomiast depozytów białka monoklonalnego w nerwach obwodowych. USZKODZENIE OBWODOWEGO UKŁADU NERWOWEGO W AMYLO- IDOZIE Systemowa (pierwotna) amyloidoza, (AL). jest typem dyskrazji plazmocytowej w której dochodzi do nadprodukcji łańcuchów lekkich Ig, które tworzą nierozpuszczalne włókienkowe depozyty amyloidu w nerkach, sercu, wątrobie, autonomicznym i obwodowym układzie nerwowym. U 85% chorych na AL. stwierdza się mig w surowicy/moczu, a w szpiku klonalne plazmocyty wykazujące obecność łańcuchów lekkich kappa lub lambda. Uszkodzenie obwodowego układu nerwowego zarówno w amyloidozie pierwotnej, jak i wtórnej do szpiczaka ma specyficzny obraz kliniczny (33). Neuropatia jest zwykle odsiebna, symetryczna, czuciowo-wegetatywna o przebiegu postępującym. Rozpoczyna się bolesnymi parestezjami stóp i dłoni, szerzącymi się na ksobne odcinki kończyn. Towarzyszą temu objawy uszkodzenia układu wegetatywnego pod postacią hipotonii ortostatycznej, zaburzeń jelitowych i funkcji zwieraczy, a takŝe zaburzeń potowydzielniczych (34). Zaburzenia czucia powierzchniowego (bólu i temperatury) są znamiennie bardziej nasilone niŝ zaburzenia czucia głębokiego (ułoŝenia, ruchu i wibracji). Elektroneurograficznie neuropatia ma charakter aksonalny, z przewagą zmian w neuronie czuciowym, a w badanie EMG ujawnia potencjały odnerwienia w dystalnych mięśniach (35). Biopsja nerwów obwodowych wykazuje cechy zwyrodnienia aksonalnego, dotyczącego zwłaszcza włókien cienkozmielinizowanych i bezmielinowych oraz odkładanie amyloidu wokół kapilarów w śródnerwiu i w ścianach małych naczyń onerwia (33, 36). Nie ma skutecznego leczenia polineuropatii w przebiegu amyliodozy. Leczenie samej amyloidozy moŝe spowodować niewielką poprawę neuropatii. NEUROPATIA W PRZEBIEGU MAKROGLOBULINEMII WALDENSTRİMA W MW transformacja nowotworowa dotyczy komórek B pamięci IgM+ w centrach postgerminalnych. Obraz kliniczny choroby jest wynikiem nacieków nowotworowych szpiku, węzłów chłonnych i/lub śledziony, zespołu nadlepkości, krioglobulinemii, niedokrwistości hemolitycznej oraz obecności depozytów migm. Garcin i wsp. w 1960 r. po raz pierwszy opisali neuropatię w przebiegu MW (37). Występuje ona u 30% do 50% chorych (38, 39). Klinicznie przyjmuje postać symetrycznego, dystalnego uszkodzenia włókien czuciowo ruchowych (40). Przebiega postępująco, częściej ujawnia się u męŝczyzn w 6 dekadzie Ŝycia (38). W początkowym okresie poja-

58 L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp. wiają się parestezje, zlokalizowane w zakresie stóp, następnie obu dłoni. W pełni rozwiniętym obrazie klinicznym polineuropatia ma charakter ruchowo-czuciowy, z przewagą zaburzeń czuciowych, zwłaszcza czucia głębokiego, przypomina neuropatię demielinizacyjną w przebiegu MGUS (39, 40, 41). Badania Nobile-Orazio i wsp. wykazały, Ŝe obraz elektroneurograficzny i immunohistochemiczny nerwów obwodowych u tych chorych zaleŝy od obecności p/ciał antymag (39). U chorych z obecnością p/ciał antymag (IgMMAG+) obraz elektroneurograficzny spełniał kryteria neuropatii demielinizacyjnej, w grupie IgMMAG- stwierdzano demielinizację lub uszkodzenie aksonalne. W obu badanych grupach biopsja nerwu obwodowego wykazywała spadek gęstości włókien mielinowych, ponadto w grupie IgMMAG+ białko M ujawniano w osłonkach mielinowych a w grupie IGMMAG- depozyty białka M obecne były w śródnerwiu. Wg Dellagi i wsp. u chorych z obecnością p/ciał antymag polineuropatia wyprzedza rozpoznanie choroby, natomiast u chorych nie wykazujących obecności tych p/ciał neuropatia rozwija się juŝ w trakcie trwania klinicznie jawnej choroby (40). Wymiana osocza moŝe spowolnić progresję tej postaci polineuropatii, w leczeniu proponuje się równieŝ prednison, melfalan i chlorambucil. Neuropatia w zespole POEMS Neuropatia jest jednym z objawów zespołu POEMS, uszkodzenia wielonarządowego, którego patogenezę wiąŝe się z dyskrazją komórki plazmatycznej. Akronim POEMS wywodzi się od objawów wchodzących w skład tego zespołu, tj. polineuropatii, organomegalii, endokrynopatii, obecności białka M oraz zmian skórnych (42, 43, 44). Stwierdzane są charakterystyczne zmiany w kośćcu w postaci pojedynczych ognisk osteosklerotycznych, rzadziej litycznych (45). mig występuje u 75% do 90% chorych, najczęściej klasy IgG lub IgA z obecnością łańcucha lekkiego typu lambda (42, 43). U 50% pacjentów polineuropatia jest pierwszym objawem schorzenia (43). Po wstępnym okresie subiektywnych zaburzeń czucia w postaci drętwień, mrowień, uczucia chłodu w zakresie stóp, pojawia się osłabienie siły mięśniowej, rozpoczynające się dystalnie, symetrycznie w zakresie kończyn dolnych i szerzące się ksobnie. W pełni klinicznie rozwiniętym obrazie neuropatii w zespole POEMS, przypominającym obraz CIDP, dominują objawy deficytu ruchowego, symetrycznie obejmującego kończyny dolne i górne (46, 47). Biopsja nerwów wykazuje cechy uszkodzenia mieszanego z obecnością zwyrodnienia aksonalnego oraz demielinizacji. W obrębie naczyń nanerwia występują nieliczne nacieki komórek jednojądrzastych a w śródnerwiu dominuje obrzęk, ze zwęŝeniem światła włośniczek (48, 49). W patogenezie neuropatii w zespole POEMS istotną rolę przypisuje się czynnikowi VEGF, który w badaniach eksperymentalnych powodował wzrost przepuszczalności bariery krew-mózg (50). Przez analogię, podobny mechanizm jest brany pod uwagę w przypadku bariery krew-nerw. Nie moŝna jednak wykluczyć udziału białka M w rozwoju neuropatii. Badania Adams i Said wykazały obecność depozytów Ig w przestrzeniach śródnerwia (51). W zespole POEMS nie stwierdza się jednak swoistych p/ciał przeciwko antygenom nerwów obwodowych w tym p/ciał antymag (52).

Neutropatie obwodowe 59 Tabela1. 1. Kliniczno-elektrofizjologiczny obraz neuropatii w przebiegu szpiczaka mnogiego i innych monoklonalnych paraproteinemii Table1. Clinical and electrophysiological features of neuropathies in multiple myeloma and others monoclonal gammopathy Obraz kliniczny symetryczna, dystalna, szerząca się ksobnie, czuciowa, bólowa, autonomiczna, progresywna Niesprawność Typ neuropatii w elektroneurografii Częstość neuropatii Białko M MGUS neuropatia demielinizacyjna neuropatia aksonalna symetryczna, dystalna, czuciowo-ruchowa lub czuciowa, progresywna, kkd>kkg POEMS symetryczna, dystalnodosiebna, ruchowoczuciowa, progresywna Choroba Waldenstroma symetryczna, dystalna, czucioworuchowa, powoli postępująca, kkd>kkg demielinizacyjna znaczna > znaczna znaczna znaczna/mierna aksonalna dystalna, kkd>kkg demielinizacjyjna, rozlana, głównie ksobna demielinizacyjna lub aksonalna Szpiczak mnogi symetryczna, dystalna, czucioworuchowa, powoli postępująca mierna aksonalna, Amyloidoza znaczna/mierna aksonalna, głównie czuciowa + zespół cieśni nadgarstka 5% 5% 100% 10 50% 10% 20% IgM > IgG > IgA IgG > IgA > IgM IgG > IgA Λ > κ IgM κ > IgM Λ IgG κ > IgG Λ IgG Λ > IgG κ PODSUMOWANIE ZróŜnicowanie obrazu kliniczno-elektrofizjologicznego, zwłaszcza w przypadkach, w których neuropatia wyprzedza klinicznie jawne objawy paraproteinemii pozwala na prawidłowe ukierunkowanie diagnostyki i wdroŝenie odpowiedniego leczenia. Na podkreślenie zasługuje fakt, Ŝe przyczyną dolegliwości bólowych u chorych na szpiczaka mnogiego i inne paraproteinemie, mogą być nie tylko zmiany osteolityczne i złamania patologiczne, ale takŝe bóle związane z róŝnymi postaciami polineuropatii Charakterystykę kliniczno-elektrofizjologiczną poszczególnych neuropatii w przebiegu MM i innych monoklonalnych paraproteinemii zestawiono w tabl. 1. PIŚMIENNICTWO 1. Kissel IT, Mendell JR: Neuropathies associated with monoclonal gammopathies. Neuromuscul Disord 1996, 6, 3 18.

60 L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp. 2. Hartung HP, Willison H, Jung S, et al: Autoimmune responses in peripheral nerve. Springer Semin, Immunopathol. 1996, 18, 97-123. 3. Villat JM, Jaubertean MO, Bordesoule D, et al.: Link between peripheral nephropathy and monoclonal dysglobulinemia : a study 66 cases. J. Neurol Sci 1996, 137, 124-130 4. Kuehl WM, Bergsagel PL: Multiple myeloma: evolving genetic events and host interactions. Nat. Rev. Cancer 2003, 78, 21-33 5. Bergsagel PL, Kuehl WM: Chromosome translocation in multiple myeloma. Oncogene 2001, 20, 5611-5622. 6. Vrethem M., Cruz M., Wen-Xin H.: Clinical, neurophysiological and immunological evidence of polyneuropathy in patients with monoclonal gammopathies. J. Neurol. Sci., 1993, 114, 193-199. 7. Walsh J.C: The neuropathy of multiple myeloma. An electrophysiological and histological study. Arch. Neurol., 1971, 25, 404-414. 8. Kelly J. J. Jr., Kyle R. A., Miles J. M.,O Brien P. C., Dyck P. J.: The spectrum of peripheral neuropathy in myeloma. Neurology, 1981, 31, 24-31. 9. Ohi T., Kyle R. A., Dyck P. J.: Axonal attenuation and secondary segmental demyelination in myeloma neuropathies. Ann. Neurol., 1985, 17, 255-261. 10. Grover J. K, Uppal G, Raina V: The adverse effects of the thalidomide in relapsed and refractory patients of multiple myeloma Ann. Oncol 2002, 13, 1636-1640 11. Pal PK: Clinical and electrophysiological studies in vincristine induced neuropathy. Electromyogr Clin Neurophysiol. 1999, 39, 323-330. 12. Singhal S, Mehta J, Desikan R et al.: Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N. Eng, J. Med. 1999, 341, 1565-1571 13. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J et al.: A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N. Eng. J. Med 2003, 348, 2609-2617 14. Richardson PG, Brienberg H, Jagannath S. et al.: Frequency characteristics and reversibility of peripheral neuropathy during treatment of advanced multiple myeloma with bortezomib. J. Clin. Oncol. 2006, 24, 3113 3120. 15. Cesana C, Klersy C., Barbarano L et al: Prognostic factors for malignant transformation in monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2002, 20, 1625-1634 16. Kaku D. A., England J. D., Sumner A. J.: Distal accentuation of conduction slowing in polyneuropathy associated with antibodies to myelin-associated glycoprotein and sulphated glucuronyl paragloboside. Brain, 1994, 117, 941-947. 17. Notermans NC: Monoclonal gammopathy and neuropathy. Cur. Opin. Neurol., 1996, 9, 334-337. 18. Ropper A. H., Gorson K. C.: Neuropathies associated with paraproteinemia. N. Engl. J. Med., 1998, 338, 1601-1607. 19. Chassande B., Leger J. M., Younes-Chennoufi A. B. et al.: Peripheral neuropathy associated with IgM monoclonal gammopathy: correlations between M-protein antibody activity and clinical/electrophysiological features in 40 cases. Muscle & Nerve, 1998, 21, 55-62 20. Katz J. S., Saperstein D. S., Gronseth G., Amato A. A., Barohn R. J.: Distal acquired demmyelinating symmetric neuropathy. Neurology, 2000, 54, 615-620. 21. Simovic D., Gorson K. C., Ropper A. H.: Comparison of IgM-MGUS and IgG-MGUS polneuropathy. Acta Neurol. Scand., 1998, 97, 194-200. 22. Hughes R. A. C., Bouche P., Cornblath D. R. et al: European Federation of Neurological Societes/Peripheral Nerve Society, guideline on management of chronic inflammatory demyelinating poliradiculoneuropathy: report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societes/Peripheral Nerve Society. Eur. J. Neurol., 2006, 13, 326-332. 23. Gorson K. C., Allam G., Ropper A. H.: Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: clinical features and response to treatment in 67 consecutive patients with and without monoclonal gammopathy. Neurology, 1997, 48, 321-328.

Neutropatie obwodowe 61 24. Koller H, Schroeter M, Kieseier B.C, Hartung H-P: Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy update on pathogenesis, diagnostic criteria and therapy. Cur. Opin. Neurol., 2005, 18, 273-278. 25. Kelly Jr. J J: The electrodiagnostic findings in polyneuropathies associated with IgM monoclonal gammopathies. Muscle & Nerve, 1990, 13, 1113-1117. 26. Notermans NC, Wokke JHJ, Lokhorst HM. et al.: Polyneuropathy associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance. A prospective study of the prognostic value of clinical and laboratory abnormalities. Brain, 1994, 117, 1385-1393. 27. Notermans NC, Franssen H, Eurelings M, van der Graaf Y, Wokke JH: Diagnostic criteria for demyelinating polyneuropathy associated with monoclonal gammopathy. Muscle & Nerve, 2000, 23, 73-79. 28. Magy L, Chassande B, Maisonobe T. et al.: Polyneuropathy associated with IgG/IgA monoclonal gammopathy: a clinical and electrophysiological study of 15 cases. Eur. J. Neurol., 2003, 10, 677-685. 29. Gorson KC, Ropper AH: Axonal neuropathy associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1997, 63, 163-168. 30. Notermans NC, Wokke JHJ, Franssen H. et al.: Chronic idiopathic polyneuropathy presenting in middle or old age: A clinical and electrophysiological study of 75 patients. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1993, 56, 1066-1071. 31. Notermans N. C., Wokke J. H. J., van der Graaf Y. et al.: Chronic idiopathic axonal polyneuropathy: a five year follow up. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1994, 57, 1525-1527. 32. Notermans N. C., Wokke J. H. J., van der Berg L. H. et al.: Chronic idiopathic axonal polyneuropathy. comparison of patients with and without monoclonal gammopathy. Brain, 1996, 119, 421-427. 33. Kelly J. J. Jr., Kyle R. A., O Brien P. C., Dyck P. J.: The natural history of peripheral neuropathy in primary systemic amyloidosis. Ann. Neurol., 1979, 6, 1-7. 34. Nordborg C., Kristensson K., Olsson Y et al.: Involvement of the autonomous nervous system in primary and secondary amyloidosis. Acta Neurol. Scand., 1973, 49, 31-38. 35. Melgaard B., Nielsen B.: Electromyographic findings in amyloid polyneuropathy. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1977, 17, 31-34. 36. Thomas P. K., King R. H. M.: Peripheral nerve changes in amyloid neuropathy. Brain, 1974, 97, 395-406. 37. Garcin Ramalarme J, Rondor Pet et al.: Forme nevritiquede la makroglobulinemie de Waldenstromea propos d' ne nouvelle observation. Sang 1960, 31, 441-445 38. Baldini L., Nobile-Orazio E., Guffanti A. et al: Peripheral neuropathy in IgM monoclonal gammopathy and Waldenstrom s macroglobulinemia: a frequent complication in elderly males with low MAG reactive serum monoclonal component. Am. J. Hematol., 1994, 45, 25-31. 39. Nobile-Orazio E., Marmiroli P., Baldini L., et al: Peripheral neuropathy in macroblobulinemia: Incidence and antigen-specificity of M proteins. Neurology, 1987, 37, 1506-1514. 40. Dellagi K, Dupouey P, Brouet JC. et al.: Waldenstrom s macroglobulinemia and peripheral neuropathy: a clinical and immunologic study of 25 patients. Blood, 1983, 62, 280-285. 41. Rudnicki SA, Harik SI, Dhodapkar M, Barlogie B, Eidelberg D: Nervous system dysfunction in Waldenstrom s macroglobulinemia: response to treatment. Neurology, 1998, 51, 1210-1213. 42. Miralles C. D., O Fallon J. R., Talley N. J.: Plasma-cell dyscrasia with polyneuropathy. The spectrum of POEMS syndrome. N. Engl. J. Med., 1992, 327, 1919-1923. 43. Nakanishi T., Sobue I., Toyokura Y., et al: The Crow-Fukase syndrome: A study of 102 cases in Japan. Neurology, 1984, 34, 712-720. 44. Soubrier M., Dubost J-J., Serre A. F., et al: Growth factor in POEMS syndrome: evidence for marked increase in circulating vascular endothelial growth factor. Arthritis Rheum., 1997, 40, 786-787. 45. Michel J. L., Gaucher-Hugel A. S., Reynier C., et al: Poems syndrome: imaging of skeletal manifestation, a study of 8 cases. J. Radiol., 2003, 84, 393-397.

62 L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp. 46. Kelly J. J. Jr., Kyle R. A., Miles J. M., Dyck P. J.: Osteosclerotic myeloma and peripheral neuropathy. Neurology, 1983, 33, 202-210. 47. Sung J-Y., Kuwabara S., Ogawara K., Kanai K., Hattori T.: Patterns of nerve conduction abnormalities in POEMS syndrome. Muscle & Nerve, 2002, 26, 189-193 48. Vital C., Vital A., Ferrex X., et al: Crow-Fucase (POEMS) syndrome: a study of peripheral nerve biopsy in five new cases. J. Peripher. Nerv. Syst., 2003, 8, 136-144. 49. Watanabe O, Maruyama I., Arimura K., et al: Overproduction of vascular permeability factor is causative in Crow-Fucase (POEMS) syndrome. Muscle & Nerve, 1998, 21, 1390-1397. 50. Wang W., Merrill M. J., Borchardt R. T.: Vascular endothelial growth factor affects permeability of brain microvessel endothelial cells in vitro. Am. J. Physiol., 1996, 271, 1973-1980. 51. Adams D., Said G.: Ultrastructural characterisation of the M protein in nerve biopsy of patients with POEMS syndrome. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1998, 64, 809-812. 52. Kelly J. J. Jr.: Peripheral neuropathies associated with monoclonal proteins: a critical review. Muscle & Nerve, 1985, 8, 138-150. Praca wpłynęła do Redakcji 20.01.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 20.03.2008 r. Adres do korespondencji: Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku ul. Pasteura 4 50-367 Wrocław