Polekowa neuropatia obwodowa u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym leczonych talidomidem

Transkrypt

1 PRACE ORYGINALNE Marta BANACH Artur JURCZYSZYN Aleksander SKOTNICKI Polekowa neuropatia obwodowa u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym leczonych talidomidem Thalidomide induced peripheral neuropathy in multiple myeloma patients Katedra i Klinika Neurologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Agnieszka Słowik Klinika Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Aleksander Skotnicki Dodatkowe słowa kluczowe: talidomid polekowa neuropatia obwodowa szpiczak plazmocytowy Additional key words: thalidomide drug induced peripheral neuropathy multiple myeloma Adres do korespondencji: Marta Banach ul. Botaniczna 3, Kraków tel: fax: martabanach@yahoo.com Wprowadzenie: Talidomid, popularny w latach 50 lek uspokajający wycofany ze sprzedaży w latach 60 z powodu działania teratogennego, w ostatniej dekadzie zaczął się ponownie pojawiać na rynku jako skuteczny preparat w leczeniu szpiczaka plazmocytowego. Niestety obok pozytywnych efektów leczenia u pacjentów chorych na szpiczaka wykryto liczne objawy niepożądane, m.in. polekowe uszkodzenie nerwów obwodowych prowadzące do neuropatii klinicznej. Cel: Ocena występowania neuropatii obwodowej w oparciu o badania kliniczne i elektrofizjologiczne u chorych na szpiczaka plazmocytowego leczonych talidomidem. Pacjenci i metody: W badaniu wzięło udział 43 chorych na szpiczaka plazmocytowego (19 kobiet i 24 mężczyzn) leczonych talidomidem (średnia dawka 100 mg/d). Z badania wyłączono pacjentów z pozytywnym wywiadem chorobowym w kierunku schorzeń bądź czynników powodujących uszkodzenie układu nerwowego. Ocenie neurograficznej poddano włókna czuciowe i ruchowe nerwu pośrodkowego, łokciowego, strzałkowego i piszczelowego. Wyniki: Obecność polineuropatii stwierdzono u 27 pacjentów. Dodatkowo u 6 pacjentów wykazano zespół cieśni nadgarstka współistniejący z polineuropatią. U 4 chorych rozpoznano zespół cieśni nadgarstka. Ponadto stwierdzono nadkłykciowe uszkodzenie nerwu łokciowego (1 pacjent) oraz zespół kanału Guyona (1 pacjent). Wyniki badania neurograficznego były w normie u 10 pacjentów. Wnioski: Nasze badanie wykazało, że u ponad 60% pacjentów leczonych talidomidem stwierdza się w obrazie elektrofizjologicznym zmiany w nerwach obwodowych charakterystyczne dla polineuropatii obwodowej. Ze względu na wysokie prawdopodobieństwo wystąpienia polineuropatii po leczeniu talidomidem zalecamy wykonanie badania neurofizjologicznego u wszystkich pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym w celu wczesnego rozpoznania neuropatii. Zmniejszenie dawki leku lub zamiana leku na równie skuteczny, lecz mniej neurotoksyczny pozwala zapobiec polineuropatii, przy jednoczesnym zachowaniu podstawowych parametrów leczenia choroby nowotworowej. Introduction: Thalidomide, a sedative popular in the 1950s and withdrawn from the market in the 1960s because of its teratogenic effects, has emerged again on the market in the last decade as an effective agent in the treatment of multiple myeloma. Unfortunately, apart from positive treatment effects, numerous side effects have been shown in multiple myeloma patients, including drug-induced damage to peripheral nerves, leading to clinical neuropathy. Objectives: A clinical and electrophysiological assessment of the prevalence of peripheral neuropathy in patients with multiple myeloma treated with thalidomide. Patients and methods: The study included 43 patients (19 women and 24 men) with a clinical diagnosis of multiple myeloma and treated with thalidomide (average dose, 100 mg/d). Patients with a history of disorders or the presence of factors leading to nervous system damage were excluded from the study. An electrophysiological assessment of motor and sensory fibers of the median, ulnar, peroneal, and tibial nerves was performed. Results: Polyneuropathy was present in 27 patients. In addition, carpal tunnel syndrome coexisting with polyneuropathy was observed in 6 patients. Carpal tunnel syndrome was reported in 4 patients. Moreover, supracondylar damage to the ulnar nerve was reported in 1 patient and Guyon syndrome in 1 patient. The results of the electrophysiological study were normal in 10 patients. Conclusions: Our study showed that over 60% of patients treated with thalidomide have peripheral nerve changes typical for peripheral neuropathy. Owing to the high risk of peripheral neuropathy in patients treated with thalidomide, we recommend a routine electrophysiological study in all patients with multiple myeloma in order to diagnose neuropathy at an early stage. Dose reduction or the use of an equally effective but less neurotoxic drug allows to prevent polyneuropathy, while maintaining the basic parameters of cancer treatment. 629

2 Wstęp Talidomid, pochodna kwasu α-nftalimidoglutarimidowego, po raz pierwszy wprowadzony do sprzedaży w roku 1957, przez kilka lat stosowany był jako lek uspokajający oraz łagodzący wymioty ciężarnych, jednak po wykryciu jego teratogennych właściwości został wycofany z rynku w 1961 roku [1-3]. Mimo wycofania ze sprzedaży, kontynuowano badania nad właściwościami tego leku. W latach 90. wykryto, że talidomid posiada właściwości immunomodulujące [4, 5] oraz przeciwzapalne i rozpoczęto badania kliniczne z jego zastosowaniem w leczeniu wielu chorób przebiegających z upośledzeniem działania układu immunologicznego, takich jak AIDS, toczeń stawowy, rumień guzowaty czy choroba Leśniowskiego i Crohna, oraz licznych nowotworów, m.in. raka prostaty, białaczek i szpiczaka plazmocytowego [6-8]. Talidomid ponownie wpisano do rejestru leków w 1988 roku w celu leczenia rumienia guzowatego. W 2004 roku opublikowano pozytywne wyniki leczenia talidomidem opornej/nawrotowej postaci szpiczaka, a 2 lata później lek ten zarejestrowano do pierwszoliniowego leczenia chorych na szpiczaka plazmocytowego [9, 10]. Niestety, obok pozytywnych efektów leczenia u pacjentów chorych na szpiczaka plazmocytowego wykryto liczne objawy niepożądane, m.in. polekowe uszkodzenie nerwów obwodowych. Wystąpienie neuropatii zależy od dawki i czasu trwania leczenia i ujawnia się przeważnie po 1 8 miesiącach terapii [11-14]. Monitorowanie wpływu talidomidu na obwodowy układ nerwowy pozwoli na wczesne wykrywanie zmian oraz umożliwi modyfikację leczenia, co pomoże zapobiegać wystąpieniu ciężkiej polineuropatii o nieodwracalnym przebiegu. Celem pracy była ocena występowania neuropatii obwodowej u pacjentów leczonych talidomidem w oparciu o badania kliniczne i elektrofizjologiczne. Materiał i metody Przebadano 43 osoby (19 kobiet i 24 mężczyzn) chorych na szpiczaka plazmocytowego (średni wiek: 67,98 lat, zakres: lat) leczonych preparatem Talidomid, będących pod opieką poradni Kliniki Hematologii CM UJ w Krakowie. Średnia dobowa dawka Talidomidu wynosiła 100 mg, zakres: mg; średni czas trwania leczenia to 42,5 miesięcy (zakres: 1 216). Z badania wyłączono pacjentów z pozytywnym wywiadem chorobowym w kierunku schorzeń bądź czynników powodujących uszkodzenie układu nerwowego. U wszystkich chorych przeprowadzono badanie podmiotowe w oparciu o kwestionariusz autorski, testy neurologiczne i badanie elektrofizjologiczne według przyjętego w pracowni schematu. Ocenie neurograficznej poddano włókna czuciowe i ruchowe następujących nerwów: pośrodkowego i strzałkowego po stronie lewej oraz łokciowego, piszczelowego i łydkowego po stronie prawej. Zastosowano metodykę badań opublikowaną przez Oha [15]. U 10 pacjentów z uwagi na charakter dolegliwości klinicznych, wykonano dodatkowe testy elektrofizjologiczne w kierunku zespołu cieśni nadgarstka. U pacjentów, u których na podstawie badania neurograficznego stwierdzono neuropatię, przeprowadzono dodatkowo jakościowe badanie elektromiograficzne (EMG) następujących mięśni: brzuchatego łydki prawego, prostownika krótkiego palców lewego oraz międzykostnego grzbietowego I prawego, a także badanie ilościowe EMG mięśnia piszczelowego przedniego lewego. Wyniki badania elektrofizjologicznego porównano do norm własnych pracowni oraz norm dostępnych w literaturze [15]. Do oceny typu uszkodzenia nerwów wykorzystano klasyfikację opublikowaną przez Tankisi i wsp. [16]. Analiza statystyczna Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą pakietu STATISTICA 10. PL. Dla zmiennych ilościowych wyliczano statystyki opisowe - średnia, maksimum, minimum. Dla zmiennych jakościowych wyliczono liczebności poszczególnych kategorii oraz procenty. Wyniki Badanie kliniczne (Tab. I) Wszyscy pacjenci zgłaszali dolegliwości sugerujące uszkodzenie obwodowego układu nerwowego w postaci zaburzeń czucia powierzchniowego w obrębie dystalnych części kończyn górnych i/lub dolnych o charakterze bolesnych parestezji, mrowienia, drętwienia oraz niedoczulicy. 7 pacjentów zgłaszało osłabienie siły mięśniowej dystalnych części kończyn dolnych, 6 pacjentów zgłaszało bolesne kurcze mięśni łydek, 4 pacjentów skarżyło się na drżenie kończyn górnych. Na podstawie badania neurologicznego u 30 pacjentów stwierdzono odchylenia w postaci: osłabienia odruchów głębokich i/lub zaburzenia czucia wibracji w kończynach dolnych (30 pacjentów), osłabienia czucia powierzchniowego w odsiebnych częściach kończyn dolnych i/lub górnych (27 pacjentów), osłabienia siły mięśniowej mięśni dystalnych kończyn dolnych (7 pacjentów), drżenia pozycyjnego kończyn górnych (4 pacjentów). Badanie elektrofizjologiczne (Tab. I) Polineuropatię typu aksonalnego stwierdzono u 27 pacjentów (62,79%) w tym neuropatię ograniczoną do włókien czuciowych rozpoznano u 18 pacjentów (41,86%), natomiast u 9 pacjentów (20,93% ) wykazano neuropatię czuciowo-ruchową. U 6 chorych rozpoznano zespół cieśni nadgarstka współistniejący z polineuropatią, u 4 chorych wykazano jedynie zespół cieśni nadgarstka, stwierdzono również nadkłykciowe uszkodzenie nerwu łokciowego (1 pacjent) oraz zespół kanału Guyona (1 pacjent). U 10 (23,2%) pacjentów badanie neurograficzne nie wykazało odchyleń. Omówienie W ocenianej przez nas grupie 43 chorych przewlekle leczonych talidomidem u 18 (41,86%) stwierdziliśmy elektrofizjologiczne objawy polineuropatii czuciowej typu aksonalnego, natomiast u pozostałych 9 (20,93%) wykryto czuciowo-ruchową polineuropatię o charakterze aksonalnym, z towarzyszącymi w każdym przypadku objawami klinicznymi. Należy podkreślić, że przed włączeniem do leczenia talidomidu żaden chory nie zgłaszał dolegliwości wskazujących na neuropatię. Ponadto wykazaliśmy, że pozostałe stosowane przez pacjentów leki nie wykazywały istotnego wpływu na obwodowy układ nerwowy. Uzyskane przez nas wyniki nie różnią się od tych podawanych w literaturze [14,17-19]. Mechanizm działania talidomidu na obwodowy układ nerwowy nie jest do końca wyjaśniony. Obecnie uważa się, że negatywne skutki terapii talidomidem w postaci neuropatii obwodowej może wywoływać kilka nakładających się na siebie procesów: niedokrwienie nerwów obwodowych związane z hamującymi angiogenezę właściwościami talidomidu, bezpośrednie działanie toksyczne leku na zwoje grzbietowe korzeni ruchowych (dorsal root ganglion) bądź działanie pośrednie przez rozregulowanie aktywności czynników neurotropowych będące skutkiem wpływu talidomidu na transkrypcyjny czynnik białkowy NF-κB [20]. Badania przeprowadzone na hodowlach komórkowych szczurzych zwojów grzbietowych wykazały, iż inkubacja z osoczem pacjentów leczonych talidomidem wywołuje zmiany zwyrodnieniowe w rosnących neuronach zwojów grzbietowych [21]. Badania biopsyjne przeprowadzone u pacjentów leczonych talidomidem wskazują na aksonalny charakter neuropatii obwodowej, wykazując zmiany o charakterze tzw. obumierania wstecznego (dying-back) [22-25]. Obserwuje się predylekcję do grubych włókien mielinowych o najdłuższym przebiegu, rzadziej ulegają uszkodzeniu włókna cienkie i komórki zwojów korzeni grzbietowych [12,22,26]. Szersze badania neuropatologiczne wykazują utratę czuciowych włókien nerwowych oraz komórek zwojów korzeni grzbietowych [27,28]. Częstość występowania polineuropatii u chorych leczonych talidomidem zależy od dawki oraz czasu trwania terapii. Pierwsze badania z zastosowaniem talidomidu w dawkach wyższych niż 200 mg/d w leczeniu nawrotowego i opornego szpiczaka wykazały, że występowanie neuropatii potwierdzonej badaniami klinicznym i elektrofizjologicznym waha się od 20 do 70% [29]. Obecnie uważa się, że podawanie dawek wyższych niż 200 mg/d przez okres dłuższy niż rok jest niekorzystne dla pacjentów i zwiększa ryzyko pojawienia się neurotoksyczności oraz wystąpienia potalidomowej neuropatii [29-31]. Doustne stosowanie talidomidu w średniej dawce 373 mg/d przez 6 miesięcy było przyczyną polineuropatii u 41% (39 z 75) chorych. U 15% (11 z 75) chorych silny ból stał się przyczyną odstawienia leku [13]. Rozwój bolesnej polineuropatii zaobserwowano również u 6 chorych, u których zastosowano łączną dawkę g. Objawy polineuropatii ustąpiły powoli w ciągu 2 miesięcy od zaprzestania leczenia. Tosi opisał polineuropatię u 75% chorych stosujących 630 M. Banach i wsp.

3 Tabela I Szczegółowe wyniki badania neurologicznego oraz elektrofizjologicznego pacjentów chorych na szpiczaka mnogiego leczonych talidomidem. Detailed results of neurological and electrophysiological examination in multiple myeloma patients treated with thalidomide. Patient No. Numer pacjenta Age (years)/ Sex Wiek/płeć 10 56/K 12 65/K 16 59/M Thalidomid daily dose (mg)/total amount Neurological examination abnormalities Electrophysiological examination Dobowa dawka talidomidu/dawka całkowita 200 mg/dobę w sumie mg w sumie mg Badanie neurologiczne wykryte nieprawidłowości Bóle, okresowe mrowienia stóp, zaburzenia czucia wibracji Bóle i drętwienia stóp, zaburzenia czucia wibracji okresowe mrowienie stóp, zaburzenia czucia wibracji Badanie elektrofizjologiczne 20 64/K 23 83/M 25 70/K 27 67/M 28 65/K 34 68/M 35 70/M 36 77/K 37 65/M 2 71/M 4 66/K 26 61/K 43 68/M 11 53/K 17 78/M /K 32 64/M 40 88/M 3 74/K 5 78/M 6 55/M 8 73/K w sumie mg, od III cyklu 50 mg/dobę w sumie mg od IV cyklu 50 mg/dobę w sumie mg w sumie 6000 mg w sumie mg w sumie mg Drętwienia, bóle stóp Drętwienia stóp, zaburzenia czucia wibracji Drętwienia stóp, zaburzenia czucia wibracji Drętwienia sóp, zaburzenia czucia wibracji Drętwienia i bóle stóp Drętwienia stóp, zaburzenia czucia wibracji Bóle, drętwienia stóp Bóle stóp Bóle, drętwienia kończyny górnej lewej w zakresie nerwu pośrodkowego Bóle, drętwienia kończyny górnej prawej w zakresie nerwu posrodkowego okresowe mrowienia stóp, drętwienia kończyny górnej prawej Bóle, okresowe drętwienia kończyn górnych, okresowe drętwienia kończyny górnej lewej Bóle, mrowienia stóp, zaburzenia czucia wibracji, drętwienia kończyn górnych w zakresie nerwów pośrodkowych, osłabienie siły mięśni prostowników grzbietowych stóp 67/K 100mg/dobę Bóle, drętwienia kończyn, niedoczulica w odcinkach dystalnych, zaburzenia czucia wibracji, osłabione odruchy głębokie, osłabienie siły mięśni w sumie 2800 mg prostowników grzbietowych stóp w sumie 5600 mg 100mg/dobę 50 mg/dobę w sumie mg w sumie mg Okresowe mrowienia stóp, bóle, drętwienia kończyny górnej prawej w zakresie nerwu pośrodkowego Bóle, drętwienia kończyn, zaburznia czucia wibracji, bóle dręwienia kończyny górnej prawej w zakresie nerwu pośrodkowego., bóle i drętwienia kończyny górnej prawej w zakresie nerwu pośrodkowego Bóle, drętwienia stóp,osłabione odruchy skokowe, zaburzenia czucia wibracji Drętwienia stóp, bolesne kurcze mięśni łydek, przeczulica na stopach Drżenie kończyn górnych, nadmierna potliwość, bóle, drętwienia stóp, przeczulica na stopach Drętwienia kończyn, bez bólu, przeczulica na stopach, brak odruchów skokowych Zespół cieśni nadgarstka po stronie prawej Zespół cieśni nadgarstka obustronny Zespół cieśni nadgarstka lewego polineuropatia czuciowa typu aksonalnego ograniczona do kończyn dolnych Zespół cieśni nadgarstka obustronny Zespół cieśni nadgarstka obustronny Polineuropatia czuciowa ograniczona do kończyn dolnych. 631

4 9 63/K w sumie 9000 mg Drętwienia stóp, palców rąk, bolsne kurcze mięśni łydek, przeczulica na stopach 14 43/K w sumie mg Drętwienia stóp ograniczona do kończyn dolnych 15 78/K w sumie mg Bóle,drętwienia stóp ograniczona do kończyn dolnych 18 59/M Okresowe mrowienie stóp, zaburzenia czucia wibracji ograniczona do kończyn dolnych 19 81/M Niedoczulica na stopach, zaburzenia czucia wibracji 22 62/M 24 64/K 29 83/M Bóle, drętwienia stóp, zaburzenia czicia wibracji 30 55/M 38 44/M bóle drętwieni stóp, zaburzeni czucia wibracji, osłabione odruchy skokowe 42 79/M w sumie mg 1 74/K w sumie 9000 mg Brak odruchów skokowych i promieniowych, niedoczulica, bóle, drętwienia stóp 7 67/M w sumie 5600 mg Drętwienia stóp, osłabione odruchy skokowe i promieniowe, osłabienie siły mięśni grzbietowych stóp 13 75/M w sumie 5600 mg Bóle, drętwienia stóp, niedoczulica, osłabienie czucia wibracji, osłabienie siły mięśni prostowników grzbietowych stóp 33 66/M, IV cykl 200 mg/dobę, VII-50mg/dobę Mrowienia stóp i rąk, osłabione odruchy skokowe i promieniowe, zaburzenia czucia wibracji, osłabienie siły mięśni prostowników grzbietowych stóp 39 75/M Bóle, drętwienia stóp, brak odruchów skokowych i promieniowych, osłabienie i zanik mięśni prostowników grzbietowych stóp 41 78/K w sumie mg Bóle, mrowienia stóp, zaburzenia czucia wibracji, bóle i drętwienia kończyny górnej prawej w zakresie nerwu pośrodkowego Polineuropatia czuciowo-ruchowa ograniczona do kończyn dolnych dawki 200 mg/d przez rok [31]. Badania kliniczne W przeprowadzonych przez nas badaniach w obrazie klinicznym u wszystkich chorych dominowały objawy podmiotowe i przedmiotowe w kończynach dolnych. Objawy czuciowe w postaci bolesnych parestezji, mrowienia i drętwienia były głównymi objawami subiektywnymi u chorych z polineuropatią. Podobny charakter miały dolegliwości zgłaszane przez chorych w doniesieniach innych autorów [24,27,32,33]. Badanie elektrofizjologiczne Zmiany w badaniu elektrofizjologicznym, podobnie jak w przypadku objawów klinicznych, obejmowały w badanej przez nas grupie chorych zazwyczaj kończyny dolne. występowała u chorych leczonych krótko, natomiast u starszych i leczonych dłużej pacjentów występowała neuropatia czuciowo-ruchowa typu aksonalnego. Najczęściej stwierdzaną nieprawidłowością było uszkodzenie nerwu łydkowego o charakterze aksonalnym. Jest to zgodne z doniesieniami innych autorów [12,34,35]. Zaburzenia przewodzenia czuciowego lub ubytek czynnych włókien czuciowych, często powyżej 50%, uważane są za naj- Rycina 1 Przewodzenie ruchowe w nerwie strzałkowym u chorego na szpiczaka mnogiego leczonego talidomidem. Peroneal motor nerve conduction study in multiple myeloma patient treated with thalidomid. 632 M. Banach i wsp.

5 Rycina 2 Przewodzenie ruchowe w nerwie strzałkowym wraz z przedłużoną falą F u chorego na szpiczaka mnogiego leczonego talidomidem. Peroneal nerve conduction study with prolonged F wave in multiple myeloma patient treated with thalidomide. Rycina 3 Przewodzenie czuciowe w nerwie łydkowym u chorego na szpiczaka mnogiego leczonego talidomidem. Sural sensory nerve conduction study in multiple myeloma patient treated with thalidomide. częstsze wczesne i czułe objawy polekowej neuropatii po leczeniu talidomidem [13,23]. U wszystkich pacjentów z rozpoznaną polineuropatią 27 z 43 (62,79%), wykaza- liśmy ubytek czynnych włókien czuciowych lub brak odpowiedzi czuciowej z nerwu łydkowego (Ryc. 1). Należy podkreślić, że u 9 (20,93%) badanych chorych wykazano polineuropatię czuciowo-ruchową o charakterze aksonalnym, co wyrażało się ubytkiem czynnych włókien czuciowych i ruchowych oraz objawami czynnego odnerwienia, a także reinerwacją w zapisie EMG badanych mięśni kończyn dolnych. Najczęściej stwierdzanym nieprawidłowym parametrem przewodzenia ruchowego była obniżona amplituda złożonych mięśniowych potencjałów czynnościowych nerwów strzałkowych (20,93%)(Ryc. 2). Meleshkin i wsp. wykazali podobne wyniki badań neurograficznych, podkreślając, że talidomid jest przyczyną polineuropatii czuciowo-ruchowej typu aksonalnego. Opisano również izolowane uszkodzenie nerwów strzałkowych [22,36]. Oprócz oceny parametrów przewodzenia czuciowego i ruchowego, w badanej przez nas grupie 43 chorych poddaliśmy analizie również częstość występowania nieprawidłowej fali F w co najmniej 1 nerwie. Analizowaliśmy minimalną latencję fali F i u większości badanych wykazaliśmy wydłużenie tej latencji (Ryc. 3). Fala F jest wyładowaniem zwrotnym komórek rogów przednich rdzenia i pozwala na ocenę stanu czynnościowego części proksymalnych badanych włókien nerwowych. Przydatność analizy fali F w ocenie proksymalnego odcinka nerwu u chorych z polineuropatią o różnej etiologii wykazało wielu autorów [37-39]. Laaksonen w 2 przypadkach wydłużenie latencji fali F poprzedzało wystąpienie nieprawidłowych parametrów przewodzenia czuciowego [22]. Mononeuropatie w postaci zespołu cieśni nadgarstka z polineuropatią lub bez polineuropatii zdiagnozowano odpowiednio u 6 i 4 pacjentów, co stanowi 10 (23,29%) (Tab. II). Mononeuropatie te powstają u chorych ze szpiczakiem plazmocytowym na skutek naciekania stawu przez zmiany szpiczakowe, zmiany w obrębie stawów bądź związane z metabolizmem kwasu moczowego, krioglobulinemią, obecnością artropatii amyloidowej czy septycznego zapalenia stawów, co powoduje, że objawy zespołu cieśni nadgarstka występują częściej niż w populacji ogólnej [40-42]. W bólowej postaci neuropatii potalidomowej, z selektywnym uszkodzeniem włókien cienkich, rutynowe badanie elektroneurograficzne zazwyczaj jest prawidłowe. Badanie progu czucia temperatury pozwala określić nieprawidłowości w cienkich, zmielinizowanych i niezmielinizowanych włóknach nerwowych. Metody ilościowe badania czucia pozwalają określać próg różnych rodzajów czucia i powinny być włączone do baterii badań oceniających neuropatię [32]. W 2008 roku Tariman oraz Polska Grupa Szpiczakowa przedstawili propozycje oraz możliwości leczenia bólu neuropatycznego u chorych z polineuropatią wywołaną talidomidem i bortezomibem [49,50] 633

6 Tabela II Numeryczne podsumowanie wyników badania elektrofizjologicznego (EMG) pacjentów chorych na szpiczaka mnogiego leczonych talidomidem; procent podany w zaokrągleniu. Numerical summary of electrophysiological examination in multiple myeloma patients treated with thalidomide; rounded percent is given. Wynik badania Liczba pacjentów Procent 10 23% Zespół cieśni nadgarstka 4 9% Zespół cieśni z polineuropatią 6 14% Polineuropatia czuciowa 18 42% Polineuropatia czuciowo-ruchowa 9 21% Zespół kanału Guyona 1 2% Nadkłykciowe uszkodzenie nerwu łokciowego 1 2% Podsumowanie Jak wiadomo, pierwotna polineuropatia w przebiegu szpiczaka plazmocytowego występuje nawet u 39% chorych [43,44], a liczba pacjentów z neuropatią może się zwiększyć nawet do 81 83% w przypadku stosowania wysokich (powyżej 200 mg/d) dawek talidomidu [44,45]. Jednocześnie zróżnicowanie obu tych form neuropatii na podstawie obrazu klinicznego i elektrofizjologicznego jest bardzo trudne [44,46,47]. Wskazano także na indywidualną podatność na powstanie polineuropatii u pacjentów leczonych talidomidem [48]. Nie można również wykluczyć współwystępowania polineuropatii polekowej z polineuropatią cukrzycową, niedoborową czy zapalną. Ze względu na wysokie prawdopodobieństwo wystąpienia polineuropatii po leczeniu talidomidem, przed planowaną chemioterapią zaleca się wykonanie badania neurofizjologicznego u wszystkich pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym w celu wczesnego rozpoznania neuropatii. Zmniejszenie dawki leku lub zamiana leku na równie skuteczny, lecz mniej neurotoksyczny pozwala zapobiec polineuropatii, powodującej niekiedy znacznego stopnia inwalidztwo. Piśmiennictwo 1. McBride WG: Thalidomide and congenital abnormalities. The Lancet 1961; 278: Taussig HB: The thalidomide syndrome. Scient Am. 1962; 207: Ito T, Ando H, Suzuki T, Ogura T, Hotta K. et al: Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity. Science (New York, NY). 2010; 327: Corral LG, Kaplan G: Immunomodulation by thalidomide and thalidomide analogues. Ann Rheum Dis. 1999; 58: I107-I Zwingenberger K, Wnendt S: Immunomodulation by thalidomide: systematic review of the literature and of unpublished observations. J Inflam. 1995; 46: Strasser K, Ludwig H: Thalidomide treatment in multiple myeloma. Blood Rev. 2002; 16: Giannopoulos K, Mertens D, Stilgenbauer S: Treating chronic lymphocytic leukemia with thalidomide and lenalidomide. Exp Op Pharmacother. 2011; 12: Palumbo A, Facon T, Sonneveld P, Blade J, Offidani M. et al: Thalidomide for treatment of multiple myeloma: 10 years later. Blood 2008; 111: Hus I, Dmoszynska A, Manko J, Hus M, Jawniak D. et al: An evaluation of factors predicting long-term response to thalidomide in 234 patients with relapsed or resistant multiple myeloma. Brit J Cancer 2004; 91: Lokhorst HM, Schmidt-Wolf I, Sonneveld P, van der Holt B, Martin H. et al: Thalidomide in induction treatment increases the very good partial response rate before and after high-dose therapy in previously untreated multiple myeloma. Haematologica 2008; 93: Umapathi T, Chaudhry V: Toxic neuropathy. Curr Op Neurol. 2005; 18: Chaudhry V, Cornblath DR, Corse A, Freimer M, Simmons-O Brien E. et al: Thalidomide-induced neuropathy. Neurology 2002; 59: Mileshkin L, Stark R, Day B, Seymour JF, Zeldis JB. et al: Development of neuropathy in patients with myeloma treated with thalidomide: patterns of occurrence and the role of electrophysiologic monitoring. J Clin Oncol. 2006; 24: Koeppen S: Treatment of multiple myeloma: thalidomide-, bortezomib-, and lenalidomide-induced peripheral neuropathy. Oncology Res Treat. 2014; 37: Oh SJ, Kurokawa K, de Almeida DF, Ryan HF, Jr., Claussen GC: Subacute inflammatory demyelinating polyneuropathy. Neurology 2003; 61: Tankisi H, Pugdahl K, Fuglsang-Frederiksen A, Johnsen B, de Carvalho M. et al: Pathophysiology inferred from electrodiagnostic nerve tests and classification of polyneuropathies. Suggested guidelines. Clinical neurophysiology: Clin Neurophysiol. 2005; 116: Kagoya Y, Nannya Y, Kurokawa M: Thalidomide maintenance therapy for patients with multiple myeloma: meta-analysis. Leukemia Res. 2012; 36: Tacchetti P, Terragna C, Galli M, Zamagni E, Petrucci MT. et al: Bortezomib- and thalidomideinduced peripheral neuropathy in multiple myeloma: clinical and molecular analyses of a phase 3 study. Am J Hematol. 2014; 89: Bastuji-Garin S, Ochonisky S, Bouche P, Gherardi RK, Duguet C. et al: Incidence and risk factors for thalidomide neuropathy: a prospective study of 135 dermatologic patients. J Invest Dermatol. 2002; 119: Mohty B, El-Cheikh J, Yakoub-Agha I, Moreau P, Harousseau JL. et al: Peripheral neuropathy and new treatments for multiple myeloma: background and practical recommendations. Haematologica 2010; 95: Aronson IK, Yu R, West DP, Van den Broek H, Antel J: Thalidomide-induced peripheral neuropathy. Effect of serum factor on nerve cultures. Arch Dermatol. 1984; 120: Laaksonen S, Remes K, Koskela K, Voipio-Pulkki LM, Falck B: Thalidomide therapy and polyneuropathy in myeloma patients. Electromyography Clin Neurophysiol. 2005; 45: Mileshkin L, Prince HM: The troublesome toxicity of peripheral neuropathy with thalidomide. Leuk Lymphoma 2006; 47: Plasmati R, Pastorelli F, Cavo M, Petracci E, Zamagni E. et al: Neuropathy in multiple myeloma treated with thalidomide: a prospective study. Neurology 2007; 69: Offidani M, Corvatta L, Marconi M, Malerba L, Mele A. et al: Common and rare side-effects of low-dose thalidomide in multiple myeloma: focus on the doseminimizing peripheral neuropathy. Europ J Haematol. 2004; 72: Fullerton PM, O Sullivan DJ: Thalidomide neuropathy: a clinical electrophysiological, and histological follow-up study. J Neurol Neurosurg Psych. 1968; 31: Wulff C, Høyer H, Asboe-Hansen G, Brodthagen H: Development of polyneuropathy during thalidomide therapy. Brit J Dermatol. 1985; 112: Giannini F, Volpi N, Rossi S, Passero S, Fimiani M. et al: Thalidomide-induced neuropathy: a ganglionopathy? Neurology 2003; 60: Delforge M, Bladé J, Dimopoulos MA, Facon T, Kropff M. et al: Treatment-related peripheral neuropathy in multiple myeloma: the challenge continues. The Lancet Oncology 2010; 11: Mileshkin L, Prince HM: The troublesome toxicity of peripheral neuropathy with thalidomide. Leuk Lymphoma. 2006; 47: Tosi P, Zamagni E, Cellini C, Plasmati R, Cangini D. et al: Neurological toxicity of long-term (>1 yr) thalidomide therapy in patients with multiple myeloma. Europ J Haematol. 2005; 74: Bilinska M, Usnarska-Zubkiewicz L, Szymczyk M, Noga L, Potoczek S. et al: [Thalidomide-induced sensory neuropaty in patients with multiple myeloma]. Polski Merkuriusz Lekarski 2011; 31: Chaudhry V, Cornblath D, Corse A, Freimer M, Simmons-O Brien E. et al: Thalidomide-induced neuropathy. Neurology 2002; 59: Fullerton PM, O Sullivan D: Thalidomide neuropathy: a clinical electrophysiological, and histological follow-up study. J Neurol Neurosurg. Psych. 1968; 31: Windebank AJ, Grisold W: Chemotherapy-induced neuropathy. Journal of the Peripheral Nervous System. 2008; 13: Hess CW, Hunziker T, Kupfer A, Ludin HP: Thalidomide-induced peripheral neuropathy. A prospective clinical, neurophysiological and pharmacogenetic evaluation. J Neurol. 1986; 233: Rao DG, Kane NM, Oware A: Thalidomide neuropathy: role of F-wave monitoring. Muscle & Nerve. 2000; 23: Alemdar M: Ulnar to median nerve minimum F-wave latency difference in confirmation of ulnar neuropathy at elbow. Journal of clinical neurophysiology: official publication of the American Electroencephalographic Soc. 2013; 30: Kohara N, Kimura J, Kaji R, Goto Y, Ishii J. et al: F-wave latency serves as the most reproducible measure in nerve conduction studies of diabetic polyneuropathy: multicentre analysis in healthy subjects and patients with diabetic polyneuropathy. Diabetologia 2000; 43: Prokaeva T, Spencer B, Kaut M, Ozonoff A, Doros G. et al: Soft tissue, joint, and bone manifestations of AL amyloidosis: clinical presentation, molecular features, and survival. Arthr Rheum. 2007; 56: Kyle RA, Eilers SG, Linscheid RL, Gaffey TA: Amyloid localized to tenosynovium at carpal tunnel release. Natural history of 124 cases. Am J Clin Pathol. 1989; 91: Fenves AZ, Emmett M, White MG, Greenway G, Michaels DB: Carpal tunnel syndrome with cystic bone lesions secondary to amyloidosis in chronic hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 1986; 7: Walsh JC: The neuropathy of multiple myeloma: an electrophysiological and histological study. Arch Neurol. 1971; 25: Mileshkin L, Stark R, Day B, Seymour JF, Zeldis JB. et al: Development of neuropathy in patients with myeloma treated with thalidomide: patterns of occurrence and the role of electrophysiologic monitoring. J Clin Oncol. 2006; 24: Plasmati R, Pastorelli F, Cavo M, Petracci E, Zamagni E. et al: Neuropathy in multiple myeloma treated with thalidomide A prospective study. Neurology 2007; 69: Martin TG: Peripheral neuropathy experience in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma treated with carfilzomib. Oncology (Williston Park, NY). 2013; 27 (Suppl. 3): Kosturakis AK, He Z, Li Y, Boyette-Davis JA, Shah N. et al: Subclinical peripheral neuropathy in patients with multiple myeloma before chemotherapy is correlated with decreased fingertip innervation Density. J Clin Oncol Johnson DC, Corthals SL, Walker BA, Ross FM, Gregory WM. et al: Genetic factors underlying the risk of thalidomide-related neuropathy in patients with 634 M. Banach i wsp.

7 multiple myeloma. J Clin Oncol. 2011; 29: Bilińska M, Usnarska-Zubkiewicz L., Dmoszyńska A: Polineuropatia wywołana talidomidem i bortezomibem u chorych na szpiczaka mnogiego, możliwości leczenia bólu neuropatycznego. Zalecenia Polskiej Grupy Szpiczakowej. Współczesna Onkologia 2008; 12: Tariman J.D.,Love G., McCullagh E.,Sandifer S: and the IMF Nurse Leadership Board. Peripheral neuropathy associated with novel therapies in patients with multiple myeloma:consensus statement of the IMF Nurse LeadershipBoard. Clin J Oncol Nurs. 2008; 12 (Suppl.3 ),