PRACE ORYGINALNE Jolanta SAWICKA-POWIERZA Alicja Ma³gorzata O TARZEWSKA S³awomir CHLABICZ Powik³ania krwotoczne u pacjentów przewlekle leczonych acenokumarolem Haemorrhagic complications among patients on life-long acenocumarol therapy Zak³ad Medycyny Rodzinnej i Pielêgniarstwa Œrodowiskowego Uniwersytetu Medycznego W Bia³ymstoku Kierownik: Dr hab. med. S³awomir Chlabicz Dodatkowe s³owa kluczowe: doustne antykoagulanty acenokumarol krwawienie Additional key words: oral anticoagulants acenocumarol bleeding Celem pracy by³o okreœlenie czynników, które mog¹ mieæ wp³yw na powstawanie powik³añ krwotocznych u chorych leczonych acenokumarolem (AC). Od 140 osób zebrano wywiad przy u yciu opracowanej przez autorów pracy ankiety. W grupie 140 (0%) badanych powik³ania krwotoczne stwierdzono u 41 (29,3%) osób, z czego u 18 (12,9%) pojawi³y siê one po przyjêciu niesterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub paracetamolu w trakcie leczenia AC. Jedenaœcie przypadków powa nego krwawienia, wyst¹pi³o u 8 (,7%) badanych, z czego osiem poprzedzone by³o przyjêciem NLPZ lub paracetamolu w po³¹czeniu z AC. Stwierdzono, e osoby badaj¹ce INR na 4 tygodnie lub czêœciej mia³y statystycznie znamiennie mniej powik³añ krwotocznych (p<0,0) ni badaj¹ce go rzadziej. Rzadsze ni na 4 tygodnie kontrole INR s¹ przyczyn¹ wystêpowania powik³añ krwotocznych u chorych leczonych acenokumarolem. Przyjmowanie NLPZ lub paracetamolu bez kontroli lekarza, w trakcie leczenia AC, mo e byæ czynnikiem zwiêkszaj¹cym iloœæ powik³añ u tych chorych. Iloœæ powik³añ krwotocznych mo na ograniczyæ przez informowanie pacjentów o zalecanej czêstoœci kontroli INR i interakcjach acenokumarolu z innymi lekami, zw³aszcza dostêpnymi bez recepty. The aim of our study was to determine factors influencing occurrence of haemorrhagic events during acenocumarol therapy. A total of one hundred and forty patients were interviewed using a questionnaire. From one hundred forty (0%) of interviewed patients, forty one (29.3%) had haemorrhagic events and in eighteen (12.9%) cases the event followed the use of nonsteroid anti-inflammatory drugs (NSAID's) or paracetamol in combination with acenocumarol (AC). We found eleven cases of major bleeding in eight (.7%) of patients Eight cases of bleeding were followed the use of NSAID's or paracetamol in combination with (AC). We found that there is a statistical relationship between the higher frequency of INR examination (at least as every four weeks) and decreased occurrence of haemorrhagic events (p<0.0). The frequency of INR examination should be done once every four weeks or more often, if there is evidence to suggest that testing more frequently. Monitoring of INR with frequency less than once in 4 weeks may increase the risk of bleeding in those patients. Concomitant use of NSAID's or paracetamol in combination with acenocumarol in patients without medical consultation can be associated with growing number of bleeding. Patients on AC therapy need to be inform about frequency of INR examination and acaenocumarol interactions with other medications, which are available without the prescription, to avoid haemorrhagic events. Adres do korespondencji: Dr n. med. Jolanta Sawicka-Powierza Zak³ad Medycyny Rodzinnej i Pielêgniarstwa Œrodowiskowego Uniwersytetu Medycznego 1-04 Bia³ystok, ul. Mieszka I 4 B Tel.: 08 732 68 20; Fax: 08 732 78 48 e-mail: jolasawicka@gmail.com Wstêp Doustne antykoagulanty zawieraj¹ce pochodne kumaryny (DAK) s¹ podstaw¹ terapii przeciwkrzepliwej. Wskazania do ich stosowania, a tak e liczba chorych, którzy s¹ leczeni tymi preparatami stale roœnie. W Polsce najczêœciej stosowanym DAK jest acenokumarol (AC). Stosowane s¹ one przewlekle w zapobieganiu zatorom systemowym u chorych w migotaniu przedsionków, z wadami zastawkowymi i u chorych z wszczepionymi protezami mechanicznymi zastawek serca o w leczeniu i zapobieganiu ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej [1,7]. Na efekt dzia³ania DAK maj¹ wp³yw czynniki genetyczne jak mutacja genu koduj¹cego jeden z enzymów cytochromu P40 (CYP2C9) w w¹trobie, mutacje czynnika IX o czynniki œrodowiskowe takie jak leki, po ywienie, styl ycia o ró ne choroby [1]. Miar¹ skutecznoœci leczenia przeciwkrzepliwego jest Miêdzynarodowy Znormalizowany Wspó³czynnik (INR). Powik³ania krwotoczne s¹ najczêstszymi powik³aniami w trakcie leczenia DAK [1,4,9,17]. Wœród czynników wp³ywaj¹cych na wystêpowanie krwawieñ u pacjentów leczonych doustnymi antykoagulantami wyró nia siê 340 Przegl¹d Lekarski 2008 / 6 / 7-8 J. Sawicka-Powierza i wsp.
intensywnoœæ leczenia przeciwkrzepliwego, d³ugoœæ leczenia, wiek i charakterystyczne cechy pacjenta o niekontrolowane stosowanie leków wp³ywaj¹cych na hemostazê [1,9,18]. Cel pracy Celem pracy by³o okreœlenie czynników, które mog¹ mieæ wp³yw na powstawanie powik³añ krwotocznych u chorych leczonych acenokumarolem. Materia³ i metody O zgodê na udzia³ w badaniu przez dwa kolejne miesi¹ce w 2006 roku proszono wszystkich pacjentów leczonych acenokumarolem, zg³aszaj¹cych siê na badanie INR do laboratorium Samodzielnego Publicznego Szpitala Klinicznego Uniwersytetu Medycznego w Bia- ³ymstoku (SPSK UMB). Kryterium w³¹czenia do badania by³o przewlek³e, czyli do koñca ycia, leczenie acenokumarolem przez co najmniej 3 miesi¹ce. W badaniu wziê³o udzia³ 172 osoby, z czego 32 nie wyi³y zgody na udzielenie wywiadu lub nie spe³nia³y kryterium. Ze 140 osobami przeprowadzono wywiad w postaci specjalnie opracowanej przez autorów ankiety uwzglêdniaj¹cej: dane demograficzne pacjentów (p³eæ, wiek, wykszta³cenie), rodzaj choroby, z powodu której w³¹czono acenokumarol, rok rozpoczêcia leczenia i czêstoœæ pomiaru INR. Dodatkowe pytania s³u y³y ustaleniu czy w trakcie leczenia DAK wyst¹pi³y powik³ania krwotoczne, jakiego rodzaju by³y to powik³ania o, jakie leki by³y przyjmowane em z acenokumarolem w trakcie wyst¹pienia tych powik³añ. Powik³ania krwotoczne podzielono na dwie kategorie: ma³e i powa ne. Jako powa ne zakwalifikowano krwawienia do oœrodkowego uk³adu nerwowego, krwawienia zaotrzewnowe lub krwawienia wymagaj¹ce leczenia szpitalnego i podania minimum 2 jednostek KKCZ (koncentratu krwinek czerwonych) lub powoduj¹ce zmniejszenie stê enia hemoglobiny minimum o 2 g/dl, a tak e krwawienia powoduj¹ce wy³¹czenie funkcji narz¹du np. wylew krwi do oka powoduj¹cy œlepotê. Pozosta- ³e przypadki powik³añ krwotocznych ³¹cznie z siñcami sklasyfikowano jako ma³e [1,]. Powik³ania krwotoczne powa ne by³y dodatkowo analizowane na podstawie dokumentacji medycznej kart informacyjnych ze szpitali o kart pacjentów z poradni specjalistycznych. Pacjenci udzielili œwiadomej zgody na udzia³ w badaniu, a badanie zosta³o zaakceptowane przez Komisjê Bioetyczn¹ przy Uniwersytecie Medycznym w Bia³ymstoku. Analizê statystyczn¹ przeprowadzono z wykorzystaniem pakietu Statistica PL 6,0 (Stasoft PL) przy pomocy testu chi 2 z poprawk¹ Yates'a. Za ró nice statystycznie znamienne uznano p<0,0. Wyniki Wywiad przeprowadzono ze 140 pacjentami, zg³aszaj¹cymi siê na badanie INR do laboratorium SPSK UMB, bêd¹cymi pod opiek¹ poradni specjalistycznych tego szpitala. Badanie obejmowa³o chorych u których acenokumarol w³¹czono w latach 1989-200. Okres pacjento-lat obserwacji wynosi³ 669 lat. Wœród badanych osób 73 (2,1%) stanowi³y kobiety, a 67 (47,9%) mê czyÿni. Poni ej 60 r.. by³o 7 (40,7%) badanych, a powy ej 61 r.. 83 (9,3%) pacjentów. Wskazania do stosowania acenokumarolu z powodu ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej stwierdzono u 60 (42,9%) badanych, z powodu migotania przedsionków u 44 (31,4%) a z powodu wszczepionej protezy mechanicznej zastawek serca u 36 (2,7%) osób. Wzrost liczby pacjentów leczonych AC, w poszczególnych latach przedstawia rycina 1. Wœród 140 (0%) badanych czêstoœæ kontroli INR co cztery tygodnie by³a wykonywana u 72 (1,4%) badanych, u 3 (2,0%) czêœciej, a 33 (23,6%) osoby robi³y to rzadziej. Stwierdzono, e osoby badaj¹ce INR co cztery tygodnie lub czêœciej mia- ³y istotnie statystycznie znamiennie mniej powik³añ krwotocznych w porównaniu z osobami badaj¹cymi go rzadziej (p<0,00) (rycina 2). W badanej grupie 140 (0%) pacjentów powik³ania krwotoczne wyst¹pi³y u 41 (29,3%) osób. U 33 (23,6%) by³y to powik³ania ma³e, a u 8 (,7%) powik³ania powa - ne wymagaj¹ce leczenia szpitalnego. Nie znaleziono zwi¹zku powstawania powik³añ krwotocznych z p³ci¹ i wykszta³ceniem. W grupie 41 (29,3%) osób z powik³aniami krwotocznymi 18 (12,9%) badanych poda³o, e pojawi³y siê one po przyjêciu niesterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub paracetamolu w trakcie leczenia acenokumarolem. 23 (16,4%) badanych nie potrafi³o podaæ czynnika, który móg³by wp³yn¹æ na ich powstanie. W grupie osób z powa nymi powik³aniami, ka dy przypadek by³ dodatkowo analizowany na podstawie dokumentacji medycznej. Stwierdzono, e u 8 (,7%) chorych wyst¹pi³o jedenaœcie powik³añ przy INR>9. By³y to: wylew krwi do mózgu, rozleg³y wylew krwi do pow³ok brzusznych zakoñczony zabiegiem operacyjnym, 2 krwawienia z przewodu pokarmowego, 2 krwawienia z dróg moczowych, 3 krwawienia z dróg rodnych, masywny krwotok z nosa i dzi¹se³ wymagaj¹cy podania 2 j. KKCZ. U trzech pacjentów powa ne powik³ania krwotoczne wyst¹pi³y dwukrotnie. W dziewiêciu przypadkach na jedenaœcie wyst¹pi³y one w okresie stabilizacji leczenia, co najmniej rok od rozpoczêcia. Wszystkie powa ne powik³ania oprócz jednej chorej stwierdzono u chorych powy ej 67 roku ycia. Œrednia wieku w tej grupie badanych wynosi³a 67 lat (tabela I). Osiem z jedenastu powik³añ krwotocznych powa nych mia³o zwi¹zek ze stosowaniem dodatkowo leków zwiêkszaj¹cych efekt antykoagulacyjny acenokumarolu NLPZ w siedmiu i paracetamolu w jednym przypadku. U jednego z pacjentów krwotok z dróg moczowych spowodowany by³ przyjêciem zbyt du ej dawki AC 12 mg/dobê. Chora maj¹ca dwukrotnie krwotoki z dróg rodnych nie potrafi³a okreœliæ zwi¹zku tych powik³añ ze stosowaniem leków lub z innymi czynnikami wp³ywaj¹cymi na zmianê dzia³ania AC. U siedmiu badanych z powa - nymi powik³aniami wiek by³ jedynym czynnikiem ryzyka wyst¹pienia powa nego krwawienia. U adnego z badanych pacjentów nie stwierdzono innych czynników ryzyka powa nego krwawienia takich jak: udar mózgu w wywiadzie, krwawienie z przewodu pokarmowego, choroba nowotworowa lub choroby wspó³istniej¹ce jak: zawa³ miêœnia sercowego, cukrzyca, niewydolnoœæ nerek z kreatynin¹ >1, lub niedokrwistoœæ z hematokrytem <30%. Szczegó³owe informacje na temat tych powik³añ zawarte s¹ w tabeli I. Omówienie Uznanymi metodami monitorowania pacjentów leczonych DAK jest przeprowadzanie wœród nich edukacji na temat leczenia przeciwkrzepliwego, czêstoœci kontroli INR o wp³ywu ró nych czynników na dzia³anie doustnych antykoagulantów, a tak- e wykonywanie badañ INR w specjalnych przychodniach przeciwkrzepliwych lub w domu pacjenta przy u yciu koagulometru. Leczenie tymi lekami wymaga czêstego pomiaru INR o modyfikowania dawek leku [1,23]. W Polsce nie ma specjalistycznych poradni przeciwkrzepliwych. Opieka nad pacjentami leczonymi DAK prowadzona jest przez ró ne poradnie specjalistyczne: kardiologiczne, kardiochirurgiczne, angiologiczne, hematologiczne a tak e przez lekarzy rodzinnych [2]. Badanie przeprowadzone w praktykach lekarzy rodzinnych dowodzi, e du a iloœæ pacjentów leczonych przewlekle AC z powodów kariologicznych pozostaje w du ym procencie pod opiek¹ lekarzy rodzinnych [26]. Nasze badanie obejmowa³o lata 1989-200 r. Okres pacjento-lat obserwacji u 140 chorych wynosi³ 669 lat. Wzrost liczby chorych leczonych DAK stwierdzono od 1999r., kiedy to zalecenia do stosowania DAK rozszerzono na chorych ze zwiêkszonym ryzykiem wyst¹pienia powik³añ zakrzepowo-zatorowych tzn. chorych w wieku powy ej 7 r., z migotaniem przedsionków, dysfunkcj¹ lewej komory z frakcj¹ wyrzutow¹ <0,3, z przebytym incydentem zakrzepowo-zatorowym, stanem nadkrzepliwoœci, z zastawk¹ mechaniczn¹ starszej generacji i wszczepion¹ wiêcej ni jedn¹ zastawk¹ mechaniczn¹ serca [1,3,9]. W badanej grupie 80 (7,1%) osób stanowili pacjenci, którym leczenie acenokumarolem w³¹czono w celu zapobiegania zatorom systemowym u chorych z migotaniem przedsionków, z wadami zastawkowymi i u chorych z wszczepionymi protezami mechanicznymi zastawek serca. Z powodu leczenia i zapobiegania ylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wskazania do stosowania DAK stwierdzono u 60 (42,9%) chorych. Powik³ania krwotoczne s¹ najczêstszymi powik³aniami w tej grupie chorych [1,4,9,17]. Wœród czynników wp³ywaj¹cych na wystêpowanie krwawieñ wœród pacjentów leczonych doustnymi antykoagulantami wyró nia siê: czêstoœæ kontroli INR, intensywnoœæ i d³ugoœæ leczenia przeciwkrzepliwego, wiek i choroby wspó³istniej¹ce o niekontrolowane stosowanie leków wp³ywaj¹cych na hemostazê [1,9,18]. Miar¹ kontroli tego leczenia jest oznaczanie wspó³czynnika INR. Zgodnie z wytycznymi badanie INR u chorych leczonych DAK powinno byæ wykonywane na cztery tygodnie, je eli nie ma wskazañ do czêstszej kontroli [1,2,9]. Niektóre badania sugeruj¹, e w niektórych sytuacjach, do utrzymania INR w zakresie terapeutycznym przydatne mog¹ byæ dodatkowe kontrole INR przy u yciu koagulometru w domu pacjenta [14,24]. U 7 (76,4%) ze 140 badanych przez nas pacjentów badanie INR wykonywa³o na cztery tygodnie lub czêœciej. Tylko 33 (23,6%) osoby robi³o je rzadziej i mieli oni istotnie statystycznie znamiennie wiêcej powik³añ krwotocznych w porównaniu z osobami badaj¹cymi INR na cztery tygodnie lub czêœciej (p<0,00). Dane z literatury potwierdzaj¹, e pacjenci czêsto nie otrzymuj¹ od personelu medycznego Przegl¹d Lekarski 2008 / 6 / 7-8 341
liczba pacjentów 40 3 30 2 20 1 0 1 1 2 2 3 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2004 2006 Rycina 1 Wzrastaj¹ca liczba pacjentów przewlekle leczonych AC. Increasing number of patients on AC therapy. % badanych 40 3 30 2 20 1 0 37,9 13,6 na cztery ty godnie 4 1 rok rozpoczêcia leczenia AC bez komplikacji 12,1 11,4 rzadziej ni na cztery tygodnie czêstoœæ kontroli INR 17 7 z komplikacjami 22 20,7 16 4,3 36 czêœciej ni na cztery tygodnie Rycina 2 Zale noœæ czêstoœci kontroli INR i wystêpowania powik³añ krwotocznych u chorych w trakcie leczenia AC. Dependence of frequency INR examination and rise of bleeding among patients on AC therapy. Tabela I Charakterystyka pacjentów z powa nymi powik³aniami krwotocznymi. Characteristics of patients with major bleeding. adnej informacji na temat zalecanych wartoœci INR i czêstoœci z jak¹ powinien byæ on kontrolowany [9,2,26,28]. Zbyt intensywne leczenie powoduj¹ce wzrost wartoœci INR>,0 jest czynnikiem wp³ywaj¹cym na powstawanie powik³añ krwotocznych u tych chorych, a wzrost INR>9,0 na powstawanie powa nych powik³añ krwotocznych [1,16]. Poza tym, ró nice w farmakokinetyce i farmakodynamice acenokumarolu i warfaryny, mog¹ byæ przyczyn¹ chwiejnych wartoœci wspó³czynnika INR u pacjentów leczonych acenocumarolem w porównaniu z pacjentami leczonymi warfaryn¹, a szczególnie dotyczy to osób starszych po 80 r.. [8,12,13,29]. W grupie pacjentów z powa nymi krwawieniami dane z wywiadu weryfikowane by³y na podstawie dokumentacji lekarskiej i stwierdzono, e wartoœci INR u wszystkich chorych w chwili wyst¹pienia krwawienia przekracza³y 9,0. Tylko jeden z chorych nie zna³ sposobu dawkowania leku i przyjmowa³ acenokumarol trzy y dziennie w dawce po 4 mg., co spowodowa³o krwotok z dróg moczowych w krótkim czasie po wyjœciu ze szpitala. W grupie powik³añ ma³ych chorzy nie byli w stanie podaæ wartoœci INR w chwili krwawienia o nie by³o o nich wzmianki w dokumentacji lekarskiej. Brak przekazywania chorym informacji na temat leczenia przeciwkrzepliwego i dawkowania leków jest uwa ane przez wielu autorów za dodatkowy czynnik sprzyjaj¹cy wystêpowaniu krwawieñ [6,18,2,26]. D³ugoœæ leczenia jest kolejnym wa nym czynnikiem wp³ywaj¹cym na powstawanie powik³añ krwotocznych u tych chorych. Najwiêcej powik³añ stwierdza siê u chorych w pierwszych trzech miesi¹cach leczenia [2,6]. Im d³u szy okres leczenia tym mniejsza iloœæ powik³añ krwotocznych [1,9,18]. W badanej przez nas grupie chorych z powa nymi powik³aniami krwotocznymi tylko w dwóch przypadkach na jedenaœcie pojawi³y siê one w ci¹gu pierwszego roku ich stosowania. Pozosta³e przypadki powik³añ wyst¹pi³y po d³u szym okresie ni rok od momentu rozpoczêcia leczenia acenokumarolem. W przypadku chorych z powa nymi powik³aniami d³ugoœæ leczenia nie by³a czynnikiem Nr Wiek P³eæ Wykszta³cenie Rok ozpoczêcia Czêstoœæ INR w trakcie leczenia pomiaru INR powik³ania Rodzaj powik³ania 1 82 na cztery tygodnie krwotok z przewodu pokarmowego (2004 2 76 F œrednie 2001 na cztery tygodnie krwotok z dróg moczowych (2001 3 71 M podstawowe 1999 na osiem tygodni 12 wylew krwi do mózgu (2003 krwotok z nosa (2004 4 69 na dwa-trzy tygodnie krwotok z dróg moczowych (2004 28 F wy sze na tydzieñ > 9 2 x krwotok z dróg rodnych ( r. i 200 wylew krwi do pow³ok skórnych 6 67 F œrednie 2003 na szeœæ tygodni brzucha - zabieg operacyjny (2004 7 72 1999 na szeœæ tygodni > 12 krwotok z dzi¹se³ ( r. ) 8 72 2000 na cztery tygodnie krwotok z przewodu pokarmowego (, krwotok z dróg rodnych (200 Leki przyjmowane z AC podczas wyst¹pienia powik³añ Aspiryna NLPZ NLPZ Aspiryna Przedawkowanie acenokumarolu (12 mg/dobê) Paracetamol (Gripex) Polopiryna Aspiryna, NLPZ 342 Przegl¹d Lekarski 2008 / 6 / 7-8 J. Sawicka-Powierza i wsp.
wp³ywaj¹cym na powstawanie krwawieñ. W grupie powik³añ ma³ych chorzy nie byli w stanie okreœliæ dok³adnego czasu wyst¹pienia u nich powik³ania. Powstawanie krwawieñ zale y w du ej mierze od indywidualnych cech pacjenta. Stwierdzenie u nich jednego z istotnych czynników ryzyka powa nego krwawienia takich jak: wiek powy ej 6 r., udar mózgu w wywiadzie, krwawienie z przewodu pokarmowego, choroba nowotworowa lub chorób wspó³istniej¹cych jak: œwie y zawa³ miêœnia sercowego, cukrzyca, niewydolnoœæ nerek z kreatynin¹ >1,, niedokrwistoœæ z hematokrytem <30%, niekontrolowane nadciœnienie têtnicze mo e byæ przyczyn¹ powik³añ krwotocznych [1,4,17]. Wiele doniesieñ wskazuje na to, e w z wiekiem wzrasta ryzyko krwawienia [22,27]. Inne z kolei dowodz¹ braku zwi¹zku pomiêdzy nimi [,11]. W niektórych badaniach próbowano oddzieliæ wiek od wspó³istniej¹cych chorób mog¹cych wp³ywaæ na powstawanie powik³añ krwotocznych i stwierdzono, e wiek jest niezale nym od innych, istotnym czynnikiem ryzyka wyst¹pienia powa nego powik³ania krwotocznego [6,1,18]. Inne badania z kolei nie potwierdzi³y tej tezy [21]. Zwi¹zek pomiêdzy wiekiem a powstawaniem powik³añ krwotocznych wydaje siê byæ kontrowersyjny. W badanej przez nas grupie chorych z powa nymi powik³aniami krwotocznymi u siedmiu z oœmiu osób stwierdzono, e osoby te by³y powy ej 67 r.., ale wystêpowa³ u nich dodatkowy czynnik ryzyka krwawienia jakim by³o przyjmowanie leków, wp³ywaj¹cych na hemostazê, bez kontroli INR. U chorych tych nie stwierdzono innych istotnych czynników ryzyka krwawienia. Wa nym czynnikiem wp³ywaj¹cym na wystêpowanie krwawieñ wœród pacjentów leczonych doustnymi antykoagulantami jest niekontrolowane stosowanie leków wp³ywaj¹cych na hemostazê [1,9,18]. W grupie badanych przez nas pacjentów wœród 41 (29,3%) osób z powik³aniami, 18 (12,86%) potwierdzi³o przyjmowanie NLPZ lub paracetamolu ³¹cznie z acenokumarolem. Jest to bardzo wyraÿne w grupie osób z powa - nymi krwawieniami. U oœmiu pacjentów wyst¹pi³o jedenaœcie przypadków powik³añ krwotocznych wymagaj¹cych leczenia szpitalnego, z czego siedem mia³o zwi¹zek z przyjmowaniem NLPZ a jeden paracetamolu w czasie grypy ³¹cznie z AC. Nie ma jednoznacznego dowodu na to, e wyst¹pienie powik³añ krwotocznych by³o spowodowane przyjmowaniem NLPZ lub paracetamolu em z acenokumarolem. Mog³y byæ one spowodowane np. gor¹czk¹ lub innymi dodatkowymi czynnikami powoduj¹cymi wzrost INR [,20,30]. Leki dostêpne bez recepty zawieraj¹ce w swoim sk³adzie NLPZ czy paracetamol stosowane przy przeziêbieniach, grypie czy bólach stawów s¹ uwa- ane przez pacjentów za bezpieczne [2]. Aspiryna stosowana w ma³ych dawkach jest najczêœciej przyczyn¹ powstawania siñców, ale mo e byæ tak e przyczyn¹ powa nego krwawienia [6]. Stosowanie salicylanów mo e zwiêkszaæ antykoagulacyjny efekt DAK prawdopodobnie przez ingerowanie w dzia³anie enzymów cytochromu P40. Poza tym, NLPZ w du ych dawkach hamuj¹ czynnoœci p³ytek krwi o mog¹ uszkadzaæ b³onê œluzow¹ przewodu pokarmowego, co mo e byæ dodatkow¹ przyczyn¹ powik³añ krwotocznych [1]. W mniejszym stopniu, ale podobny wp³yw maj¹ inhibitory COX-2 [1]. Wœród leków wp³ywaj¹cych na hemostazê NLPZ s¹ prawdopodobnie najwiêkszym czynnikiem wp³ywaj¹cym na wystêpowanie powa nych powik³añ krwotocznych [6]. W badaniach z randomizacj¹ przeprowadzonych przez Mahe i wspó³pracowników udowodniono, e paracetamol zmniejsza aktywnoœæ czynników krzepniêcia II, VII, IX, X i zwiêksza INR [19]. Wiele innych leków przyjmowanych em z acenokumarolem mo e prowadziæ równie do zwiêkszenia INR [1]. Lista substancji zmieniaj¹cych metabolizm w¹troby o wchodz¹cych w interakcje z DAK obejmuje co wiêksz¹ grupê leków i ulega ci¹g³ym zmianom [1,20,30]. Nie ka - de przyjêcie wymienionych leków skutkuje wyst¹pieniem powik³ania krwotocznego podczas leczenia DAK. Jednak e, s³uszne wydaje siê byæ postêpowanie, aby zalecenie lub odstawienie u chorego leku wp³ywaj¹cego na hemostazê by³o kontrolowane dodatkowym badaniem INR. Wielu autorów wskazuje na niewystarczaj¹c¹ edukacjê pacjentów jako przyczynê niestabilnych wartoœci INR, a tak e jako przyczynê powstawania powik³añ krwotocznych u tych chorych [4,6]. Jest wiele doniesieñ na temat braku wiedzy o wp³ywie innych leków na zmianê dzia³ania DAK, a tak- e na zmianê wartoœci wspó³czynnika INR, wœród chorych leczonych DAK [1,9,20,23, 2,28,30]. Brak przekazywania przez lekarzy informacji pacjentom o tym, e mog¹ one wp³ywaæ na zmianê dzia³ania DAK mo e byæ przyczyn¹ stosowania ich bez dodatkowej kontroli INR o powstawania powik³añ krwotocznych u tych chorych. Dodatkowo czynniki genetyczne i œrodowiskowe takie jak: gor¹czka, niewydolnoœæ w¹troby, nadczynnoœæ tarczycy, biegunka a tak e zwiêkszona aktywnoœæ fizyczna mog¹ równie nasilaæ dzia³anie DAK [1,9,30]. Gdy kilka czynników zadzia³a jednoczeœnie to mog¹ one zwiêkszaæ w sposób istotny efekt dzia- ³ania acenokumarolu i przyczyniaæ siê do powstawania powik³añ krwotocznych u tych chorych. Istotne jest przekazywanie pacjentom informacji na temat leczenia przeciwkrzepliwego o czynników modyfikuj¹cych dzia³anie acenokumarolu w celu zmniejszenia ryzyka powstawania powik³añ krwotocznych u tych chorych. Wa ne jest uœwiadomienie pacjentom koniecznoœci informowania lekarzy i farmaceutów o stosowanym przez nich leczeniu acenokumarolem. Nale y podkreœliæ, e nasze doniesienie ma charakter wstêpny, a interpretacja uzyskanych wyników wymaga ostro noœci ze wzglêdu na retrospektywny charakter badania o ma³¹ liczbê osób. Ograniczeniem tej pracy jest to, e chorzy pochodzili z jednego oœrodka i grupa mo e byæ niereprezentatywna dla wszystkich osób leczonych acenokumarolem. Wnioski Badanie INR u chorych leczonych acenokumarolem nale y wykonywaæ na cztery tygodnie lub czêœciej, je eli s¹ do tego wskazania. Rzadsze kontrole INR mog¹ byæ przyczyn¹ powstawania powik³añ krwotocznych u tych chorych. Stosowanie NLPZ lub paracetamolu w kombinacji z acenokumarolem bez kontroli wspó³czynnika INR mo e byæ czynnikiem predysponuj¹cym do pojawienia siê powa - nego krwawienia u chorych leczonych acenokumarolem. Informowanie pacjentów o interakcjach acenokumarolu z innymi lekami a zw³aszcza dostêpnymi bez recepty mo e ograniczyæ iloœæ powik³añ krwotocznych u tych chorych. Piœmiennictwo 1. Ansell J., Hirsh J., Poller L. et al.: The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004, 126, 204S. Errata: Chest 200, 127, 41. 2. Ansell J., Jacobson A., Levy J. et al: Guidelines for implementation of patient self-testing and patient self-management of oral anticoagulation. International consensus guidelines prepared by International Self-Monitoring Association for Oral Anticoagulation. Int. J. Cardiol. 200, 99, 37. 3. Barcellona D., Contu P., Maronqiu F.: Patient education and oral anticoagulant therapy. Haematologica, 87, 81. 4. Beyth R.J., Quinn L.M., Landefeld C.S.: Prospective evaluation of an index for predicting the risk of major bleeding in outpatients treated with warfarin. Am. J. Med. 1998,, 91.. Copland M., Walker I.D., Tait R.C.: Oral anticoagulation and hemorrhagic complications in an elderly population with atrial fibrillation. Arch. Intern. Med. 2001, 161, 212. 6. Fitzmaurice D.A., Blann A.D., Lip G.Y.: Bleeding risks of antithrombotic therapy. Brit. Med. J., 32, 828. 7. Gage B.F., Fihn S.D., White R.H.: Management and dosing of warfarin therapy. Am. J. Med. 2000, 9, 481. 8. Garcia A., Marin F., Sanchez B. et al.: Diurnal variation in the intensity of anticoagulation in atrial fibrillation. Stroke, 33, 322. 9. Geerts W.H., Pineo G.F., Heit J.A. et al.: Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004, 126, 338S.. Goudie B.M., Donnan P.T., Fairfield G. et al.: Dependency rather than old age increases the risk of warfarin-related bleeding. Br. J. Gen. Pract. 2004, 4, 690. 11. Gras-Champel V., Voyer A., Lematte C. et al.: Assessment of the quality of oral anticoagulation management in patients admitted to Amiens University Hospital. Therapie 200, 60, 149. 12. Hirsh J., Dalen J., Anderson D.R. et al.: Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness and optimal therapeutic range. Chest 2001, 119, 8S. 13. Ho C.H., Lin M.W., You J.Y. et al.: Variations of prothrombin time and international normalized ratio in patients treated with warfarin. Thromb. Res., 7, 277. 14. Horstkotte D., Piper C., Wiemer M.: Optimal frequency of patient monitoring and intensity of oral anticoauglation therapy in valvular heart disease. J. Thromb. Thrombolysis 1998,, S19. 1. Hylek E.M., Singer D.E.: Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin. Ann. Intern. Med. 1994, 120, 897. 16. Kortke H., Korfer R.: International normalized ratio self-management after mechanical heart valve replacement: is an early start advantageous? Ann. Thorac. Surg. 2001, 72, 44. 17. Kuijer P.M., Hutten B.A., Prins M.H. et al.: Prediction of the risk of bleeding during anticoagulant treatment for venous thromboembolism. Arch. Intern. Med. 1999, 19, 47. 18. Levine M.N., Raskob G., Beyth R.J. et al.: Haemorrhagic compilcations of anticoagulant treatment: the Seventh ACCP Conference on Przegl¹d Lekarski 2008 / 6 / 7-8 343
Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004, 126, 287S. 19. Mahe I., Bertrand N., Drouet L. et al.: Interaction between paracetamol and warfarin in patients: a double-blind, placebo-controlled, randomized study. Haematologica 2006, 91, 1621. 20. Marder V.J.: The interaction of dietary supplements with antithrombotic agents: Scope of the problem. Thromb. Res. 200, 117, 7. 21. Petitti D.B., Strom B.L., Melmon K.L.: Duration of warfarin anticoagulation therapy and the probabilities of recurrent thromboembolism and hemorrhage. Am. J. Med. 1986, 81, 2. 22. Palareti G., Hirsh J., Legnani C. et al.: Oral anticoagulation treatment in the elderly: a nested, prospective, case-control study. Arch. Intern. Med. 2000, 160, 470. 23. Roche-Nagle G., Chambers F., Nanra J. et al.: Evaluation of patient knowledge regarding oral anticoagulants. Ir. Med. J. 2003, 96, 211. 24. Samsa G.P., Matchar D.B.: Relationship between test frequency and outcomes of anticoagulation: a literature review and commentary with implications for the design of randomized trials of patient self-management. J. Thromb. Thrombolysis 2000, 9, 283. 2. Sawicka-Powierza J., O³tarzewska A.M., Chlabicz S.: Wiedza o zasadach bezpiecznego stosowania doustnych antykoagulantów u chorych leczonych przewlekle acenokumarolem. Pol. Merkur. Lek. 2007, 22, 36. 26. Sawicka-Powierza J., O³tarzewska A.M.: Doustne antykoagulanty w dwóch praktykach lekarzy rodzinnych w pó³nocno-wschodniej Polsce. Prob. Med. Rodz. 2007, 9, 134. 27. Steffensen F.H., Kristensen K., Ejlersen E. et al.: Major haemorrhagic complications during oral anticoagulant therapy in a Danish population-based cohort. J. Intern. Med. 1997, 242, 497. 28. Tang E.O., Lai C.S., Lee K.K. et al.: Relationship between patients' warfarin knowledge and anticoagulation control. Ann. Pharmacother. 2003, 37, 34. 29. Thijssen H.H., Hamulyak K., Willigers H.: 4- Hydroxycoumarin oral anticoagulants: pharmacokinetics-response relationship. Thromb. Haemost. 1988, 60, 3. 30. Wittkowsky A.K.: A systematic review and inventory of supplement effects on warfarin and other anticoagulants. Thromb. Res. 200, 117, 81. 344 Przegl¹d Lekarski 2008 / 6 / 7-8 J. Sawicka-Powierza i wsp.