Artyku y przeglàdowe Review articles

NOWOTWORY Journal of Oncology 2006 volume 56 Number 4 459 466 Artyku y przeglàdowe Review articles Aktualne poglàdy na temat zastosowania radioterapii w nowotworach oêrodkowego uk adu nerwowego u dzieci Marzanna Chojnacka, Anna Skowroƒska-Gardas Pierwotne nowotwory oêrodkowego uk adu nerwowego (OUN) sà najcz stszymi guzami litymi wieku dzieci cego, stanowià oko o 20% nowotworów wyst pujàcych w tej grupie wiekowej. Pomimo istotnego post pu w zakresie neurochirurgii, chemioterapii i radioterapii, istnieje du a grupa pacjentów, u których leczenie to jest nieskuteczne. Optymalna strategia post powania u dzieci z chorobà nowotworowà ma na celu uzyskanie wyleczenia, przy jednoczesnym zachowaniu jak najwy szej jakoêci ycia. Radioterapia jest standardowà metodà post powania w skojarzonym leczeniu wi kszoêci nowotworów OUN u dzieci. Podczas ostatniej dekady nastàpi istotny post p w tej dziedzinie. Najnowsze metody napromieniania jak radioterapia konformalna, stereotaktyczna czy intensywna modulacja wiàzki pozwalajà uzyskaç jednorodnà, wysokà dawk w obszarze guza przy zaoszcz dzeniu tkanek prawid owych. Jest to szczególnie istotne w przypadku dzieci z nowotworami o niskim stopniu z oêliwoêci, u których dobre rokowanie powinno byç ÊciÊle zwiàzane z niskim ryzykiem wystàpienia póênych powik aƒ po leczeniu. Dla ma- ych guzów radioterapia stereotaktyczna stanowi metod z wyboru. Modyfikacja techniki napromieniania ca ej osi mózgowo- -rdzeniowej, obni enie dawki ca kowitej podanej w obszarze ca ego OUN, mogà tak e doprowadziç do obni enia toksyczno- Êci tego leczenia. Wyniki leczenia glejaków z oêliwych i guzów pnia mózgu sà nadal najbardziej niezadowalajàce, sk ania to do poszukiwania alternatywnych sposobów post powania, jak zastosowanie inhibitorów angiogenezy czy terapii genowej. W pracy przedstawiono przeglàd aktualnych danych na temat zastosowania radioterapii w nowotworach oêrodkowego uk adu nerwowego u dzieci. Zaprezentowano tak e w asne doêwiadczenia w tej dziedzinie. Current opinions on radiotherapy of pediatric central nervous system tumors Primary central nervous system (CNS) neoplasms are the most frequent solid tumors in childhood accounting for 20% of all pediatric malignancies. Despite developments in neurosurgery, radiotherapy and chemotherapy, a significant proportion of these patients suffer progressive disease. A good treatment management strategy should consider not only survival but also the quality of life of the child. Irradiation is an essential part of the management of the majority of CNS tumors. During the last decade, there were significant advances in the technology of planning and delivery of radiation treatment. These new radiotherapy techniques such as conformal, intensity modulated photon beam and stereotactic methods allow a high homogenous dose to the tumor region with minimal doses to normal tissue. This is particularly important in children with localized low-grade tumors, whose prognosis of long-term survival is often excellent and should be accompanied by smallest possible risk of treatment toxicity. For small tumors fractionated stereotactic radiotherapy using multiple fixed non-coplanar beams is an appropriate treatment. Modifications of craniospinal technique, lowering of the total craniospinal dose with adjuvant chemotherapy, new radiotherapy modalities to treat the posterior fossa and spinal fields may be employed to possibly decrease the late effects of radiation therapy. For malignant gliomas and brain stem tumors we need new approaches, as chemosensitization, angiogenesis inhibitors and gene therapies. These new methods in therapy of pediatric brain tumors and our experience in treatment of children with medulloblastoma, low-grade astrocytoma, craniopharyngioma and brain stem tumors are presented. We summarize therapeutic aspects of most childhood brain tumors. S owa kluczowe: radioterapia, nowotwory mózgu, dzieci Key words: radiotherapy, brain tumors, childre Zak ad Teleradioterapii Klinika Onkologii Centrum Onkologii Instytut im. M. Sk odowskiej-curie ul. Wawelska 15, Warszawa

460 Wprowadzenie Nowotwory oêrodkowego uk adu nerwowego (OUN) stanowià oko o 20% wszystkich nowotworów wieku dzieci cego. Niezale nie od rozwoju nowych metod neurochirurgicznych oraz zastosowania coraz skuteczniejszych schematów chemioterapii, radioterapia nadal pozostaje wa nà metodà w leczeniu tych nowotworów [1]. Obecnie znajduje si ona w fazie istotnego post pu. Przyczynia si do tego dost p do nowoczesnych metod neuroobrazowania pozwalajàcych na precyzyjniejsze konturowanie zarówno obszaru guza, jak i struktur krytycznych. Radioterapia z zastosowaniem najnowszych technik pozwala na obni enie ryzyka uszkodzeƒ popromiennych i bezpieczne podwy szenie dawki w obszarze tarczowym. Metodami umo liwiajàcymi spe nienie tych kryteriów sà m.in. radioterapia konformalna, napromienianie z intensywnà modulacjà wiàzki (IMRT) oraz techniki stereotaktyczne. Pozwalajà one na zmniejszenie obszaru napromienianego, czego wynikiem jest mo liwoêç lepszej ochrony zdrowej tkanki mózgowej, w tym równie struktur krytycznych, takich jak: przysadka, podwzgórze, ucho Êrodkowe czy skrzy owanie nerwów wzrokowych [2, 3, 4]. Gwiaêdziaki o niskim stopniu z oêliwoêci Wysokozró nicowane glejaki stanowià od 30 do 50% wszystkich nowotworów oêrodkowego uk adu nerwowego u dzieci. Tworzà one heterogennà grup guzów, w których prze ycie ca kowite mieêci si w zakresie od 80 do 100% [1, 3-5]. Ich leczenie budzi wiele kontrowersji i uwarunkowane jest lokalizacjà guza oraz mo liwoêcià wykonania radykalnego zabiegu operacyjnego. Leczenie operacyjne jest post powaniem preferowanym w przypadku guza zlokalizowanego w obr bie mó d ku i pó kul mózgu. Wykonanie totalnej lub subtotalnej resekcji cz sto jest wystarczajàce. Dla guzów znajdujàcych si w obszarze Êrodkowym mózgu lub tych, w przypadku których resekcja jest niemo liwa, w aêciwy sposób leczenia nie jest jednoznacznie okreêlony. Radioterapia jest zarezerwowana dla nowotworów nieoperacyjnych i w przypadku progresji choroby po zabiegu operacyjnym. Napromienianiem mo na uzyskaç miejscowe wyleczenie w 80-90% przypadków, zaê 10-letnie prze ycie w zakresie 63-89% [3-5]. Ta metoda leczenia wià e si, niestety, z ryzykiem wystàpienia póênych powik aƒ w postaci zaburzeƒ endokrynologicznych, deficytów neurologicznych oraz wtórnych nowotworów. Z tego powodu, w ostatnich latach, chemioterapia stosowana jest jako leczenie pierwszego rzutu pozwalajàce na zastàpienie lub odroczenie radioterapii u niemowlàt i dzieci poni ej 3-5 roku ycia [6]. Poznanie uszkodzeƒ spowodowanych napromienianiem sta o si przyczynà poszukiwaƒ alternatywnych sposobów post powania oraz nowych technik leczenia umo liwiajàcych ograniczenie obszaru wysokiej dawki. Obszar ten powinien obejmowaç jedynie teren guza resztkowego, uwidocznionego w pooperacyjnych badaniach obrazowych. Metodà z wyboru sta a si nowoczesna terapia konformalna. Dla ma ych, nieprzekraczajàcych 4 cm, guzów znajduje zastosowanie frakcjonowana radioterapia stereotaktyczna. àczy ona w sobie zalety miejscowego, precyzyjnego napromieniania z biologicznymi korzyêciami wynikajàcymi z frakcjonowania dawki. Nadal istniejà kontrowersje dotyczàce bezpiecznego marginesu tkanek prawid owych. Wed ug aktualnych europejskich wytycznych, dla klasycznych metod napromieniania wydaje si byç wystarczajàcy margines 0,5-1 cm w przypadku w osowatokomórkowego i 1-2 cm w pozosta ych typach wysokozró nicowanych glejaków. PrecyzyjnoÊç metod stereotaktycznych pozwala na ograniczenie tego marginesu do 7 mm, a dla radiochirurgii nawet do 2-3 mm [3-5, 7]. Marcus i wsp. przedstawili wyniki prospektywnego badania skutecznoêci i toksycznoêci radioterapii stereotaktycznej u dzieci z ma ymi guzami mózgu o niskim stopniu z oêliwoêci. 5-letnie odsetki prze ycia bez progresji i ca kowitego wynios y odpowiednio 82,5% i 97,8%. Nie stwierdzono wznów w obszarze marginesu tkanek zdrowych, a tolerancja leczenia by a dobra [4]. W latach 1994-1999, w Royal Marsden Hospital zastosowano radioterapi stereotaktycznà u 14 dzieci z rozpoznaniem gwiaêdziaka o niskim stopniu z oêliwoêci. 3-letnie prze ycie bez progresji miejscowej i prze ycie ca kowite wynios y odpowiednio 87% i 100%, w porównaniu do 89% i 98% uzyskanych w historycznej grupie kontrolnej poddanej konwencjonalnym metodom napromieniania. Zaobserwowano zmniejszenie deficytów neurologicznych u 4 z 12 yjàcych dzieci, u 5 pozosta y one na tym samym poziomie [5]. W naszym oêrodku, w okresie od 1997 do 2001 roku, radioterapii konformalnej poddano 12 dzieci z glejakami o niskim stopniu z oêliwoêci. Dzieci by y po cz Êciowej resekcji guza (3) bàdê tylko po biopsji (9). Siedmioro pacjentów otrzyma o równie chemioterapi. U wszystkich chorych zastosowano dawk 54 Gy w 30 dawkach frakcyjnych. Mediana czasu obserwacji wynios a 48 miesi cy. Czworo dzieci zmar o: troje z powodu progresji guza po 6, 9 i 12 miesiàcach, jedno z powodu powik aƒ po chemioterapii. Dwoje dzieci yje z przerzutami w obszarze nadnamiotowym mózgu i rdzeniu kr gowym, zdiagnozowanymi po 6 i 16 miesiàcach od zakoƒczenia napromieniania. Czworo dzieci yje bez cech choroby, dwoje ze stabilnym w badaniu MRI obrazem guza. Nie obserwowaliêmy póênych powik aƒ po radioterapii, ale konieczny jest d u szy okres obserwacji [8]. Radioterapia konformalna jest leczeniem z wyboru dla dzieci z glejakami o niskim stopniu z oêliwoêci, gdy ca kowite usuni cie guza jest niemo liwe. Ryzyko powik aƒ popromiennych przy zastosowaniu tej metody leczenia wydaje si byç niewielkie [3, 4, 8]. Glejaki z oêliwe Glejaki z oêliwe stanowià ok. 6% nowotworów mózgu u dzieci. W tej grupie nowotworów, ze wzgl du na ich naciekajàcy charakter wzrostu, radykalny zabieg operacyjny jest mo liwy tylko w oko o 25% przypadków, a radioterapia jest istotnà sk adowà kompleksowego post powania. Obszar napromieniany powinien obejmowaç guz pier-

461 wotny z marginesem 2 cm [1, 9]. Za wystarczajàcà uwa a si dawk 55-60 Gy frakcjonowanà konwencjonalnie. Nie uzyskano poprawy wyników leczenia po zastosowaniu niekonwencjonalnych sposobów frakcjonowania [10]. Z powodu z ego rokowania, szczególnie pacjentów po operacji nieradykalnej, badaniu poddawane sà ró ne schematy chemioterapii. Ich wp yw jednak nie jest jednoznacznie okreêlony [11]. Guzy pnia mózgu Guzy Êródmózgowia, mostu i rdzenia przed u onego stanowià od 10 do 20% wszystkich nowotworów oêrodkowego uk adu nerwowego u dzieci. Wyniki leczenia sà gorsze ni w przypadku innych nowotworów OUN, 5-letnie prze ycie udaje si osiàgnàç najwy ej u 20-30% [1, 12]. Guzy pnia mózgu ze wzgl du na mo liwoêci terapeutyczne dzieli si najcz Êciej na egzofityczne i rozlane. W guzach egzofitycznych operacja jest post powaniem z wyboru. Po ca kowitej resekcji wysokozró nicowanego glejaka uzyskaç mo na prze ycie bez progresji w zakresie od 94 do 100% [12]. Jednak e oko o 80% guzów pnia mózgu stanowià guzy rozlane. Wi kszoêç z nich to gwiaêdziaki w ókienkowe. Leczenie chirurgiczne nie odgrywa w tych przypadkach istotnej roli, a u pacjentów z typowym obrazem klinicznym i radiologicznym (MRI), nie jest równie konieczne wykonanie biopsji. Standardowym post powaniem powinna byç radioterapia. Stosuje si ograniczony obszar napromieniania obejmujàcy guz z 1-2 cm marginesem. Najcz Êciej podaje si dawk 54 Gy frakcjonowanà konwencjonalnie. Przy zastosowaniu radioterapii, u 75-80% pacjentów mo na uzyskaç popraw klinicznà. Jednak e okres bez progresji jest krótki i odsetki 2-letnich prze yç wynoszà poni ej 20% [2, 12]. W czasie ostatniej dekady, w ramach badaƒ klinicznych zastosowano radioterapi hiperfrakcjonowanà z podaniem wysokich dawek ca kowitych. Tolerancja leczenia by a dobra, a wczesne wyniki zach cajàce; nie zosta y one jednak potwierdzone w dalszej obserwacji [10, 13, 14]. W 1992 roku rozpocz to III faz randomizowanego badania POG 9239, porównujàcego hiperfrakcjonowanà radioterapi z konwencjonalnà, z zastosowaniem cisplatyny w obu ramionach. W grupie pacjentów leczonych schematem z hiperfrakcjonowaniem prze ycie 2-letnie wynosi o 6,7% zaê konwencjonalnym 7,1%. Na podstawie uzyskanych wyników uznano, e radioterapia hiperfrakcjonowana nie poprawia odsetka prze yç bez nawrotu, ani prze ycia ca kowitego. W obu metodach leczenia wyniki sà z e [15]. Badano równie rol chemioterapii konwencjonalnej i wysokodawkowej. Zastosowanie agresywnych metod leczenia nie spowodowa o poprawy wyników leczenia w porównaniu ze standardowà radioterapià [16]. Ponadto, zaobserwowano niekorzystny efekt chemioterapii w skojarzeniu z napromienianiem. U dzieci leczonych w badaniu POG 9239 prze ycie by o krótsze, ni w takiej samej grupie w POG 8495 leczonej wy àcznie napromienianiem [14]. Istnieje niewiele danych dotyczàcych póênych powik aƒ po radioterapii i jakoêci ycia po leczeniu w tej grupie pacjentów. W okresie 1982-1995, w naszym oêrodku leczono napromienianiem 95 dzieci z rozpoznaniem guza pnia mózgu. U wszystkich pacjentów zastosowano promieniowanie gamma Co 60. Obszar napromieniany stanowi guz z 2 cm marginesem tkanek prawid owych. Najcz Êciej stosowano dwa pola przeciwleg e. Zastosowano dwa schematy frakcjonowania: konwencjonalny do dawki ca kowitej 54 Gy i hiperfrakcjonowanie do dawki 62,1 Gy w dawkach frakcyjnych 1,15 Gy podawanych dwa razy dziennie. Po Êrednim okresie obserwacji 146,5 miesiàca, pozosta o 19 yjàcych pacjentów. W tej grupie oceniono jakoêç ycia. Trzech pacjentów nie ma adnych objawów choroby ani powik aƒ zwiàzanych z leczeniem. U czternastu pacjentów stwierdzono deficyty neurologiczne, ale by y one zdiagnozowane ju w okresie poprzedzajàcym napromienianie. OÊmiu pacjentów cierpi z powodu niedos uchu, 10 z powodu zaburzeƒ endokrynologicznych. U 9 dzieci stwierdzono trudnoêci w nauce, ale we wszystkich przypadkach w stopniu umiarkowanym. Wszystkie powik ania wystàpi y w podobnych odsetkach w grupie leczonej konwencjonalnie i hiperfrakcjonowaniem [17]. Rokowanie u dzieci z guzami pnia mózgu poddanych radioterapii jest z e, niezale nie od schematu frakcjonowania i zastosowanej dawki ca kowitej. Istnieje jednak grupa yjàcych, u których wyst pujà deficyty neurologiczne, istotnie upoêledzajàce jakoêç ycia. Najcz Êciej stwierdzane uszkodzenia po leczeniu w postaci niedoczynnoêci przysadki i uszkodzenia s uchu mogà zostaç wyraênie ograniczone poprzez zastosowanie nowoczesnych technik radioterapii. Rdzeniak p odowy Rdzeniak p odowy jest nowotworem wywodzàcym si z pierwotnej neuroektodermy zlokalizowanym podnamiotowo. Stanowi oko o 20% wszystkich guzów mózgu u dzieci. Jest klasycznym nowotworem, w którym dochodzi do rozsiewu drogà p ynu mózgowo-rdzeniowego. Przerzuty podpaj czynówkowe w chwili rozpoznania stwierdza si u 10-30% dzieci [1]. Aktualny standard post powania u pacjentów z tym rozpoznaniem obejmuje chirurgiczne usuni cie guza z nast powà chemioterapià i napromienianiem osi mózgowo-rdzeniowej. Pomimo tak agresywnego post powania, tylko 60% pacjentów udaje si wyleczyç, a u wi kszoêci z nich stwierdza si póêne powik ania po leczeniu [18, 19]. Obecnie przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych, dzieci z rozpoznaniem rdzeniaka p odowego sà dzielone na dwie grupy. Grup standardowego ryzyka stanowià pacjenci powy ej 3 r.. z nowotworem usuni tym radykalnie bàdê subtotalnie ( 1,5 cm 3 resztka w bad. MRI), bez cech rozsiewu. Pacjenci nie spe niajàcy tych kryteriów traktowani sà jako grupa wysokiego ryzyka [20, 21]. Wed ug szeregu doniesieƒ istnieje korelacja pomi dzy dawkà podanà w terenie pierwotnego guza i rokowaniem. Za optymalnà uznano dawk w zakresie 50-55 Gy. W aêciwa dawka w terenie ca ej osi mózgowo-rdzenio-

462 wej jest trudniejsza do zdefiniowania. W licznych badaniach klinicznych oceniano mo liwoêç zastosowania zredukowanych dawek na teren OUN z uzupe niajàcà chemioterapià u pacjentów z grupy standardowego ryzyka. Wczesne wyniki sà zadowalajàce, konieczny jest jednak d u szy okres obserwacji. Obecnie dawki stosowane w terenie OUN wynoszà 23-25 Gy w grupie standardowego ryzyka i 35-36 Gy w grupie wysokiego ryzyka [20, 22]. Techniki radioterapii zosta y przedstawione w szeregu protoko ów. Jednak e w ostatniej dekadzie nastàpi istotny post p w mo liwoêciach planowania i stosowania radioterapii. Ustalono znaczenie jakoêci radioterapii i jej wp yw na wyniki leczenia [23-25]. W planowaniu napromieniania ca ego OUN istnieje szereg problemów, m.in.: àczenie pól czaszkowo-rdzeniowych, ustalenie dolnej granicy worka oponowego, dostateczne obj cie terenu blaszki sitowej i podstawy p atów skroniowych oraz wyznaczenie obszaru podwy szenia dawki w tylnym dole czaszki [21, 23, 24, 26, 27]. Zasadniczym problemem jest unikni cie niedopromienienia w rejonie opon oraz podstawy p atów czo owych i skroniowych. Z powodu bezpoêredniego sàsiedztwa soczewek i blaszki sitowej istniejà trudnoêci z podaniem odpowiedniej dawki w tych rejonach, leczniczej dla terenu blaszki i bezpiecznej dla soczewek. U oko o 30% pacjentów napromienianych z powodu rdzeniaka p odowego dochodzi do nawrotów w lokalizacji nadnamiotowej. Wi kszoêç z nich zlokalizowana jest u podstawy p atów czo owych i skroniowych. Wielu autorów jako przyczyn tego zjawiska podaje niedostatecznà dawk podanà w rejonie blaszki sitowej [21, 23, 25]. Miralbell i wsp. przedstawili zwiàzek mi dzy poprawnoêcià pól napromieniania a prze yciem wolnym od nawrotu nadnamiotowego [25] Dolna granica pola rdzeniowego najcz Êciej jest zlokalizowana na dolnej kraw dzi drugiego kr gu krzy owego. Wa ne jest indywidualne ustalenie tej granicy, gdy dolna granica worka oponowego mo e znajdowaç si od poziomu L5 do S3. Ten poziom powinien byç ustalany na podstawie badania MRI [21, 26]. Zmianie uleg równie dogmat o koniecznoêci podwy szenia dawki na ca y tylny dó czaszki. Przy zastosowaniu trójwymiarowego, konformalnego planowania istnieje mo liwoêç zredukowania dawki w strukturach le àcych poza lo à guza: podwzgórzu, przysadce i uchu Êrodkowym [21, 27]. Miralbell nie znalaz a zwiàzku mi dzy napromienieniem ca ej tylnej jamy czaszki, a prze yciem wolnym od progresji [25]. Niektórzy autorzy przedstawiajà wi c stanowisko, i obszar wysokiej dawki mo e zostaç bezpiecznie ograniczony do lo y guza z marginesem prawid owej tkanki [24, 25]. U dzieci yjàcych po leczeniu z powodu rdzeniaka p odowego, obserwuje si obni enie poziomu intelektualnego oraz deficyty endokrynologiczne. Te efekty uboczne sà bardziej nasilone u dzieci m odszych i sà skutkiem napromieniania ca ego OUN [21]. W zwiàzku z tym, w grupie standardowego ryzyka obni a si dawk z 36 Gy do 23,4 Gy [20]. Ta ni sza dawka jest jednak nadal zwiàzana ze znacznà neurotoksycznoêcià [19]. W ramach COG zaplanowano III faz badania, w którym dzieci mi dzy 3 a 8 rokiem ycia, z rozpoznanym rdzeniakiem p odowym, o standardowym ryzyku b dà randomowo przydzielane do ramienia z dawkà 18 Gy lub 23,4 Gy. To dodatkowe obni enie dawki mo e doprowadziç do redukcji powik aƒ, lecz nie ma pewnoêci czy b dzie wystarczajàce do uzyskania wyleczenia. W okresie 1983-1997 w naszym oêrodku napromieniano 158 dzieci z rozpoznaniem rdzeniaka p odowego. Zastosowano typowe dawki: 35Gy na OUN i 55,1 Gy na obszar pierwotnego guza. Po Êrednim czasie obserwacji 74 miesi cy (zakres: 29-187 miesi cy) 5-letnie prze ycie ca kowite i 5-letnie prze ycie bez nawrotu wynios y odpowiednio 46% i 40%. Na podstawie analizy nawrotów okaza o si, e izolowane wznowy w lokalizacji nadnamiotowej, w tylnej jamie czaszki i w rdzeniu kr gowym wystàpi- y z podobnà cz stoêcià (24%, 21% i 22,5 %). Analiza poprawnoêci techniki napromieniania wykaza a nieprawid owoêci u 43% pacjentów. We wszystkich przypadkach nawrotu w rejonie blaszki sitowej, obszar ten znajdowa si pod os onà. JakoÊç leczenia istotnie korelowa a z wystàpieniem izolowanych nawrotów nadnamiotowych (p=0,049) [23]. Przeprowadzone badanie wykaza o zwiàzek mi dzy jakoêcià technik napromieniania i ryzykiem wystàpienia nawrotu nadnamiotowego. Przed u enie czasu radioterapii mo e równie doprowadziç do pogorszenia wyników leczenia [23]. Wyniki te wskazujà na znaczenie procedur kontroli jakoêci leczenia. WyÊció czak WyÊció czaki sà rzadkimi nowotworami, stanowià oko o 10% wszystkich pierwotnych guzów mózgu u dzieci. Oko- o 70% z nich jest zlokalizowane w tylnym dole czaszki. Rzadsze sà pierwotne wyêció czaki rdzenia kr gowego stanowiàce 25% wszystkich nowotworów w tej lokalizacji. Nowotwory te wywodzà si z wyêció ki uk adu komorowego mózgu i kana u kr gowego [1]. Majà tendencj do rozsiewu drogà p ynu mózgowo-rdzeniowego w oko o 10% przypadków guzów zró nicowanych, ale do 40% w guzach anaplastycznych [28, 29]. Leczenie Êródczaszkowych wyêció czaków budzi wiele kontrowersji i ró ni si w zale noêci od oêrodka leczàcego: od samodzielnego zabiegu neurochirurgicznego po leczenie skojarzone obejmujàce wszystkie metody post powania onkologicznego. W ustaleniu w aêciwego post powania wyst puje szereg istotnych problemów, m.in.: optymalny obszar, dawka i technika napromieniania; zastosowanie chemioterapii i znaczenie prognostyczne takich czynników, jak: z oêliwoêç histologiczna, wiek pacjenta i lokalizacja guza. Pi cioletnie prze ycie dla dzieci z rozpoznaniem wyêció czaka mieêci si w zakresie od 30 do 70%, z ni szymi wartoêciami dla pacjentów po cz - Êciowym zabiegu, z cechami anaplazji guza i podnamiotowà lokalizacjà [28-32]. Radioterapia jest standardowym post powaniem w leczeniu uzupe niajàcym po operacji, jednak optymalne kryteria tego post powania nie sà dotychczas jednoznacznie zdefiniowane. Rekomendacje odnoênie obszaru na-

463 promienianego zmienia y si na przestrzeni lat. W przesz oêci, pacjenci najcz Êciej byli napromieniani na obszar ca ego oêrodkowego uk adu nerwowego [33]. Jednak e wiele przeprowadzonych badaƒ wykaza o skutecznoêç wy- àcznie miejscowego napromieniania [1, 30, 34, 35]. Wspó czynnik izolowanych nawrotów poza polem napromieniania u pacjentów poddanych radioterapii na obszar mniejszy ni ca y OUN waha si w zakresie od 0 do 12,5% [34-36]. Napromienianie ca ej osi mózgowo-rdzeniowej jest zwiàzane z istotnà odleg à toksycznoêcià, szczególnie u m odszych pacjentów; w zwiàzku z tym, powy szy odsetek nawrotów nie usprawiedliwia rutynowego stosowania tego leczenia. Aktualnie, u pacjentów z niskim ryzykiem rozsiewu zaleca si wy àcznie napromienianie miejscowe. W przypadkach uogólnionych, standardem nadal pozostaje radioterapia na teren ca ego OUN [2]. Nale y uêciêliç jeszcze poj cie radioterapii miejscowej, czy zachodzi koniecznoêç napromieniania ca ego tylnego do u czaszki, czy tylko lo y guza? W retrospektywnym badaniu pacjentów z wyêció czakami zlokalizowanymi podnamiotowo, 9 by o napromienianych tylko na obszar lo y guza, a 6 w ogóle nie poddano radioterapii. Nawrót wystàpi w tej grupie u 3 pacjentów, we wszystkich przypadkach w rejonie lo y guza. Nie stwierdzono ognisk nawrotu w tylnej jamie czaszki, poza obszarem guza pierwotnego. We wszystkich przypadkach stwierdzono niskà z oêliwoêç histologicznà [36]. Na podstawie wyników tego badania wydaje si, i nie ma koniecznoêci napromieniania ca ego tylnego do u czaszki u dzieci ze zlokalizowanym, podnamiotowym, dobrze zró nicowanym wyêció czakiem. Nie ma dotychczas zgodnoêci, czy ca a tylna jama czaszki powinna byç napromieniana w guzach anaplastycznych zlokalizowanych podnamiotowo. Na podstawie wyników badaƒ retrospektywnych wykazano, i w tej grupie nowotworów najcz stszà lokalizacjà nawrotu by a lo a guza. W zwiàzku z tym najw aêciwsze wydaje si zastosowanie radioterapii na ten w aênie obszar u wszystkich pacjentów z chorobà w stadium M0 [29, 37]. Z oêliwoêç histologiczna jako odosobniony czynnik nie powinna odgrywaç zasadniczej roli przy ustalaniu obszaru napromieniania [32]. Obecnie stosuje si napromienianie lo y guza z 2 cm marginesem przy obecnoêci cech anaplazji, i 1cm w guzach o niskim stopniu z oêliwoêci, w stadium M0. Takie post powanie mo e prowadziç do zmniejszenia póênych efektów niepo àdanych. Standardowe dawki napromieniania oscylujà wokó 50 Gy. Wielu autorów nie znalaz o zwiàzku mi dzy podanà dawkà a wyleczeniem miejscowym [34, 35]. Zastosowanie radioterapii hiperfrakcjonowanej, pomimo u ycia wysokiej dawki (70,4 Gy) nie zmieni o rokowania u tych pacjentów w porównaniu z konwencjonalnà radioterapià [31]. Aktualnie, w wi kszoêci protoko ów rekomendowana jest dawka 54 Gy w 30 frakcjach, podana w ciàgu 6 tygodni dla dobrze zró nicowanych nowotworów i 59,4 Gy w 33 frakcjach przez 6,5 tygodnia dla anaplastycznych wyêció czaków. Ze wzgl du na dzia ania uboczne radioterapii, w celu opóênienia lub unikni cia tego leczenia u ma ych dzieci, stosowana by a chemioterapia. Niestety takie post powanie doprowadzi o do pogorszenia wyników leczenia. Na podstawie badania Merchanta wykazano, i chemioterapia zastosowana przed radioterapià negatywnie wp ywa zarówno na prze ycie bez progresji, jak i na prze- ycie ca kowite. Ten efekt by szczególnie zauwa alny u dzieci, u których stwierdzono progresj w trakcie leczenia chemicznego. Opóênienie zastosowania radioterapii, bàdê radioopornoêç wyindukowana chemioterapià, mogà stanowiç wyjaênienie tych wyników [32]. W wielu przeprowadzonych badaniach nie znaleziono korzyêci z rutynowego zastosowania chemioterapii u dzieci z rozpoznaniem wyêció czaka [33, 38]. Merchant zbada 88 dzieci przed i po konformalnym napromienianiu oceniajàc ich stan neurologiczny. Ârednie wyniki mieêci y si w zakresie normy. Jest to badanie bardzo istotne, gdy w àczono do niego dzieci poni ej 3 roku ycia. Dotychczas pacjenci w tej grupie wiekowej najcz - Êciej mieli gorsze rokowanie ni grupa dzieci starszych. Powodem mogà byç: wi ksza agresywnoêç biologiczna guza, opóênienie zastosowania radioterapii lub jej ni sze dawki. W badaniu Merchanta uzyskano 3-letnie prze ycie bez progresji na poziomie 74,7% [39]. Uzasadnieniem tak dobrych wyników mo e byç wysoki odsetek w badanej grupie dzieci po radykalnej operacji (85%), wykorzystanie trójwymiarowego planowania radioterapii i zastosowanie relatywnie wysokiej dawki ca kowitej (59,4 Gy). Ograniczenie obszaru napromieniania otrzymujàcego wysokà dawk pozwoli o uzyskaç wysoki odsetek miejscowych wyleczeƒ przy jednoczesnym zachowaniu niskiego odsetka uszkodzeƒ neurologicznych. Guzy zarodkowe Âródczaszkowe guzy zarodkowe stanowià od 3 do 11% nowotworów mózgu u dzieci. Oko o 50 do 65% z nich stanowi zarodczak (germinoma). Pozosta e tworzà heterogennà grup zwanà niegerminalnymi guzami zarodkowymi, zawierajàcà czyste lub mieszane populacje pierwotnych elementów zarodkowych. Typowo guzy zarodkowe zlokalizowane sà w obszarze Êrodkowym mózgu, najcz - Êciej w rejonie szyszynki i okolicy nadsiod owej [1]. Udokumentowano zwiàzek mi dzy typem guza zarodkowego a rokowaniem. Opublikowane dane przedstawiajà gorsze wyniki leczenia pacjentów z guzami niegerminalnymi [40]. Zarodczak reprezentuje grup nowotworów o korzystnym rokowaniu, wysoce radiowra liwych, majàcych tendencj do rozsiewu drogà uk adu komorowego i p ynu mózgowo-rdzeniowego. Przy zastosowaniu samodzielnej radioterapii mo na uzyskaç 5-letnie prze ycie na poziomie 70-97% [41, 42]. Przeprowadzone badania wykaza y równie bardzo dobre wyniki po zastosowaniu chemioterapii z nast powym miejscowym napromienianiem. Punktem spornym pozostaje optymalny obszar napromieniania i dawka ca kowita. Przy ich wyborze nale y wziàç pod uwag stopieƒ zaawansowania choroby, wiek pacjenta i poziom HCG [41]. Wyniki wczeêniejszych badaƒ prospektywnych sugerowa y skutecznoêç napromieniania ca- ej osi mózgowo-rdzeniowej w zapobieganiu miejscowemu

464 i regionalnemu nawrotowi [42]. Jednak e niezale nie od efektywnoêci takiego post powania, zwiàzane jest ono z wystàpieniem powa nych póênych powik aƒ. Odsetek nawrotów w rdzeniu kr gowym wynoszàcy poni ej 10% przy pomini ciu napromieniania ca ego OUN, nie uzasadnia rutynowego stosowania tego leczenia w zlokalizowanej postaci zarodczaka [41, 43, 44]. Francuskie Towarzystwo Onkologii Dzieci cej (SFOP) zainicjowa o wielooêrodkowe badanie z zastàpieniem profilaktycznego napromieniania ca ej osi mózgowo-rdzeniowej przez chemioterapi i ograniczeniem napromieniania do miejscowego boostu w dawce 40 Gy w obszarze guza pierwotnego [45]. Wielu autorów rekomenduje cz Êciowe napromienianie mózgu, na przyk ad guza pierwotnego z 2-4 cm marginesem [43, 44]. Jednak e istniejà równie badania, w których przy zastosowaniu takiej opcji terapeutycznej stwierdzono wy szy odsetek nawrotów [45, 46]. Haas-Kogan przeanalizowa teren napromieniania u 21 chorych z zarodczakami. Po napromienianiu ca ego uk adu komorowego nie stwierdzi adnej wznowy, jeden nawrót wystàpi w grupie 3 pacjentów leczonych tylko na obszar guza pierwotnego, ale ten chory otrzyma niskà dawk 11 Gy [40]. Niektórzy autorzy zalecajà napromienianie ca ego uk adu komorowego z nast powym podwy szeniem dawki w obszarze guza pierwotnego jako standard post powania w Êródczaszkowych zarodczakach bez cech rozsiewu [40, 46-48]. Dla pacjentów z obecnoêcià cech rozsiewu w kanale kr gowym, napromienianie ca ego OUN nadal pozostaje post powaniem z wyboru [48]. Dawka skuteczna w zapobieganiu nawrotowi mieêci si w zakresie 40-50 Gy. W obszarze osi mózgowo-rdzeniowej dawki mieszczà si w zakresie 25-30 Gy [40, 41, 43, 48]. Niegerminalne guzy zarodkowe sà bardziej radiooporne i zwiàzane ze znacznie gorszym rokowaniem. Po samodzielnym napromienianiu OUN uzyskiwano od 20 do 45% 5-letnich prze yç. Leczenie tych pacjentów powinno byç oparte na rozpoznaniu histologicznym. Dla chorych z guzami o dobrym rokowaniu (dojrza y potworniak z elementami zarodczaka) operacja i radioterapia sà leczeniem wystarczajàcym. Wielodyscyplinarne post powanie u pacjentów o poêrednim rokowaniu obejmuje resekcj guza, radio- i chemioterapi. Wybór obszaru napromieniania jest przedmiotem licznych dyskusji [49]. Wysoki odsetek miejscowych nawrotów sk ania do zastosowania bardziej agresywnego post powania: intensywniejszej chemioterapii lub wy szych dawek napromieniania [49, 50]. Niektórzy autorzy sk aniajà si do zastosowania napromieniania ca ego OUN u chorych o poêrednim lub z ym rokowaniu, poniewa u pacjentów, u których nie zastosowano tego leczenia obserwowano do 20% nawrotów w rdzeniu kr gowym [48]. Czaszkogardlak Czaszkogardlak jest niez oêliwym histologicznie guzem wywodzàcym si z kieszonki Rathkego, stanowi od 2 do 9% nowotworów mózgu u dzieci [1]. Celem leczenia dzieci z czaszkogardlakiem jest uzyskanie wyleczenia przy jak najni szym odsetku uszkodzeƒ neurologicznych wywo anych post powaniem terapeutycznym [2, 51-53]. Ca kowita resekcja jest mo liwa u 70-90% pacjentów, 60-80% z nich pozostaje po tym leczeniu bez cech progresji. Jednak w przypadku nieca kowitej resekcji do wznowy dochodzi u blisko 70% chorych. U dzieci z nawrotem czaszkogardlaka zastosowanie konformalnej lub stereotaktycznej, frakcjonowanej radioterapii przynosi bardzo dobre efekty zarówno pod wzgl dem wyleczenia miejscowego jak i powik aƒ po leczeniu. Powtórny zabieg operacyjny jest z kolei zwiàzany zarówno z ni szym odsetkiem wyleczeƒ, jak i z powa niejszymi uszkodzeniami neurologicznymi [51, 52]. W opinii wi kszoêci autorów radioterapia powinna byç zastosowana bezpoêrednio po nieradykalnej operacji lub po biopsji [51, 52]. Dawki stosowane w tym rozpoznaniu mieszczà si w zakresie 45-55 Gy. Pi cioletnie prze ycie wynosi ponad 80% [51, 52]. Dalszej poprawy wyników mo na oczekiwaç po zastosowaniu dawek powy ej 55 Gy, stosujàc radioterapi stereotaktycznà dajàcà optymalne zaoszcz dzenie tkanek prawid owych [53]. W zwiàzku ze skutecznoêcià radioterapii w leczeniu czaszkogardlaka u dzieci, prowadzone jest wiele badaƒ nad jej wp ywem na wzrost, rozwój intelektualny oraz umiej tnoêç radzenia sobie w szkole i domu. Uszkodzenia endokrynologiczne bardzo cz sto wywo ane sà obecno- Êcià guza lub leczeniem poprzedzajàcym napromienianie, w zwiàzku z tym radioterapia nie powinna byç odraczana bàdê wr cz eliminowana z obawy przed wywo aniem tych uszkodzeƒ [52]. W naszym oêrodku, w latach 1997-2001, przy u yciu technik konformalnych napromieniano 8 dzieci z rozpoznaniem czaszkogardlaka. Wszyscy pacjenci zostali skierowani z guzem nawrotowym, po wielu zabiegach operacyjnych. Po Êrednim czasie obserwacji 48 miesi cy, wszystkie dzieci yjà bez nawrotu (5) lub ze stabilizacjà choroby (3). Nie zaobserwowaliêmy powik aƒ zwiàzanych z napromienianiem [8]. Istnieje zgodnoêç, e ograniczony zabieg operacyjny w skojarzeniu z radioterapià powoduje mniejsze lub porównywalne uszkodzenia jak operacja radykalna. Nowoczesne metody planowania i techniki zastosowane w leczeniu skojarzonym stanowià korzystnà opcj terapeutycznà dla wi kszoêci pacjentów z czaszkogardlakiem. Podsumowanie Nowoczesne metody i techniki radioterapii, jak radioterapia konformalna i stereotaktyczna, zosta y uznane jako optymalne w leczeniu szeregu nowotworów OUN u dzieci. Dla pacjentów z gwiaêdziakami, podstawowà metodà leczenia jest zabieg chirurgiczny. Radioterapia jest zalecana jako metoda z wyboru, w przypadkach nieoperacyjnych lub po cz Êciowym zabiegu, z zastosowaniem dawki 54 Gy, frakcjonowanej konwencjonalnie. Obj toêç napromieniania powinna uwzgl dniaç teren guza resztkowego z ma ym marginesem tkanki prawid owej (0,5-1 cm). Radioterapia stanowi konieczne uzupe nienie chirurgii w leczeniu pacjentów ze z oêliwymi glejakami. Na-

465 le y objàç teren guza pierwotnego z marginesem 2 cm, podajàc dawk 55-60 Gy. Tylko niewielka grupa pacjentów z guzami pnia mózgu mo e byç leczona chirurgicznie. Dla wi kszoêci jednak (80%), z guzami naciekajàcymi most w sposób rozlany, radioterapia jest metodà z wyboru. Wed ug obecnych zaleceƒ stosuje si radioterapi frakcjonowanà konwencjonalnie do dawki 54 Gy, na teren guza z 2 cm marginesem. Napromienianie ca ej osi mózgowo-rdzeniowej stanowi podstawowà sk adowà skojarzonego leczenia w nowotworach typu medulloblastoma /PNET. Standardowe dawki na ca y OUN wynoszà 35-36 Gy, z dodatkowym podwy szeniem dawki w terenie pierwotnego guza o 15-20 Gy. U pacjentów z grupy niskiego ryzyka stosowane jest napromienianie na teren osi mózgowo-rdzeniowej w dawkach zredukowanych 24-25 Gy. W obecnych wskazaniach w leczeniu wyêció czaka, napromienianie powinno obejmowaç teren ograniczony do guza lub jego lo y z 1-2 cm marginesem w dawkach co najmniej 56 Gy. Napromienianie osi mózgowo-rdzeniowej powinno byç zastosowane u pacjentów z cechami rozsiewu w kanale kr gowym. U pacjentów z czaszkogardlakiem radioterapia powinna byç w àczana bezpoêrednio po nieradykalnym zabiegu chirurgicznym. Zastosowanie trójwymiarowej radioterapii konformalnej lub frakcjonowanej radioterapii stereotaktycznej, w dawkach 50-55 Gy, pozwala na osiàgni cie bardzo dobrych wyników, z niskim odsetkiem powik aƒ. W leczeniu guzów zarodkowych (germinoma) OUN nale y rozwa yç mo liwoêç wyleczenia i ewentualnych póêniejszych powik aƒ. W leczeniu skojarzonym, napromienianiem miejscowym nale y objàç ca y uk ad komorowy. Dla ma ych dzieci chemioterapia z napromienianiem na teren ograniczony wydaje si byç najlepszym rozwiàzaniem. Dr med. Marzanna Chojnacka Zak ad Teleradioterapii Klinika Onkologii Centrum Onkologii Instytut im. M. Sk odowskiej-curie 00-973 Warszawa, ul. Wawelska 15 e.mail: marzanna.ch1@wp.pl PiÊmiennictwo 1. Halperin E, Constine L, Tarbell N, Kun L. Pediatric Radiation Oncology. Third Edition. Philadelphia, USA: Lippincott Williams and Wilkins; 1999, s. 37-125. 2. Skowroƒska-Gardas A. Evaluation of radiotherapy for pediatric CNS tumors. Expert Rev Neurotherapeutics 2003; 3: 491-500. 3. Jalali R, Budrukkar A, Sarin R i wsp. High precision conformal radiotherapy employing conservative margins in childhood benign and low-grade brain tumours. Radiother Oncol 2005; 74: 37-44. 4. Marcus KJ, Goumnerova L, Billett AL i wsp. Stereotactic radiotherapy for localized low-grade gliomas in children: final results of a prospective trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61: 374-9. 5. Saran FH, Baumert BG, Khoo VS i wsp. Stereotactically guided conformal radiotherapy for progressive low-grade gliomas of childhood. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: 43-51. 6. Kortmann RD, Timmermann B, Taylor RE i wsp. Current and future strategies in radiotherapy of childhood low-grade glioma of the brain. Strahlenther Onkol 2003; 179: 585-97. 7. Hodgson DC, Goumnerova LC, Loeffler JS i wsp. Radiosurgery in management of pediatric brain tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 929-35. 8. Skowroƒska-Gardas A, Chojnacka M, P dziwiatr K. Conformal radiotherapy in children with low-grade brain tumours: treatment results and toxicity. Rep Pract Oncol Radiother, 2005; 10: 135-40. 9. Oppitz U, Maessen D, Zunterer H i wsp. 3-D recurrence-patterns of glioblastomas after CT-planned postoperative irradiation. Radiother Oncol 1999; 53: 53-7. 10. Fallai C, Olmi P. Hyperfractionated and accelerated radiation therapy in central nervous system tumors (malignant gliomas, pediatric tumors and brain metastases). Radiother Oncol 1997; 43: 235-46. 11. Pollack I, Boyett J, Finlay J. Chemotherapy for high-grade gliomas of childhood. Child s Nerv Syst 1999; 15: 529-44. 12. Freeman CR, Farmer JP. Pediatric brain stem gliomas: a review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40: 265-71. 13. Skowroƒska-Gardas A. Hyperfractionated radiotherapy for brain-stem tumors in children. Radiother Oncol 1994; 33: 259-61. 14. Freeman CR, Kepner J, Kun LE i wsp. A detrimental effect of a combined chemotherapy radiotherapy approach in children with diffuse intrinsic brain stem gliomas? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47: 561-564. 15. Mandell L, Kadota R, Freeman C i wsp. There is no role for hyperfractionated radiotherapy in the management of children with newly diagnosed diffuse intrinsic brain stem tumors: results of a Pediatric Oncology Group phase III trial comparing conventional vs. hyperfractionated radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 43: 959-64. 16. Allen J, Siffert J, Donahue B i wsp. A phase I/II study of carboplatin compiled with hyperfractionated radiotherapy for brainstem gliomas. Cancer 1999; 86: 1064-1068. 17. Skowroƒska-Gardas A, P dziwiatr K, Chojnacka M. Evaluation of quality of life in long-term survivors of paediatric brain stem tumors, treated with radiotherapy. Radiother Oncol 2004; 70: 269-273. 18. Kortmann R, Kühl J, Timmermann P i wsp. Postoperative neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy as compared to immediate radiotherapy followed by maintenance chemotherapy in the treatment of medulloblastoma in childhood: results of the german prospective randomized trial HIT 91. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 269-79. 19. Ris D, Packer R, Goldwein J i wsp. Intellectual outcome after reduced- -dose radiation therapy plus adjuvant chemotherapy for medulloblastoma: a Children s Cancer Group Study. J Clin Oncol 2001; 19: 3470-6. 20. Packer R, Goldwein J, Nicholson H i wsp. Treatment of children with medulloblastoma with reduced dose craniospinal radiation therapy and adjuvant chemotherapy: A Children s Cancer Group Study. J Clin Oncol 1999; 17: 2127-36. 21. Taylor RE. United Kingdom Children s Cancer Study Group (UKCCSG) Radiotherapy and Brain Tumour Groups: Medulloblastoma/PNET and craniospinal radiotherapy (CSRT): report of a workshop held in Leeds, 30 June 1999. Clin Oncol 2001; 13: 58-64. 22. Freeman C, Taylor R, Kortmann RD i wsp. Radiotherapy for medulloblastoma in children: a prospective on current international clinical research efforts. Med Ped Oncol 2002; 39: 99-108. 23. Chojnacka M, Skowroƒska-Gardas A. Medulloblastoma in childhood: impact of radiation technique upon the outcome of treatment. Pediatr Blood Cancer 2004; 42: 155-160. 24. Halperin E. Impact of radiation technique upon the outcome of treatment for medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 36: 233-239. 25. Miralbell R, Bleher A, Huegenin P i wsp. Pediatric medulloblastoma: radiation treatment technique and patterns of failure. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37: 523-529. 26. Scharf C, Paulino A, Goldberg K. Determination of the inferior border of the thecal sac using magnetic resonance imaging: implications on radiation therapy treatment planning. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 41: 621-624. 27. Wolden SL, Dunkel IJ, Souweidane MM i wsp. Patterns of failure using a conformal radiation therapy tumor bed boost for medulloblastoma. J Clin Oncol 2003; 21: 3079-83. 28. Mc Laughin M, Marcus R, Buatti J i wsp. Ependymoma: results, prognostic factors and treatment recommendation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40: 845-50. 29. Timmermann B, Kortmann R, Kühl J i wsp. Combined postoperative irradiation and chemotherapy for anaplastic ependymomas in childhood: results on the German prospective trials HIT 88/89 and HIT 91. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 287-95.

466 30. Healey EA, Braners PD, Kupley WJ i wsp. The prognostic significance of postoperative residual tumor in ependymoma. Neurosurgery 1991; 28: 666-72. 31. Massimino M, Gandola L, Giangaspero F i wsp. Hyperfractionated radiotherapy and chemotherapy for childhood ependymoma: final results of the first prospective AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia-Oncologia Pediatrica) study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: 1336-45. 32. Merchant TE, Jenkins JJ, Burger PC i wsp. Influence of tumor grade on time to progression after irradiation for localized ependymoma in children. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: 52-7. 33. Robertson PL., Zeltzer PM, Boyett JM i wsp. Prognostic factors following radiation therapy and chemotherapy for ependymomas in children: a report of the Children s Cancer Group. J Neurosurg 1998; 88: 695-703. 34. Carrie C, Mottolese C, Bouffet E i wsp. Non-metastatic childhood ependymoma. Radiother Oncol 1995; 36: 101-6. 35. Rousseau P, Habrand J, Sarrazin D i wsp. Treatment of intracranial ependymomas of children: review of a 15-year experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 28: 381-6. 36. Paulino AC. The local field in infratentorial ependymoma: does the entire posterior fossa need to be treated? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 49: 757-61. 37. Merchant TE, Haida T, Wang MH i wsp. Anaplastic ependymoma: treatment of pediatric patients with or without craniospinal radiation therapy. J Neurosurg 1997; 86: 943-9. 38. Duffner PK, Horowitz ME, Krischer JP i wsp. Postoperative chemotherapy and delayed radiation in children less than 3 yeas of age with malignant brain tumors. N Engl J Med 1993; 328: 1725-31. 39. Merchant TE, Mulhern RK, Krasin MJ i wsp. Preliminary results from a phase II trial of conformal radiation therapy and evaluation of radiation-related CNS effects for pediatric patients with localized ependymoma. J Clin Oncol 2004; 22: 3156-62. 40. Haas-Kogan DA, Missett BT, Wara WM i wsp. Radiation therapy for intracranial germ cell tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 56: 511-8. 41. Ogawa K, Shikama N, Toita T i wsp. Long-term results of radiotherapy for intracranial germinoma: a multi-institutional retrospective review of 126 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: 705-13. 42. Maity A, Shu G, Janss A i wsp. Craniospinal radiation in the treatment of biopsy-proven intracranial germinomas: twenty-five years experience in a single center. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: 1165-70. 43. Shibamoto Y, Abe M., Yamashita J i wsp. Treatment results of intracranial germinoma as a function of the irradiated volume. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988; 15: 285-90. 44. Dattoli MJ, Newall J. Radiation therapy for intracranial germinoma: the case for limited volume treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 19: 429-33. 45. Bouffet E, Baranzelli M, Patte C i wsp. Combined treatment modality for intracranial germinomas: results of a multicentre SFOP experience. Br J Cancer 1999; 79: 1199-204. 46. Shirato H, Aoyama H, Ikeda J i wsp. Impact of margin for target volume in low-dose involved field radiotherapy after induction chemotherapy for intracranial germinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004 60, 214-7. 47. Alapetite C, Ricardi U, Saran F i wsp. Whole ventricular irradiation in combination with chemotherapy in intracranial germinoma: the consensus of the SIOP CNS CGT study group. Med Pediatr Oncol 2002; 39: 248. 48. Shirato H, Nishio M, Sawamura Y i wsp. Analysis of long term treatment of intracranial germinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37: 511-15. 49. Ogawa K, Toita T, Nakamura K i wsp. Treatment and prognosis of patients with intracranial nongerminomatous malignant germ cell tumors. Cancer 2003; 98: 369-76. 50. Kellie SJ, Boyce H, Dunkel IJ i wsp. Primary chemotherapy for intracranial nongerminomatous germ cell tumors: results of the Second International CNS Germ Cell Study Group Protocol. J Clin Oncol 2004; 22: 846-53. 51. Kalapurakel JA, Goldman S, Hsieh YC i wsp. Clinical outcome in children with recurrent craniopharyngioma after primary surgery. Cancer J 2000; 6: 388-93. 52. Merchant TE, Kiehna EN, Sanford RA i wsp. Craniopharyngioma: The St. Jude Children s Research Hospital experience 1984-2001. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: 533-42. 53. Habrand JL, Ganry O, Couanet D i wsp. The role of radiation therapy in the management of craniopharyngioma: a 25-year experience and review of the literature. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 44: 255-63. Otrzymano: 17 stycznia 2006 r. Przyj to do druku: 20 lutego 2006 r.