AUTOREFERAT 3. INFORMACJE O DOTYCHCZASOWYM ZATRUDNIENIU W JEDNOSTKACH NAUKOWYCH

AUTOREFERAT 1. IMIĘ I NAZWISKO ZENON HUCZEK 2. POSIADANE DYPLOMY I STOPNIE NAUKOWE dyplom lekarza, 2001, I Wydział Lekarski, Akademia Medyczna w Warszawie (obecnie Warszawski Uniwersytet Medyczny) stopień doktora nauk medycznych, 2006, I Wydział Lekarski, Akademia Medyczna w Warszawie (obecnie Warszawski Uniwersytet Medyczny). Tytuł rozprawy doktorskiej: Prognostyczne znaczenie aktywności płytek krwi u chorych ze świeżym zawałem serca leczonym pierwotną angioplastyką wieńcową. Promotor: Prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski. tytuł specjalisty w dziedzinie choroby wewnętrzne, 2008, Państwowa Komisja Egzaminacyjna, Centrum Egzaminów Medycznych tytuł specjalisty w dziedzinie kardiologia, 2012, Państwowa Komisja Egzaminacyjna, Centrum Egzaminów Medycznych 3. INFORMACJE O DOTYCHCZASOWYM ZATRUDNIENIU W JEDNOSTKACH NAUKOWYCH 2002 obecnie, I Katedra i Klinika Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 2002 2006 - doktorant 2006 2008 - asystent 2008 obecnie - adiunkt 1

4. WSKAZANIE OSIĄGNIĘCIA WYNIKAJĄCEGO Z ART. 16 UST. 2 STAWY Z DNIA 14 MARCA 2003 ROKU O STOPNIACH NAUKOWYCH I TYTULE NAUKOWYM ORAZ O STOPNIACH I TYTULE W ZAKRESIE SZTUKI (DZ. U. NR 65, POZ. 595 ZE ZM.) A) Tytuł osiągnięcia naukowego: Zastosowanie zautomatyzowanych testów oceny funkcji płytek krwi u chorych poddawanych przezskórnym interwencjom wieńcowym prognozowanie powikłań zakrzepowych i krwotocznych. B) Cykl 6 publikacji - łączny IF cyklu = 12.246 1. Huczek Z, Filipiak KJ, Kochman J, Piatkowski R, Grabowski M, Roik M, Malek LA, Jaworski P, Opolski G. Baseline platelet reactivity in acute myocardial infarction treated with primary angioplasty - influence on myocardial reperfusion, left ventricular performance, and clinical events. American Heart Journal 2007;154(1):62-70. IF=3.649 2. Malek L, Kisiel B, Spiewak M, Grabowski M, Filipiak KJ, Kostrzewa G, Huczek Z, Ploski R, Opolski G. Coexisting polymorphisms of P2Y12 and CYP2C19 genes as a risk factor for persistent platelet activation with clopidogrel. Circulation Journal 2008;72(7):1165-9. IF=2.387 3. Huczek Z, Filipiak KJ, Kochman J, Michalak M, Roik M, Piatkowski R, Grabowski M, Postula M, Opolski G. Baseline platelet size is increased in patients with acute coronary syndromes developing early stent thrombosis and predicts future residual platelet reactivity. A case-control study. Thrombosis Research 2010;125(5):406-12. IF=2.372 4. Huczek Z, Filipiak KJ, Kochman J, Michalak M, Roik M, Grabowski M, Opolski G. Medium on-treatment platelet reactivity to ADP is favorable in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary stenting. Platelets 2011;22(7):521-9. IF=1.847 5. Michalak M, Huczek Z, Filipiak KJ, Roik M, Kochman J, Opolski G. Periprocedural myocardial damage during percutaneous coronary intervention: a point-of-care platelet testing and intravascular ultrasound-virtual histology study. Kardiologia Polska 2013;71(4):325-33. IF=0.515, 2

6. Huczek Z, Filipiak KJ, Kochman J, Michalak M, Grabowski M, Opolski G. Increased risk of minor bleeding and antiplatelet therapy cessation in patients with acute coronary syndromes and low on-aspirin platelet reactivity. A prospective cohort study. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2012 Sep 18, p.1-9. [Epub ahead of print]. doi: 10.1007/s11239-012-0808-5, IF=1.473 C) Omówienie celu naukowego ww. prac i osiągniętych wyników wraz z omówieniem ich ewentualnego wykorzystania WPROWADZENIE Rola płytek krwi w patogenezie procesów zakrzepowych Liczne badania eksperymentalne dowiodły, że płytki krwi będące najmniejszymi elementami morfotycznymi krwi pełnią kluczową rolę w inicjowaniu i podtrzymywaniu procesów zakrzepowych w tętnicach wieńcowych. W sytuacji klinicznej ostrego zespołu wieńcowego (ACS, acute coronary syndrome) dochodzi do adhezji, aktywacji i agregacji płytek w typowym miejscu na powierzchni pękniętej blaszki miażdżycowej (w odcinku nasierdziowym naczynia widocznym w angiografii), jak również w mniejszych odgałęzieniach drzewa wieńcowego i w samym mikrokrążeniu wieńcowym, czyli w naczyniach z nieuszkodzonym makroskopowo śródbłonkiem. Dodatkowo, płytki krwi szczególnie u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST mogą okresowo przemieszczać się z zakrzepu w miejscu uszkodzonej blaszki miażdżycowej w kierunku mikrokrążenia powodując zjawisko mikroembolizacji. Analogiczne zjawisko niejednokrotnie występuje podczas zabiegów angioplastyki tętnic wieńcowych wskutek mechanicznego przemieszczenia fragmentów zakrzepu przez prowadnik angioplastyczny, cewnik balonowy czy sam stent wieńcowy. Dodatkowo, aktywowane płytki krwi pośrednio wpływają na stan mikrokrążenia wieńcowego poprzez tworzenie agregatów płytkowoleukocytowych (głównie z neutrofilami) oraz wydzielanie substancji prozapalnych, chemotaktycznych i naczynioskurczowych. Różnorodna odpowiedź na leczenie przeciwpłytkowe i potencjalny wpływ na rokowanie Obserwowany w ostatnich dekadach dynamiczny rozwój przezskórnych technik leczenia choroby wieńcowej nie byłby możliwy bez odpowiedniej przeciwpłytkowej farmakoterapii okołozabiegowej. Potrzeba skutecznego zahamowania reaktywności płytek 3

krwi stała się szczególnie aktualna w momencie powszechnego zastosowania stentów wieńcowych w trakcie zabiegów angioplastyki (PCI, percutaneous coronary intervention). Właściwa podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT, dual antiplatelet therapy) złożona z kwasu acetylosalicylowego (ASA, acetylosalicylic acid) i pochodnych tienopirydyn pozwoliła na znaczącą redukcję powikłań niedokrwiennych w porównaniu do wcześniejszych schematów leczenia opartych na kombinacji lub pojedynczym podawaniu ASA lub antagonistów witaminy K. Wykazano, że w populacji ludzkiej istnieje znacząca międzosobnicza zmienność w podstawowej (wyjściowej) reaktywności płytek jak i w stopniu inhibicji płytek w odpowiedzi na DAPT, mniej zaznaczona w przypadku ASA a szczególnie widoczna po zastosowaniu klopidogrelu, która w tym przypadku związana jest ze skomplikowanym, wieloetapowym mechanizmem metabolizmu leku. Zidentyfikowano liczne mutacje genów kodujących białka, które biorą udział w przemianach klopidogrelu, począwszy od absorbcji (gen ABCB1), poprzez biotransformacje w wątrobie do substancji aktywnej (geny CYP3A4, CYP3A5 i CYP2C19) a skończywszy na miejscu wiązania aktywnego metabolitu z receptorem P2Y12. Początkowo priorytetem w terapii pacjentów z ACS lub po planowej PCI było uzyskanie jak największego zahamowania płytek w celu uniknięcia ewentualnych powikłań zakrzepowych czy niedokrwiennych (ponowny zawał serca niezakończony zgonem, konieczność pilnej rewaskularyzacji czy zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, czyli tzw. potrójny punkt końcowy). Jednocześnie w badaniach obserwacyjnych wykazano, że pożądanym efektom przeciwzakrzepowym stosowanej terapii towarzyszy stosunkowo duża liczba powikłań krwotocznych o różnym stopniu nasilenia, od powierzchownych (łagodnych) do potencjalnie śmiertelnych. Świadomość istotnego znaczenia klinicznego krwawień znalazła swój wyraz w m.in. w sposobie projektowania badań klinicznych z zastosowaniem nowych leków, gdzie do potrójnego punktu końcowego dodano duże krwawienia, tworząc tzw. poczwórny punkt końcowy zwany również efektem klinicznym netto. Można zatem przypuszczać, że skrajna reaktywność płytek, innymi słowy, zbyt małe lub zbyt duże zahamowanie agregacyjnej funkcji płytek będzie niekorzystnie wpływać na rokowanie pacjentów z chorobą wieńcową predysponując, odpowiednio do powikłań zakrzepowych/niedokrwiennych lub krwotocznych. W tym aspekcie zastosowanie ilościowego pomiaru funkcji płytek mogłoby być przydatne w wyznaczeniu optymalnego terapeutycznego zakresu reaktywności (tzw. okna terapeutycznego). 4

Metody ilościowej oceny funkcji płytek krwi Złotym standardem oceny funkcji płytek krwi pozostaje od wielu lat agregometria optyczna (LTA, light transmission aggregometry). Metoda ta, po raz pierwszy wprowadzona w roku 1962, polega na pomiarze stopnia przezierności bogatopłytkowego osocza po zastosowaniu agonisty powodującego agregację płytek. Główną zaletą agregometrii jest zdolność pomiaru, w warunkach ex vivo najważniejszej funkcji płytek czyli agregacji warunkowanej stopniem ekspresji aktywowanego receptora glikoproteinowego IIb/IIIa. Przy zastosowaniu odpowiednich agonistów (kwas arachidonowy i ADP) można określić stopień zahamowania funkcji płytek po podaniu, odpowiednio ASA lub klopidogrelu. Należy jednak pamiętać, że agregometria nie jest testem idealnym obserwuje się słabą powtarzalność wyników, wymagana jest duża ilość krwi, która przed samym pomiarem musi być odpowiednio przygotowana, a sam pomiar jest czasochłonny i wymaga przeszkolonego personelu. Zastosowanie tej metody choć oczywiście możliwe w codziennej praktyce klinicznej, nie jest odpowiednie przy podejmowaniu ewentualnych szybkich decyzji terapeutycznych, szczególnie w warunkach klinicznych ostrego zespołu wieńcowego. W ostatnim czasie wraz z powszechnym stosowaniem leków przeciwpłytkowych rozwinięto również inne, często zautomatyzowane, metody oceny funkcji płytek, wśród których można wymienić cytometrię przepływową (fosforylacja VASP, vasoactive-stimulated phosphoprotein), PFA-100 (Platelet Function Analyzer-100), VerifyNow (w oparciu o agregometrię optyczną), Multiplate (w oparciu o agregometrię impedancyjną), tromboelastografię (TEG), Cone and Plate(let) Analyzer, Plateletworks, czy pomiar stężenia tromboksanu B 2 (TxB 2 ) w surowicy lub jego metabolitów w moczu. Udowodniono również, że proste parametry płytkowe, dostępne w standardowej morfologii krwi, w szczególności średnia objętość płytki (MPV, mean platelet volume) korelują z ekspresją powierzchniowych receptorów i reaktywnością płytek. W badaniach wchodzących w skład osiągnięcia naukowego wykorzystywane były 2 zautomatyzowane metody: PFA-100 (Dade Behring, Germany), zautomatyzowany aparat do testowania funkcji płytek krwi in vitro, w którym pełna krew pobrana do standaryzowanych probówek zawierających zbuforowany 3.2% lub 3.8% cytrynian jest analizowana w przedziale czasowym od 30 minut do 4 godzin od momentu pobrania. Zawartość próbki jest następnie przenoszona do dwóch jednorazowych pojemników, których ściany pokryte są agonistami płytek. Dostępne są dwa rodzaje pojemników zawierające odpowiednio kolagen typu I z dwufosforanem adenozyny (ADP) (CADP) lub kolagen typu I z dwuwinianem epinefryny 5

(CEPI). Unikalną cechą PFA-100 jest zdolność do symulacji in vitro warunków fizjologicznych przepływu krwi w zwężonych tętnicach wieńcowych, czyli symulacja tzw. sił ścinających (shear stress). Dzięki zastosowaniu ciągłego ujemnego ciśnienia (5000-6000 s -1 ) krew z pojemników jest aspirowana kapilarami do membrany z mikrootworami o średnicy 150 μm pokrytej wymienionymi powyżej odpowiednimi agonistami płytek. Funkcja płytek jest następnie mierzona ilościowo jako czas do całkowitego zamknięcia mikrootworów membrany i ustania przepływu (tzw. czas zamknięcia, closure time, CT, CADP-CT i CEPI- CT). Wraz ze zmniejszeniem reaktywność płytek wydłużają się czasy zamknięcia. Aparat kończy proces pomiaru po 300 sekundach, a dłuższe czasy są raportowane jako > 300 sekund, czyli tzw. non-closure times; PFA-100 charakteryzuje się umiarkowaną czułością w stosunku do wrodzonej lub nabytej (również polekowej) dysfunkcji płytek i znaczną czułością w stosunku do takich czynników jak ilość płytek, aktywacja zależna od kolagenu i osoczowe stężenie czynnika von Willebranda. Urządzenie jest przedstawione na Rycinie 1. VerifyNow (Accumetrics, San Diego, CA, USA), przyłóżkowy test (typu point-ofcare) zaaprobowany przez amerykańskie Food and Drug Administration do oceny funkcji płytek krwi podczas terapii ASA i klopidogrelem. Istota jego działania jest analogiczna do klasycznej agregometrii, czyli oparta na zasadzie agregacji płytkowo-płytkowej zależnej od aktywacji receptorów GP IIb/IIIa. Unikalną cechą aparatu jest zastosowanie wystandaryzowanych mikrocząsteczek pokrytych liofilizowanym ludzkim fibrynogenem, które podlegają agregacji proporcjonalnie do liczby receptorów GP IIb/IIIa. W momencie gdy aktywowane płytki wiążą się z mikrocząsteczkami pokrytymi fibrynogenem, w komorze mieszającej aparatu, dochodzi do zwiększenia przezierności światła i aparat mierzy różnicę sygnału optycznego raportując ostateczny wynik w jednostkach reaktywności (ARU, aspirin reaction units, dla ASA oraz PRU, P2Y12 reaction units dla klopidogrelu). Większa wartość ARU lub PRU związana jest większą reaktywnością płytek. Verify Now pozwala na ocenę funkcji płytek podczas stosowania DAPT przy wykorzystaniu odpowiednich agonistów (kwasu arachidonowego dla ASA oraz ADP i prostaglandyny E1 [PGE1] dla inhibitorów receptora P2Y12). Uważa się, że zastosowanie PGE1 dodatkowo poprzez hamowanie stężenia wolnego wapnia eliminuje lub raczej minimalizuje wpływ stanu drugiego receptora zależnego od ADP P2Y1. Ważnym ograniczeniem VerifyNow jest brak możliwości miarodajnego określenia ARU/PRU u pacjentów otrzymujących inhibitory receptora glikoproteinowego IIb/IIIa. Aparat został przedstawiony na Rycinie 1. 6

Rycina 1. Zautomatyzowane metody oceny funkcji płytek krwi. Platelet Function Analyzer- 100 (PFA-100, po lewej) i VerifyNow (po prawej). Przedstawione na rycinie urządzenia znajdują się na wyposażeniu I Kliniki Kardiologii WUM. CEL NAUKOWY Głównym celem przedstawianego osiągnięcia naukowego była ocena prognostycznego znaczenia funkcji płytek krwi (wyjściowej lub po DAPT) określanej w sposób ilościowy przy wykorzystaniu urządzeń PFA-100 lub VerifyNow u pacjentów z ACS i w stabilnej chorobie wieńcowej leczonych PCI. W poszczególnych badaniach w rokowaniu uwzględniano powikłania zakrzepowe (niedokrwienne) i/lub krwotoczne. OPIS CELÓW I WYNIKÓW POSZCZEGÓLNYCH PRAC WCHODZĄCYCH W SKŁAD OSIĄGNIĘCIA NAUKOWEGO 1) Baseline platelet reactivity in acute myocardial infarction treated with primary angioplasty - influence on myocardial reperfusion, left ventricular performance, and clinical events. American Heart Journal 2007;154(1):62-70. Celem pracy było zbadanie wpływu wyjściowej funkcji (reaktywności) płytek krwi na reperfuzję mikrokrążenia wieńcowego, funkcję lewej komory serca i rokowanie kliniczne u pacjentów z świeżym zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) leczonych pierwotną 7

PCI z implantacją stentu w ciągu 12 godzin od początku objawów. Wszyscy chorzy otrzymali standardowo DAPT: ASA bezpośrednio przed angiografią w dawce 300 mg oraz klopidogrel w dawce 600 mg w trakcie PCI. Reaktywność płytek krwi oznaczona była przy użyciu PFA- 100 (CADP-CT) z krwi pobranej bezpośrednio przed koronarografią. Reperfuzje oceniano angiograficznie: w skali Myocardial Blush Grade (MBG) i elektrokardiograficznie: jako suma redukcji uniesienia odcinka ST przed i 30 minut po PCI. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LV), rozkurczowe i skurczowe wielkości LV oraz indeks ruchomości ścian LV (WMSI, wall motion score index) były echokardiograficznymi punktami końcowymi ocenianymi w 1 dobie, po miesiącu i 6 miesiącach. Do badania włączono 125 kolejnych chorych z STEMI. Najniższe wartości CADP-CT (4 kwartyl, n=32, 55 sekund, zdefiniowane jako wysoka reaktywność wyjściowa) pozwalała w analizie ROC (Receiver-operating characteristics) na dobre bądź bardzo dobre zróżnicowanie grupy badanej na tych z upośledzeniem perfuzji od grupy z prawidłową reperfuzją (AUC, area under the curve od 0.75 do 0.8). W analizie wieloczynnikowej metodą regresji logistycznej wysoka reaktywność okazała się być niezależnym czynnikiem ryzyka braku reperfuzji w angiografii i EKG oraz niekorzystnych zdarzeń klinicznych zdefiniowanych jako wystąpienie zgonu z przyczyn sercowonaczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem, udaru mózgu czy hospitalizacji z powodu niewydolności serca. 2) Coexisting polymorphisms of P2Y12 and CYP2C19 genes as a risk factor for persistent platelet activation with clopidogrel. Circulation Journal 2008;72(7):1165-9. Celem pracy było zbadanie wpływu pojedynczego i łącznego wpływu polimorfizmu receptora P2Y12 oraz podjednostki cytochromu CYP2C19 na aktywność płytek krwi oznaczoną za pomocą PFA-100 (CADP-CT) u pacjentów z ACS otrzymujących DAPT i leczonych PCI z implantacją stentu. Metodą polimerazowej reakcji łańcuchowej (PCR) badano polimorfizm i-t744c receptora P2Y12 i G681A podjednostki CYP2C19. Funkcja płytek oznaczna była średnio po 6 dniach stosowania DAPT u 105 chorych. Wykazano, że tylko jednoczesne nosicielstwo allelu C P2Y12 i allelu A CYP2C19 (n=7) związane jest z niższymi CADP-CT (wyższą reaktywnością) w porównaniu do pacjentów z pojedynczym nosicielstwem oraz tych z prawidłowym ( dzikim ) polimorfizmem (95 sek., przedział międzykwartylowy, [Interquartile range, IQR] 59 124 sek. vs 289 sek. [IQR] 182 300 sek., P=0.002, odpowiednio dla porównania podwójne nosicielstwo vs. prawidłowy polimorfizm). Wśród pacjentów ze zdarzeniami w obserwacji 12-miesięcznej (2 zgony sercowo-naczyniowe i 4 zawały serca niezakończone zgonem) zaobserwowano silny trend w kierunku niższego 8

średniego CADP-CT (wyższej reaktywności płytek) w porównaniu do reszty chorych (100 sek. [IQR 60 293] vs. 271 sek. [IQR 112-300], P=0.09. 3) Baseline platelet size is increased in patients with acute coronary syndromes developing early stent thrombosis and predicts future residual platelet reactivity. A case-control study. Thrombosis Research 2010;125(5):406-12. Celem badania było retrospektywne określenie potencjalnego znaczenia prostych parametrów płytkowych w przewidywaniu wystąpienia wczesnej zakrzepicy w stencie (ST, stent thrombosis) u pacjentów z ACS leczonych PCI. Dodatkowo, badano prospektywnie korelację prostych parametrów płytkowych z funkcją płytek krwi podczas stosowania DAPT przy wykorzystaniu VerifyNow. Populację badaną stanowiło 36 pacjentów z potwierdzoną angiograficznie wczesną zakrzepicą w stencie (do 30 dni od PCI), do których dolosowano w stosunku 2:1 (n=72) grupę kontrolną chorych bez ST ze zbliżoną charakterystyką demograficzną, kliniczną i okołozabiegową. Spośród 4 prostych parametrów płytkowych dostępnych przed PCI (PLT, liczba płytek krwi; MPV, średnia objętość płytki; LPLT, odsetek dużych płytek; PDW, wskaźnik zmienności objętości płytek) MPV i LPLT były istotnie podwyższone u pacjentów z późniejszą ST (10.4, 95% confidence intervals [CI], 10.1-10.8 vs. 9.7, CI, 9.5-9.9, P=0.0004 i 35.8, CI, 34.2-37.3 vs. 33.3, CI, 32.2-34.3, P=0.007, odpowiednio). Brak zahamowania funkcji płytek krwi pomimo DAPT zdefiniowany jako ARU 550 i redukcja PRU 10% w stosunku do wartości wyjściowych (tzw. podwójna słaba odpowiedź na ASA i klopidogrel) był częściej stwierdzany u chorych z ST (19.6% vs. 1.4%, P=0.004). Brak zahamowania funkcji płytek na ASA lub klopidogrel, tzw. pojedyncza słaba odpowiedź) występowała z podobną częstością w grupie badanej i kontrolnej. Ponadto, zaobserwowano istotną pozytywną korelację liniową pomiędzy MPV i LPLT a wartościami ARU i PRU. 4) Medium on-treatment platelet reactivity to ADP is favorable in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary stenting. Platelets 2011;22(7):521-9. Celem pracy było zbadanie wpływu funkcji płytek krwi po stymulacji ADP na łączne występowanie powikłań zakrzepowych i krwotocznych u pacjentów z ACS otrzymujących DAPT i leczonych PCI z implantacją stentu. Funkcję płytek oznaczano przy pomocy VerifyNow jako PRU a krew do badania pobierana była 12±2h po podaniu dawki nasycającej 600 mg klopidogrelu. Do badania włączono 374 pacjentów z ACS z czego ponad 50% stanowili chorzy z zawałem serca bez uniesienia odcinka ST i niestabilną chorobą wieńcową. 9

Punktami końcowymi w trakcie 30 dniowej obserwacji były krwawienia (łącznie małe i duże w skali TIMI, Thrombolysis in Myocardial Infarction), zdarzenia niedokrwienne (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem) oraz złożony punkt końcowy obejmujący łącznie krwawienia i niedokrwienie. Populacja badana została podzielona na 3 tercyle reaktywności płytek: 1 tercyl zdefiniowano jako niską (PRU 150, n=124), 2 jako średnią (PRU 151-209, n=124) i 3 jako wysoką reaktywność (PRU 210, n=126). Niska reaktywność związana była z istotnym ryzykiem krwawień w porównaniu ze średnią (HR, hazard ratio 3.50, 95% przedziały ufności [CI, Confidence Intervals] 1.30 9.42, P=0.013) i wysoką reaktywnością (HR 2.78, 95% CI 1.50 5.15, P=0.001). W grupie wysokiej reaktywności częściej pojawiały się zdarzenia niedokrwienne (HR 7.26, 95% CI 1.67 31.55, P=0.008 i HR 1.51, 95% CI 0.96 2.36, P=0.074, odpowiednio w porównaniu z średnią i niską reaktywnością). U pacjentów ze średnią reaktywnością ryzyko łączne powikłań krwotocznych i niedokrwiennych było najmniejsze (HR 0.30, 95% CI 0.12 0.75, P=0.01, w porównaniu do niskiej reaktywności oraz HR 0.31, 95% CI 0.12 0.77, P=0.012, w porównaniu do wysokiej reaktywności). Na podstawie analizy ROC wyznaczono wartości PRU w zakresie 161-225 stanowiące swoiste okno terapeutyczne z najmniejszą ilością powikłań netto. 5) Periprocedural myocardial damage during percutaneous coronary intervention: a point-ofcare platelet testing and intravascular ultrasound-virtual histology study. Kardiologia Polska 2013;71(4):325-33. Celem badania była ocena jednoczesnego wpływu morfologii zmiany miażdżycowej oraz reaktywności płytek krwi na wystąpienie okołozabiegowego uszkodzenia (PMD, periprocedural myocardial damage) lub zawału mięśnia sercowego (PMI, periprocedural myocardial infarction) u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową poddawanych planowej PCI. Morfologia zmiany miażdżycowej poddawanej PCI oceniana była w ultrasonografii wewnątrzwieńcowej (IVUS, intravascular ultrasound) oraz w wirtualnej histologii (VH- IVUS, virtual histology). Funkcja płytek krwi badana była przy pomocy VerifyNow (ARU i PRU) conajmniej 6 godzin po podaniu dawki nasycającej 600 mg klopidogrelu, ale zawsze przed PCI. PMD zdefiniowano jako jakikolwiek wrost stężenie troponiny I (TnI) ponad normę a PMI jako conajmniej 3-krotny wzrost TnI w seryjnych oznaczeniach do 24 godzin po zabiegu. Do badania włączono 60 pacjentów. Nie obserwowano różnić w średniej reaktywności płytek krwi u pacjentów z i bez PMD ani większej częstości wysokiej reaktywności w odpowiedzi na klopidogrel i ASA (PRU >235: 73.5% vs. 50%, P=0.40 oraz ARU >550: 11.8% vs. 15.4%, P=0.72). W analizie regresji logistycznej, jedynymi 10

niezależnymi predyktorami PMD okazały się: pole powierzchni przekroju naczynia w miejscu zwężenia (współczynnik szans [Odds Ratio, OR] 23.7; 95% CI 1.9 302; P=0.015), wskaźnik remodelingu (OR 12.3; 95% CI 1.2 121.9; P=0.032) oraz objętość tkanki włóknistotłuszczowej (OR 13,6; 95%CI 1,1 160,9; P=0.038). Z kolei jedynym niezależnym czynnikiem predykcyjnym wystąpienia PMI był wskaźnik remodelingu (OR 7.5; 95% CI 1.92 29.6; P=0.004). 6) Increased risk of minor bleeding and antiplatelet therapy cessation in patients with acute coronary syndromes and low on-aspirin platelet reactivity. A prospective cohort study. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2012 Sep 18. p. 1-9. [Epub ahead of print]. doi: 10.1007/s11239-012-0808-5. Celem badania była ocena zależności pomiędzy niską reaktywnością płytek krwi podczas terapii ASA (LAPR, low on-aspirin platelet reactivity) a powikłaniami krwotocznymi i przejściowym lub trwałym odstawieniem DAPT u pacjentów z ACS leczonych PCI z implantacją stentu. Krwawienia były definiowane według nowej klasyfikacji BARC (Bleeding Academic Research Consortium). Przerwanie stosowanie ASA lub klopidogrelu przez okres conajmniej 5 dni zdefiniowano jako odstawienie DAPT. Populację badaną stanowiło 531 chorych z ACS otrzymujących DAPT, którzy byli obserwowani przez okres 6 miesięcy. Punkt odcięcia dla LAPR został wyznaczony w analizie ROC. Wartość ARU 404 pozwalała na dobre zróżnicowanie pacjentów, u których wystąpiło małe krwawienie (typ 1 i 2 wg BARC) w obserwacji 6-miesięcznej od pozostałych chorych (AUC 0.66, 95% CI 0.62 0.70, P<0.001). Jednakże, VerifyNow nie pozwalało na wyodrębnienie pacjentów z dużymi krwawieniami (typ 3 i 5 wg BARC) (AUC 0.54, 95% CI 0.49 0.58, P=0.473). Chorzy z LAPR charakteryzowali się istotnie wyższym ryzykiem małych krwawień (OR 4.32, 95% CI 2.78 6.71, P<0.0001) podczas gdy duże krwawienia nie były istotnie związane z LAPR (OR 2.05, 95% CI, 0.83 5.06, P=0.117). LAPR było związane z częstszym odstawieniem DAPT (21.6 vs. 9.1 %, P=0.0008). WNIOSKI 1. Wyjściowa funkcja płytek krwi oznaczona metodą PFA-100 i wyrażona jako CADP- CT jest silnym niezależnym predykatorem stopnia reperfuzji na poziomie mikrokrążenia wieńcowego u pacjentów z STEMI leczonych pierwotną PCI z implantacją stentu. Dodatkowo, CADP-CT będąc markerem stopnia reperfuzji 11

dostarcza również wcześnie informacji na temat spodziewanej funkcji lewej komory i zdarzeń klinicznych. 2. Obecność współistniejącego a nie pojedynczego polimorfizmu genów receptora P2Y12 i podjednostki cytochromu CYP2C19 zwiększa ryzyko wysokiej reaktywności płytek krwi pomimo leczenia klopidogrelem. 3. Wyjściowa średnia objętość płytek krwi jest istotnie wyższa u pacjentów z następczą wczesną zakrzepicą w stencie oraz koreluje z wysoką reaktywnością płytek krwi oznaczoną metodą VerifyNow. Podwójna a nie pojedyncza wysoka reaktywność płytek krwi podczas stosowania ASA i klopidogrelu jest związana z zakrzepicą w stencie. 4. Niska reaktywność płytek krwi zależna od ADP podczas terapii klopidogrelem jest niezależnym czynnikiem ryzyka krwawień u pacjentów z ACS leczonych DAPT i PCI z implantacją stentu. Średnia reaktywność płytek krwi zależna od ADP jest związana z najmniejszym łącznym ryzykiem wystąpienia powikłań niedokrwiennych i krwotocznych. 5. Parametry morfologiczne zmiany miażdżycowej poddawanej PCI takie jak pozytywny remodeling i duża objętość tkanki włóknisto-tłuszczowej a nie stopień reaktywności płytek krwi podczas DAPT są związane z okołozabiegowym uszkodzeniem mięśnia sercowego u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. 6. Wczesna ocena funkcji płytek zależna od kwasu arachidonowego w ACS podczas terapii ASA oznaczana metodą VerifyNow pozwala na identyfikację pacjentów ze zwiększonym ryzykiem małych krwawień i tych którzy czasowo lub trwałe przerywają stosowanie DAPT. WYKORZYSTANIE WYNIKÓW PRAC Wyniki przedstawionego cyklu publikacji dowodzą, że ilościowy pomiar funkcji płytek krwi, zarówno wyjściowej jak i podczas stosowania leków przeciwpłytkowych u pacjentów z ACS pozwala na wczesną identyfikację pacjentów zwiększonego ryzyka niekorzystnych zdarzeń zakrzepowych i krwotocznych. Obserwacje przedstawione powyżej były nowatorskie na tle innych publikacji dotyczących zagadnienia znaczenia funkcji płytek krwi. Jako pierwsi wykazaliśmy wpływ wysokiej reaktywności płytek na reperfuzję mikrokrążenia i funkcję lewej komory przy wykorzystaniu PFA-100 (praca nr 1) jak również możliwość przewidywania powikłań krwotocznych przy wykorzystaniu VerifyNow, zarówno 12

podczas terapii klopidogrelem (praca nr 4) jak i ASA (praca nr 6). Znaczenie prognostyczne reaktywności płytek może być podstawą do swoistej indywidualizacji bądź personalizacji leczenia przeciwpłytkowego i przeciwzkrzepowego w celu poprawy wyników leczenia pacjentów z chorobą wieńcową (głównie z ACS), szczególnie w dobie wprowadzania do terapii nowych silniej działających leków. Obecnie istotną przeszkodą w powszechnym klinicznym zastosowaniu metod oceny funkcji płytek jest brak idealnego urządzenia do jej pomiaru oraz brak zgodności co do odpowiednich punktów odcięcia dla zbyt wysokiej lub zbyt niskiej reaktywności. Ponadto, jak dotąd nie dysponujemy wynikami dużych badań randomizowanych, które potwierdzałyby skuteczność personalizacji terapii w oparciu o testy funkcji płytek, szczególnie u pacjentów z ACS. Zakończone lub przerwane niedawno badania randomizowane (GRAVITAS, TRIGGER- PCI, ARCTIC, TRILOGY ACS) okazały się być negatywne w kontekście poprawy rokowania u pacjentów z wysoką reaktywnością. Wydaje się, że te rozczarowujące wnioski mogą wynikać z kilku przyczyn, wśród których wymienia się m.in. niski profil ryzyka badanych chorych (w większości wyselekcjonowani chorzy ze stabilną chorobą wieńcową), użycie tylko jednego testu oceny funkcji płytek czy zatosowanie niewłaściwej interwencji jak podwojenie dawki klopidogrelu. Obowiązujące wytyczne postępowania u pacjentów z ACS bez przetrwałego uniesienia odcinka ST z 2011 roku dopuszczają stosowanie testów funkcji płytek bądź genotypowania w celu optymalizacji terapii u wybranych chorych (klasa IIb, poziom dowodu B). Taki model jest od wielu lat przyjęty w naszym ośrodku, gdzie wybrani pacjenci z ACS, najczęściej po przebytej zakrzepicy w stencie lub dużym krwawieniu podczas DAPT są kierowani na badania funkcji płytek i ewentualne dostosowanie leczenia. 5. POZOSTAŁE OSIĄGNIĘCIA NAUKOWO-BADAWCZE A) Omówienie pozostałych kierunków badawczych 1) Badanie znaczenia różnych metod oceny funkcji płytek krwi (prace nie ujęte w osiągnięciu naukowym) - opis przypadku pacjenta z nadpłytkowością samoistną i masywną skrzepliną powstałą podczas zabiegu planowej PCI (Huczek Z, Filipiak KJ, Kochman J, Horszczaruk GJ, Piatkowski R, Grabowski M, Karpiński G, Wilczyńska J, Opolski G. Patient with stable ischaemic heart disease and essential thrombocythemia in Invasive Cardiology Laboratory -- 13

role of the automated systems for estimation of platelet aggregation. Kardiologia Polska. 2004;61(10):370-3.) Wykazano brak zahamowania funkcji płytek w metodzie PFA-100 pomimo DAPT. - prognostyczne znaczenie średniej objętości płytek krwi (MPV) u 398 chorych ze świeżym zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (Huczek Z, Kochman J, Filipiak KJ, Horszczaruk GJ, Grabowski M, Piatkowski R, Wilczynska J, Zielinski A, Meier B, Opolski G. Mean platelet volume on admission predicts impaired reperfusion and long-term mortality in acute myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention. Journal of The American College of Cardiology. 2005;46(2):284-90.). Wykazano, że wysokie MPV jest czynnikiem ryzyka zjawiska no-reflow po PCI oraz ogólnej śmiertelności. - badanie wpływu klopidogrelooporności na odpowiedź przeciwzapalną u pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (Malek LA, Grabowski M, Spiewak M, Filipiak KJ, Szpotańska M, Imiela T, Huczek Z, Bobilewicz D, Opolski G. Relation between impaired antiplatelet response to clopidogrel and possible pleiotropic effects. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2007;24(3):301-5.) Wykazano, że upośledzona odpowiedź na klopidogrel a nie na ASA jest związana z wyższym stężeniem hs-crp. - badanie znaczenia funkcji płytek we wczesnej fazie zawału serca z uniesieniem odcinka ST. (Huczek Z, Filipiak KJ, Kochman J, Piatkowski R, Grabowski M, Roik M, Kochanowski J, Opolski G. Prognostic significance of platelet function in the early phase of ST-elevation myocardial infarction treated with primary angioplasty. Medical Science Monitor. 2008;14(3):CR144-51.) Wykazano, że mniejsza inhibicja płytek krwi (PFA-100) we wczesnej fazie leczenia zawału serca niekorzystnie wpływa na funkcję skurczową lewej komory i zdarzenia kliniczne w 6-miesięcznej obserwacji. - badanie znaczenia funkcji płytek (PFA-100) u pacjentów z ACS leczonych PCI. (Małek ŁA, Spiewak M, Filipiak KJ, Grabowski M, Szpotańska M, Rosiak M, Główczyńska R, Imiela T, Huczek Z, Opolski G. Persistent platelet activation is related to very early cardiovascular events in patients with acute coronary syndromes. Kardiologia Polska. 2007;65(1):40-5; discussion 46.) Niepełna inhibicja płytek podczas DAPT jest związana z większą częstością powikłań zakrzepowych w obserwacji wewnątrzszpitalnej. - identyfikacja potencjalnych czynników odpowiedzialnych za brak zahamowania fukcji płytek krwi u pacjentów otrzymujących ASA w prewencji wtórnej po ACS. (Postuła M, Tarchalska-Kryńska B, Filipiak KJ, Kosior D, Serafin A, Huczek Z, Opolski G. Kardiol Pol. Factors responsible for "aspirin resistance" - can we identify them? Kardiologia Polska. 14

2010;68(4):403-11; discussion 412-3.) Wykazano, że non-compliance jest jednym z głównych czynników ryzyka oporności na ASA. 2) Przezcewnikowa implantacja zastawki aortalnej (TAVI) - nowe techniki i subpopulacje chorych - opis nowych, pierwszych w Polsce zabiegów TAVI wykonanych z bezpośredniego dostępu przezaortalnego (Wilimski R, Huczek Z, Szczawiński W, Pietrasik A, Michalak M, Scisło P, Marchel M, Bakoń L, Filipiak KJ, Cichoń R, Opolski G, Kochman J. Transcatheter aortic valve implantation using direct aortic access: first procedures in Poland. Kardiologia Polska. 2012;70(5):486-93.) Bezpośredni dostęp przezaortalny w TAVI jest bezpieczny i skuteczny przy zastosowaniu obu dostępnych bioprotez: rozprężalnej na cewniku balonowym i samorozprężalnej. - opis zabiegu TAVI u pacjentki z zastawką dwupłatkową (Kochman J, Huczek Z, Kołtowski Ł, Michalak M. Transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis in a female patient with severe bicuspid aortic stenosis. European Heart Journal. 2012;33(1):112.) Obecność natywnej zastawki dwupłatkowej może być związana z niesymetryczną ekspansją bioprotezy po zabiegu TAVI. 3) Czynnik natriuretyczny typu B (BNP) u chorych z ACS - wpływ wyjściowego stężenia BNP na skuteczność PCI i rokowanie kliniczne krótkoterminowe. (Grabowski M, Filipiak KJ, Karpinski G, Wretowski D, Rdzanek A, Huczek Z, Horszczaruk GJ, Kochman J, Rudowski R, Opolski G. Serum B-type natriuretic peptide levels on admission predict not only short-term death but also angiographic success of procedure in patients with acute ST-elevation myocardial infarction treated with primary angioplasty. American Heart Journal. 2004;148(4):655-62.) Stężenie BNP oznaczone przy przyjęciu u pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST są silnym, niezależnym czynnikiem ryzyka śmiertelności krótkoterminowej i angiograficznej skuteczności PCI. - badanie znaczenia prognostycznego BNP jako wartości dodanej do stosowanych rutynowo skal ryzyka takich jak skala TIMI dla zawału serca z uniesieniem odcinka ST czy klasyfikacja Killipa (Grabowski M, Filipiak KJ, Malek LA, Karpinski G, Huczek Z, Stolarz P, Spiewak M, Kochman J, Rudowski R, Opolski G. Admission B-type natriuretic peptide assessment improves early risk stratification by Killip classes and TIMI risk score in patients with acute 15

ST elevation myocardial infarction treated with primary angioplasty. International Journal of Cardiology. 2007;115(3):386-90.) Wyjściowe stężenie BNP jest czynnikiem ryzyka zgonu u pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST niezależnym od skali TIMI i klasyfikacji Killipa. 4) Zastosowanie skal ryzyka w ACS - porównanie znaczenia prognostycznego 5 najczęściej stosowanych skal ryzyka w ACS (TIMI STEMI RS, TIMI NSTEMI/UA RS, GRACE RS, SIMPLE RS oraz ZWOLLE RS) w populacji polskiej i stworzenie nowej skali odpowiedniej dla niewyselekcjonowanej grupy chorych z ACS w obserwacji rocznej (Filipiak KJ, Koltowski L, Grabowski M, Karpinski G, Glowczynska R, Huczek Z, Kochman J, Majstrak F, Opolski G. Prospective comparison of the 5 most popular risk scores in clinical use for unselected patients with acute coronary syndrome. Circulation Journal. 2011;75(1):167-73.) W dużej populacji kolejnych, niewyselekcjonowanych chorych z ACS najlepszą wartością prognostyczną wykazywały skale TIMI STEMI i GRACE. Jednocześnie utworzono własną unikalną skalę, tzw. skalę BANACHA złożoną z 12 zmiennych, która charakteryzowała się podobną wartością predykcyjną co TIMI STEMI i GRACE i może być zastosowana niezależnie od podtypu ACS. 5) Kardiomiopatia Tako-tsubo - opis przypadku pacjentki z kardiomiopatią Tako-tsubo z nietypową prezentacją angiograficzną (Huczek Z, Filipiak KJ, Kochman J, Roik M, Piatkowski R, Opolski G. Are normal coronary arteries a typical feature of apical ballooning syndrome? American Journal of Emergency Medicine. 2008;26(8):965.e1-4.) Przedstawiono przypadek pacjentki z typowym obrazem klinicznym, elektrokardiograficznym i echokardiograficznym, u której jednocześnie wykazano istotne zwężenie w prawej tętnicy wieńcowej (potwierdzone w angiografii i IVUS). - opis przypadku chorej z kardiomiopatią Tako-tsubo i przeważającą dysfunkcją rozkurczową lewej komory (Roik M, Scisło P, Kochanowski J, Starczewska MH, Huczek Z, Opolski G. Tako-tsubo-like transient left ventricular dysfunction - a new cause of diastolic heart failure. International Journal of Cardiology. 2008;127(2):e102-4.) Opisano chorą z typową dla Tako- 16

tsubo prezentacją kliniczną i elektrokardiograficzną, u której w obrazie klinicznym po okresie ostrym dominowała rozkurczowa niewydolność serca, potwierdzona w echokardiografii. - porównanie prezentacji klinicznej i rokowania u kolejnych kobiet z kardiomiopatią Takotsubo i kobiet z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST ściany przedniej stanowiących grupę kontrolną (Pawlak M, Roik M, Kochanowski J, Scisło P, Kowalik R, Huczek Z, Dąbrowska K, Opolski G. Comparison of on-admission ST-segment elevation tako-tsubo patients and myocardial infarction women: in-hospital course and long-term follow-up. Kardiologia Polska. 2012;70(3):233-40.) Wykazano, że pomimo różnic w prezentacji elektrokardiograficznej, echokardiograficznej i stopniu uszkodzenia mięśnia sercowego żaden z tych elementów pojedynczo nie pozwala na rozróżnienie chorych z Tako-tsubo od chorych z zawałem serca. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w rokowaniu krótko- i długoterminowym pomiędzy grupami 6) Przewlekła niewydolność serca - porównanie wpływu optymalnej farmakoterapii na wyniki leczenia u chorych z przewlekłą niewydolnością serca w klasie NYHA II-IV. (Roik M, Starczewska MH, Stawicki S, Huczek Z, Kochanowski J, Oreziak A, Furmańczyk A, Opolski G. Effect of the optimal neurohormonal blockade on long-term survival in patients with chronic heart failure. Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej. 2006;115(4):321-8.) Wykazano, że optymalna terapia zdefiniowana jako beta-adrenolityk i inhibitor konwertazy w klasie NYHA II oraz beta-adrenolityk, inhibitor konwertazy i antagonista aldosteronu w klasie NYHA III i IV jest stosowana u niespełna połowy populacji badanej i jest związana z istotnie lepszym rokowaniem klinicznym w porównaniu do reszty chorych. - ocena wpływu terapii statynami na śmiertelność ogólną i rehospitalizacje z powodu niewydolności serca u pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową (Roik M, Starczewska MH, Huczek Z, Kochanowski J, Opolski G. Statin therapy and mortality among patients hospitalized with heart failure and preserved left ventricular function--a preliminary report. Acta Cardiologica. 2008;63(6):683-92.) Zastosowanie statyn przy wypisie ze szpitala u chorych z przewlekłą niewydolnością serca z zachowaną funkcją skurczową jest niezależnym czynnikiem redukującym śmiertelność i konieczność ponownej hospitalizacji z powodu niewydolności serca w obserwacji 1-rocznej. 17

B) Analiza bibliometryczna. Mój dorobek naukowy (jako pierwszy autor i współautor) obejmuje: 22 prace oryginalne pełnotekstowe, w tym 16 w czasopismach posiadających IF 11 opisów przypadków, w tym 2 w czasopismach posiadających IF, 14 prac poglądowych, 3 rozdziały w monografiach (dodatkowo 8 rozdziałów w druku), 1 monografię, 63 streszczenia z konferencji międzynarodowych 2 listy do redakcji w czasopismach z IF, 1 komentarz redakcyjny w czasopismie z IF, 1 publikację oryginalną w suplemencie czasopisma Całkowita punktacja: Łączny Impact Factor (bez streszczeń): 64.453 KBN/MNiSW: 508 Index Copernicus (IC): 296.38 Liczba cytowań (Web of Science, bez autocytowań, 08.05.2013): 232 Indeks Hirscha (Web of Science, 08.05.2013): 7 C) Kierowanie międzynarodowymi i krajowymi projektami badawczymi oraz udział w takich projektach. 1. Modelowy system rozpoznawania i wczesnej stratyfikacji ryzyka ostrych zespołów wieńcowych (OZW) w warunkach dużego szpitala klinicznego. Opracowanie polskiego algorytmu stratyfikacji ryzyka OZW w oparciu o obserwację odległą. Projekt badawczy własny, 3 PO5B 122 23. Lata 2002-2005. Ministerstwo Nauki i Informatyzacji. Współwykonawca. 2. Prognostyczne znaczenie aktywacji płytek krwi i czynników wzrostowych w surowicy u chorych ze świeżym zawałem serca leczonych pierwotną angioplastyką 18

wieńcową. Projekt promotorski, 2 P05C 045 26. Lata 2003-2006. Ministerstwo Nauki i Informatyzacji. Kierownik projektu. 3. Oporność na leki przeciwpłytkowe w świeżym zawale serca leczonym pierwotną angioplastyką wieńcową częstość występowania, znaczenie kliniczne i możliwości terapeutyczne w oparciu o zautomatyzowany, selektywny test oceny oporności. Projekt badawczy własny, N N402 4400 33. Lata 2007-2011. Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego. Kierownik projektu. D) Międzynarodowe i krajowe nagrody za działalność naukową albo artystyczną 1. Członkowstwo w Klubie 30 Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, 2006, Polskie Towarzystwo Kardiologiczne, sekcja Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego skupiająca osoby, które opublikowały pracę naukową w czasopismie recenzowanym z IF 2 przed ukończeniem 35 roku życia. 2. Nagroda naukowa I stopnia, 2006, Polskie Towarzystwo Kardiologiczne, za współautorstwo publikacji J Am Coll Cardiol. 2005;46:284-290. 3. Wyróżnienie dla pracy doktorskiej Prognostyczne znaczenie aktywności płytek krwi u chorych ze świeżym zawałem serca leczonym pierwotną angioplastyką wieńcową, 2006, Rada I Wydziału Lekarskiego, Warszawski Uniwersytet Medyczny. 4. Dyplom wyróżnienia, 2006, JM Rektor Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, za współautorstwo publikacji J Am Coll Cardiol. 2005;46:284-290. 5. Laureat konkursu stypendialnego Stypendia krajowe dla młodych uczonych program START, 2006 i 2007, Fundacja na rzecz Nauki Polskiej, za wybitne osiągnięcia naukowe przed 30 rokiem życia. 6. Nagroda zespołowa naukowa III stopnia, 2008, JM Rektor Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, za współautorstwo publikacji Am Heart J. 2007;154:62-70. 7. Nagroda zespołowa naukowa II stopnia. 2011, JM Rektor Warszawkiego Uniwersytetu Medycznego, za cykl publikacji dotyczących znaczenia reaktywności płytek krwi w ostrych zespołach wieńcowych. 8. Złoty Recenzent Kardiologii Polskiej, 2013, Kolegium Redakcyjne Kardiologii Polskiej, za 11 recenzji prac oryginalnych w roku 2012. 19

E) Opieka naukowa nad doktorantami w charakterze opiekuna naukowego lub promotora pomocniczego 1. Promotor pomocniczy w przewodzie doktorskim lek. Radosława Wilimskiego. Zaplanowana data otwarcia przewodu: 22.05.2013. Tytuł pracy doktorskiej: Reaktywność płytek krwi w okresie okołooperacyjnym u pacjentów poddanych operacji pomostowania tętnic wieńcowych. I Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny 2. Promotor pomocniczy w przewodzie doktorskim lek. Marcina Michalaka. Tytuł pracy doktorskiej: Morfologia blaszki miażdżycowej i reaktywność płytek krwi a okołozabiegowe uszkodzenie miokardium w trakcie zabiegów planowej angioplastyki wieńcowej. Doktorat obroniony w dniu 09.05.2013. I Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny. 3. Opiekun pracy magisterskiej piel. Iwony Katarzyny Michalskiej. Tytuł pracy: Stopień samoświadomości choroby wieńcowej u pacjentów hospitalizowanych w celu wykonania koronarografii. Badanie ankietowe. Data obrony: 29.07.2009. Wydział Nauki o Zdrowiu, Warszawski Uniwersytet Medyczny. 4. Opiekun pracy magisterskiej piel. Anny Polakowskiej. Tytuł pracy: Pisemna zgoda na koronarografię czy na pewno świadoma? Data obrony: 07.12.2011. Wydział Nauki o Zdrowiu, Warszawski Uniwersytet Medyczny. 5. Opiekun pracy magisterskiej piel. Anety Wiśniewskiej. Tytuł pracy: Powikłania u pacjentów po koronarografii zapobieganie i leczenie. Data rozpoczęcia postępowania: 20.06.2012. Wydział Nauki o Zdrowiu, Warszawski Uniwersytet Medyczny. 6. Opiekun pracy magisterskiej piel. Renaty Szuby. Tytuł pracy: Ocena jakości życia u pacjentów po przezcewnikowej implantacji zastawki aortalnej. Data rozpoczęcia postępowania: 01.09.2012. Wydział Nauki o Zdrowiu, Warszawski Uniwersytet Medyczny. 20

F) Członkowstwo w międzynarodowych i krajowych organizacjach oraz towarzystwach naukowych 1. Polskie Towarzystwo Kardiologiczne 2. Asocjacja Interwencji Sercowo-Naczyniowych Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego 3. Klub 30 Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego 4. European Society of Cardiology 5. European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions G) Wygłoszenie referatów na zaproszenie na międzynarodowych i krajowych konferencjach naukowych 1. Myocarditis czy zawał serca? IX Międzynarodowy Kongres Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, 2005, Katowice. 2. Markery płytkowe w ostrych zespołach wieńcowych. VII Warszawskie Dni Farmakoterapii Kardiologicznej, 2005, Warszawa. 3. Nowe parametry płytkowe i zautomatyzowana ocena funkcji płytek w codziennej praktyce lekarskiej. X Międzynarodowy Kongres Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, 2006, Gdynia. 4. Pacjent z niewydolnością nerek i miażdżycą wielopoziomową. Posiedzenie Oddziału Warszawskiego Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, 2007, Warszawa 5. Miejsce angioplastyki w leczeniu stabilnej choroby wieńcowej. I Kongres Akademii po Dyplomie - Kardiologia, 2008, Warszawa. 6. Klopidogrel zawsze skuteczny? X Warszawskie Dni Farmakoterapii Kardiologicznej, 2008, Warszawa. 7. Residual platelet activity as a predictor of adverse outcome in interventionally treated patients. Konferencja Platelets and Atherothrombotic plaque. Klinika Kardiologii I Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu im. Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz, 2009. 8. Miejsce angioplastyki w leczeniu stabilnej choroby wieńcowej. II Kongres Akademii po Dyplomie - Kardiologia, 2009, Warszawa. 9. Leczenie przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe u chorych po zabiegach rewaskularyzacyjnych. III Kongres Akademii po Dyplomie Kardiologia, 2010, Warszawa. 21

10. Jaki poziom reaktywności płytek krwi podczas terapii pochodnymi tienpirydyn jest najkorzystniejszy efekt netto powikłań krwotocznych i niedokrwiennych. XIV Międzynarodowy Kongres Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, 2010, Poznań. 11. Indywidualizacja leczenia przeciwpłytkowego i przeciwzakrzepowego w świetle nowych badań klinicznych. IV Kongres Akademii po Dyplomie Kardiologia, 2011, Warszawa. 12. Przezcewnikowa implantacja zastawki aortalnej u pacjentki z zastawką dwupłatkową. XV Międzynarodowy Kongres Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, 2011, Wrocław. 13. Ostre zespoły wieńcowe bez uniesienia ST. XI Międzynarodowe Warsztaty Kardiologiczne Wschód-Zachód, Białystok, 2012. 14. Przezskórna implantacja zastawki aortalnej dla kogo? XIV Warszawskie Dni Kardiologii Akademickiej, 2012, Warszawa. 15. Przetrwały otwór owalny. IX Konferencja Cardiology Journal, 2013, Warszawa. H) Staże w zagranicznych i krajowych ośrodkach naukowych lub akademickich 1. University of Heidelberg, Department of Cardiology (Niemcy, Heidelberg, 2000) staż studencki. 2. University Clinic of Essen, Department of Cardiology (Niemcy, Essen, 2002) staż w pracowni hemodynamicznej. 3. Salzburg-Cornell Seminar in Cardiology (Austria, Salzburg 2004) - szkolenie w zakresie rozpoznawania i leczenia chorób sercowo-naczyniowych. 4. Introduction to Good Clinical Practice (ICH GCP), Vienna School of Scientific Research (Warszawa, 2007) kurs, metodyka prowadzenia wieloośrodkowych, randomizowanych badań naukowych. 5. Edwards Sapien THV Training Program (Niemcy, Lipsk, 2009) staż/szkolenie w przezcewnikowej implantacji bioprotezy zastawki aortlanej. 6. Medtronic CoreValve Training (Szwajcaria, Genewa, 2010) staż/szkolenie w przezcewnikowej implantacji bioprotezy zastawki aortalnej. 22

I) Recenzowanie publikacji w czasopismach migdzynarodowych i krajowych Recenzent w nastgpuj4cych czasopismach z lf: International Jountal o./' Cardiology (2010-2013, 6 manuskryptow), Platelets (2009-2010, 2 manuskrypty); Blood Coagulation and Fibrynolysis (2012-2013, 4 manuskrypty); Kardiologia Polska (2012-2013, 1l manuskrypt6w). Ponadto, recenzent streszczet'r zglaszanych do prezentacji na Migdzynaro dowym Kongresie Po lskiego Towarzystwa Kardio lo g iczne go 20 3. 7"^-* #",*\ 2o I o, lr"s L)