DIAGNOSTYKA OBRAZOWA GUZÓW NEUROENDOKRYNNYCH

DIAGNOSTYKA OBRAZOWA GUZÓW NEUROENDOKRYNNYCH Jarosław B. Ćwikła jbcwikla@interia.pl CMKP icsk MSWiA; Warszawa

Rekomendacje GEP NET ENETS www.enets.org ENETS Consensus Guidelines for the Standard of Care for Patients with Digestive Neuroendocrine Tumors Neuroendocrinology 2009;90:159 TNM staging Virchows Arch 2006;449:395 401 foregut Virchows Arch 2007:451:757 762 midgut and hindgut UK&I NET Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours. Ramage et al. Gut 2005;54:1 16 2

Polskie zalecenia w diagnostyce i leczeniu GEP NET Zasady postępowania w diagnostyce i leczeniu guzów neuroendokrynnych układu pokarmowego. Rekomendowane przez Polską Sieć Guzów Neuroendokrynnych. Kos Kudła B, et al. Endokrynol Pol. 2008;59:41 104 3

GUZY NEUROENDOKRYNNE (NET) Guzy NET wywodzą się z wyspecjalizowanych komórek gruczołów wydzielania wewnętrznego: pheochromocytoma, adenoma przysadki; Komórki C tarczycy MTC; Paraganglioma, ganglioneuroma elementów nerwowych; Diffuse neuroendocrine system gastroenteropacreatic endocrine tumor GEP/NET (2% guzów p. pokarmowego); wyspy komórkowe w narządach trzustka; rozproszone komórki najczęściej w przewodzie pokarmowym. 4

Epidemiologia GEP NET 21/mln/rok; 15 typów wyspecjalizowanych komórek; 55/mln/rok w badaniach autopsyjnych; 70% NET to GEP NET; 2% wszystkich nowotworów układu pokarmowego. Najczęściej rakowiak 15/mln/rok. 5

KLASYFIKACJA KLINICZNA Pochodzenie (na podstawie pierwotnej lokalizacji): Foregut przedni odcinek prajelita; Midgut środkowy odcinek prajelita; Hindgut tylny odcinek prajelita. Właściwości sekrecyjne: Wydzielające: Czynne (określony zespół kliniczny, z. rakowiaka, ZES, hipersekrecja insuliny insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, VIP oma, somatostatinoma, z ektopowym wydzielaniem ACTH, 20 32%); Nieczynne (bez określonego zespołu klinicznego); Niewydzielające (najczęściej niskozróżnicowane raki NET. 6

KLASYFIKACJA WHO GEP NET Guzy neuroendokrynne (GEP NET): Wysoko dojrzałe guzy neuroendokrynne WDNET(WHO Ia, Ib) Łagodne (w zależności od lokalizacji <1cm lub <2cm,bez angioinwazji); niezdeterminowane w zachowaniu w czasie diagnozy >2cm, zajęcie podsurowicówkowe, możliwość angioinwazji); Raki neuroendokrynne wysokozróznicowane, o niskiej złośliwości (NECLM; WHO grupa 2); Raki neuroendokrynne nisko zróżnicowane o wysokiej złośliwości (NECHM, WHO grupa 3). 7

Tx T0 Trzustka guz pierwotny cecha T Rozległość naciekania przez guz Nie można określić guza pierwotnego Nie stwierdza się guza pierwotnego Wymiar guza T1 Guz ograniczony do trzustki Poniżej 2cm T2 Guz ograniczony do trzustki Od 2 do 4cm T3 T4 Rindi G et al. Virchows Arch 2007 Ograniczony do trzustki lub naciekający XII-cę i/lub naciekający PŻW Nacieka duże naczynia, żołądek, śledzionę, okrężnicę, nadnercze Powyżej 4cm Każda wielkość 8

Żołądek guz pierwotny cecha T Tx T0 Tis T1 T2 T3 T4 Nie można ocenić guza pierwotnego Nie stwierdza się guza pierwotnego Rak naciekający (in situ)/dysplazja wielkość <0,5mm nowotwór ograniczony do błony śluzowej Guz nacieka blaszkę właściwą bł. Śluzowej lub warstwę podśluzową oraz wielkość guza <1cm Guz nacieka warstwę mięśniową lub wielkość guza >1cm Guz nacieka warstwę podsutowicówkową Guz nacieka otrzewną trzewną błonę surowiczą lub inne narządy albo przylegające struktury W przypadku obecności wielu guzów do T dodajemy oznaczenie (m). 9

Umiejscowienie węzłów chłonnych Grupy węzłów chłonnych Węzły chłonne wzdłuż krzywizny większej żołądka Węzły chłonne w sąsiedztwie trzustki i śledziony Węzły chłonne wzdłuż krzywizny mniejszej żołądka W sieci większej Żołądkowo dwunastnicze Żołądkowo sieciowe Odźwiernikowe Trzustkowo dwunastnicze Trzustkowo śledzionowe Okłotrzustkowe Śledzionowe Przy krzywiźnie mniejszej w sieci mniejszej żołądkowe lewe Wpustowo przełykowe Wątrobowe wspólne Pnia trzewnego Wątrobowo dwunastnicze. 10

XII ca, brodawka Vatera/jelito czcze i kręte Tx T0 T1 T2 T3 Nie można ocenić guza pierwotnego Nie stwierdza się guza pierwotnego Guz nacieka blaszkę właściwą błony śluzowej lub warstwę podśluzową oraz: Wielkość guza <1cm (dotyczy jelita cienkiego) Wielkość guza <1cm (dotyczy guzów brodawki Vatera) Guz nacieka warstwę mięśniową lub wielkość guza >1cm (dotyczy j. cienkiego) Wielkość guza >1cm, dotyczy guzów brodawki Vatera). Guz przekracza warstwę mięśniową i nacieka warstwę podsurowicówkową, bez naciekania błony surowiczej, dotyczy guzów jelita cienkiego) lub nacieka trzustkę albo przestrzeń zaotrzewnową, dotyczy guzów brodawki Vatera lub XII cy, albo tkanki nie pokryte otrzewną. T4 Guz nacieka otrzewną trzewną i/lub inne narządy. 11

Wyrostek robaczkowy, cecha T Tx T0 T1 T2 T3 Nie można ocenić guza pierwotnego Nie stwierdza się guza pierwotnego Największy wymiar guza < 2cm T1a największy wymiar guza <1cm; T1b największy wymiar guza 1 2cm; Guz o wymiarze > 2cm i < 4cm lub naciekający kątnicę; Guz > 4cm lub naciekający jelito kręte; T4 a Guz bezpośrednio naciekający pozostałe sąsiednie narządy lub struktury, np. ścianę jamy brzusznej lub mięśnie szkieletowe b. a Guz makroskopowo przylegajacy do oinnych narządów lub struktur (zrośniety z nimi), klasyfikuje się Jako ct4, jeśli w ocenie histologicznej brak cech naciekania cechę T należy przyjąć pt1 3 w zależności Głębokości naciekania. b Naciekanie krezki wyrostka robaczkowego nie uważa się za cechę istotną rokowniczo, jak wielkość Guza pierwotnego. Rakowiak z komórek kubkowych Goblet cell carcinoid klasyfikuje się jako rak gruczołowy. 12

Jelito grube, cecha T Tx T0 T1 T2 T3 T4 Nie można ocenić guza pierwotnego Nie stwierdza się guza pierwotnego Guz nacieka blaszkę właściwą błony śluzowej lub warstwę podśluzową oraz wielkość guza <2cm: T1a największy wymiar guza <1cm; T1b największy wymiar guza 1 2cm; Guz nacieka warstwę mięśniową lub wielkość guza >2cm naciekający blaszkę właściwą błony śluzowej lub warstwę podśluzową. Guz przekracza warstwę mięśniową i nacieka warstwę podsurowicówkową, lub nie przykryte otrzewną tkanki okołojelitowe. Guz nacieka otrzewną trzewną i/lub inne narządy. W przypadku obecności wielu guzów do T dodajemy oznaczenie (m). 13

Grupy w. chłonnych, w których obecność przerzutów klasyfikowana jest jako mts Odcinek przewodu pokarmowego Żołądek Jelito cienkie Grupy węzłów chłonnych Zatrzustkowe Okołoaortalne Wrotne Zaotrzewnowe Krezkowe Pnia trzewnego 14

Kliniczne stadium zaawansowania (CS) Cecha N stan regionalnych węzłów chłonnych, Nx, N0, N1 Cecha M ocena przerzutów odległych, Mx, M0, M1 CS 0 Tis N0 M0 CS I pt1 N0 M0 CS IIA pt2 N0 M0 CS IIB pt3 N0 M0 CS IIIA pt4 N0 M0 CS IIIB każda T N1 M0 CS IV każda T każda N M1 15

IV.2.1 DIAGNOSTYKA OBRAZOWA NET USG, najbardziej popularne badanie jamy brzusznej; EUS podstawowe badanie dla guzów WHO gr. 1; Spiralna wielorzędowa TK po i.v. śr. Kontrastowego; MR przed i po i.v. Gd DTPA, lub np. Gd EOB DTPA; Scyntygrafia receptorów somatostatynowych SRS ( 99m Tc TOC Tektrotyd, 99m Tc TATE, 99m Tc NeoSPECT); PET Ga 68 DOTATATE (SRS); PET 18 FDG PET; Scyntygrafia receptorów adrenergicznych 123 I mibg; Scyntygrafia kości lub MR kręgosłupa. WB DWI(rezonans magentyczny całego ciała. 16

IV.2.1 Kryteria wyboru metod obrazowych Detekcja zmiany pierwotnej (TK > SRS > USG > MR); Ocena stopnia lokalnego zaawansowania (TK = MR); Stosunek do otaczających tkanek i narządów (TK = MR); Obecność przerzutów w regionalnych w. chłonnych i przerzutów odległych (TK = MR); Ocena aktywności procesu chorobowego DWI i ADC (MR > TK); Ocena efektów leczenia: RECIST, pomiar objętości, DWI i ADC (MR >> TK); Obrazowy follow up z oceną wznowy i/lub progresji (MR > TK). 17

IV.2.1 ROLA DIAGNOSTYKI OBRAZOWEJ Potwierdzenie lub wykluczenie obecności guza o typie NET; Ustalenie punktu wyjścia NET; Ocena stadium zaawansowania nowotworu; Precyzyjne ustalenie położenia nowotworu i jego potencjalnego nacieku/ucisku na struktury przyległe (informacja dla chirurga); prognostyka; odpowiedź na leczenie; radiologiczny follow up. 18

19

20

Guzy o typie GEP NET przedniego odcinka prajelita (foregut tumours) Guzy których punktem wyjścia są: Żołądek; Dwunastnica z brodawką Vatera; proksymalny odcinek jelita cienkiego; Trzustka; Oskrzele i grasica*. 21

Epidemiologia żołądek (ECL) 1 2/mln/rok; 8 9% wszystkich GEP NET (10%); bez przewagi płci; Ostatnio 8 9 krotny wzrost występowania, poprawa wykrywalności oraz możliwość coraz bardziej częstego użycia IPP; 1% wszystkich nowotworów żołądka? 22

GEP/NET foregut żołądek Dominują dobrze zróżnicowane guzy (typu ECL komórki enterochromofilno podobne, np. rakowiaki); Typ I najbardziej powszechny 70 85%, drobny pojedynczy polip, może być wieloogniskowy, WHO grupa 1, wtórny do atroficznego zapalenia bł. Śluzowej żołądka i następowej hipergastrinemii; Bardzo rzadko tworzy przerzuty 1 3%, odsetek przeżyć 5 letnich 100% Typ II rzadki (5 7% przypadków), guz pierwotnej hipergastrinemii, związany z zespołem MEN 1, charakteryzuje się bardziej złośliwym przebiegiem, odsetek przeżyć 5 o letnich 60 90%. Najczęściej guzy WHO grupa 1, bardzo rzadko WHO grupa 2. 23

GEP/NET foregut żołądek, typ III Typ 3 sporadyczny, 2 i co do częstości 13 20%, częściej WHO 2 niż WHO 3, Bez towarzyszącego atroficznego zapalenia bł. śluzowej żołądka; Występuje w warunkach normogastrynemii; Naturalny przebieg przypomina raka gruczołowego; Dający przerzuty do okolicznych węzłów chłonnych oraz wątroby; Ponad 50% chorych w momencie diagnozy ma przerzuty odległe; Przeżycie 5 o letnie <50% chorych; W 5% może być przyczyną atypowego zespołu rakowiaka. 24

25

26

Dwunastnica 5 typów guzów NET 27 58% dwunastniczy gastrinoma (najczęściej); 23 45% somatostatinoma (niewydzielający); 27% niefunkcjonujący zawierający serotoninę; 9% niefunkcjonujący zawierający kalcytoninę; Gangliocytowy przyzwojak (gangliocytic paraganglioma); Niskozróżnicowany rak neuroendokrynny PDNEC. 27

Dwunastnica NET lokalizacja 58% D1 opuszka; 33% D2 cz. Zstępująca; 9% z D3 i D4; 20% w okolicach brodawki Vatera, charakterystyka raka brodawki Vatera. 28

Epidemiologia Dwunastnica 2 4% wszystkich GEP NET (3%); 0,03 0,05% w badaniach autopsyjnych; 1 3% wszystkich pierwotnych guzów dwunastnicy; 50 70% wysoko zróżnicowane NET WHO grupa 1 i 2. 29

Dwunastniczy GEP NET Zwykle małe tu o śr. 1,2 1,5cm w 75% <2cm; Mts do w. chłonnych w 40 60%; Mts do wątroby <10%; 90% pojedyncze zmiany; 10% wieloogniskowe najczęściej w zespole MEN 1; 6,5% chorych z dwunastniczym GEP NET ma MEN 1; 20 30% chorych z ZES i dwunastniczym NET ma MEN 1; Złe rokowanie jeśli >2cmi nacieka warstwę mięśniową oraz G2 lub G3. 30

Trzustka wszystkie NET y 4 12/mln/rok; 2 10% nowotworów trzustki; 68 80% guzy nieczynne hormonalnie. 31

Gastrinoma trzustkowy i XII czy 0,5 3/mln/rok; pik zapadalności pomiędzy 5 a 6 dekadą życia; Najczęstszy złośliwy guz wydzielający trzustki (30%); 20 25% trzustkowych ZES ma mts do wątroby w momencie diagnozy; Przeżycie 10 letnie bez przerzutów 90 100% jeśli przerzuty 10 20%; 55 88% dwunastniczy gastrinoma w sporadycznym ZES; 70 100% ZES w MEN 1; W rzadkich przypadkach inna lokalizacja, żołądek, przewody żółciowe, wątroba, jajnik, serce oraz w przypadku SCLC. 32

Trzustkowy insulinoma 1 3/mln/rok; Najczęściej występujący guz hormonalnie czynny trzustki (17%), kolejny (15%) gastrinoma; Pik zapadalności w 5 dekadzie życia; Nieco częściej kobiety niż mężczyźni; 10% są wielogoniskowe; 10% są złośliwe; 5 10% towarzyszą MEN 1 z tej grupy 25% może być złośliwa; 33

Rzadkie guzy sekrecyjne <10% Ekstremalnie rzadko, większość WHO grupa 2; 2% VIP oma; 1% glucagonoma, carcinoid, somatostatinoma, calcytonin producing tumour, ACTH omas, GRFomas 5 lat przeżycia: 60 100% dla ograniczonej choroby; 40% zajęcie w. chłonnych regionalnych; 29% przerzuty odległe; 80% dla wszystkich stadiów zaawansowania; 34

Trzustka niefunkcjonujące, WHO 2/3 4 8/mln/rok; (5 dekada szczyt zapadalności); 2 10% guzów trzustki; 68 80% wszystkich GEP NET trzustki; Bez preferencji płci; PDNEC WHO grupa 3 NET G3 (klasyfikacja WHO 2010); 5 o letnie przeżycie 30 63%; 2 3% wszystkich guzów endokrynnych tego narządu, niedoszacowanie ok. 10%; M/K 4:1. 35

36

37

38

Jelito cienkie (midgut) Epidemiologia 3 8/mln/rok, 1/150 w badaniach autopsyjnych; 23% same jelito cienkie, 28% łącznie z wyrostkiem, 33,4% wszystkich GEP NET jako midgut; Zwykle WHO grupa 2, mniej często grupa 1 i 3 Jednakowa częstość występowania u kobiet i mężczyzn; Szczyt zachorowań pomiędzy 6 i 7 dekadą życia Dystalny odcinek jelita krętego, w pobliżu zastawki krętniczo kątniczej. Możliwy wzrost wieloogniskowy, spotykany w 26 30%. 39

Jelito cienkie (midgut) Pierwsze objawy choroby pojawiają się zwykle w zaawansowanych postaciach procesu nowotworowego; Stosunkowo nieduży odsetek chorych przeżywających 5 lat (60,5%); Wyjściowy stopień zaawansowania, a nie wielkość pierwotnego guza jest czynnikiem prognostycznym; Obecność przerzutów odległych w momencie diagnozy (szczególnie wątroba) ważny czynnik prognostyczny; Obecność z. rakowiaka i zajęcie serca (prawego) z jego niewydolnością, główną przyczyną zgonów wśród chorych z tym zespołem. 40

Zespół rakowiaka flushing 90%, (foregut purpura szyja i twarz, midgut różczerwień, szyja twarz górna połowa ciała); Biegunka sekrecyjna 70%; Ból brzucha 40%; Duszność spastyczna 15%; Telangiektazje 25%; Duszność sercowa, prawe serce 30% i lewe serce 10%; Pellagra 5%. 41

42

Wyrostek robaczkowy Epidemiologia 2 3/mln/rok; 2/1 kobiety/mężczyźni, bez predyspozycji co do rasy; Pik zapadalności w 2 dekadzie życia dla kobiet oraz w 3 dekadzie dla mężczyzn; 0,63/ml/rok złośliwa forma NET, wyrostka na podstawie danych SEER z pikiem występowania pomiędzy 38 49 rokiem życia; Najczęstszy (35 85%) nowotwór wyrostka robaczkowego; Diagnozowany od 3 do 9 u wykonanych appendektomii na 1000 zabiegów; Częsta lokalizacja w 1/3 dystalnej (90% przypadków przebiega bez objawów klinicznych); 43

Wyrostek robaczkowy (postacie NET) Postacie histologiczne nowotworów neuroendokrynnych wyrostka robaczkowego: Rakowiak; Rakowiak cewkowy (zwykle bardzo powolny wzrost); Dobrze zróżnicowany rak neuroendokrynny (WDNEC); Dobrze zróżnicowany guz neuroendokrynny (WDNET); Atypowy rakowiak (liczba mitoz 2 10 HPF i ogniska martwicy; Nowotwór mieszany (rakowiako gruczolak, adenocarcinoid); Rakowiak z komórek kubkowych (Goblet cell carcinoid), bardziej agresywny nowotwór w porównaniu z pozostałymi rakowiakami wyrostka, może nie tworzyć typowego obrazu guza i przez ciągłość naciekać kątnice, kluczowy element ocena resekcyjności (R). 44

Wyrostek robaczkowy rokowanie Korzystniejsza prognoza niż GEP NET jelita cienkiego; Wielkość guza czynnik rokowniczy zależność między wielkością nowotworu, a przerzutami (węzły chłonne i wątroba); Wielkość krytyczna 2 cm około 90% NET ów wyrostka robaczkowego ma średnicę poniżej 2 cm i nie daje przerzutów; Naciekanie krezki wyrostka oraz naciekanie pni nerwowych znaczenie rokownicze nie jest jasne; Brak wyraźnego stadium neo nienaciekającego (in situ), może rozwijać głęboko w obrębie błony śluzowej lub warstwy podśluzowej; Oznaczenie CgA tylko w przypadku rozsiewu nowotworu. 45

46

Goblet cell carcinoid GCC, występowanie 0,5/1mln/rok; 1/10 GEP NET wyrostka robaczkowego, 0,3% wszystkich appendectomii; 35 58% wszystkich nowotworów wyrostka robaczkowego; Pik zapadalności 5 dekada oraz ponownie 7 8 dekada; Bez preferencji płci, większość chorych biali; Bez hormonalnie czynnego zespołu. 47

Jelito grube (całe) 20% wszystkich GEP NET; 58% przypadków w odbytnicy; Odbytnica 13,7% oraz okrężnica 7,8% wszystkich GEP NET; Z okrężnicy najczęściej kątnica 18%; 30% z przerzutami w momencie diagnozy. 48

Odbytnica/odbyt 4,2/mln/rok; 3 co do częstości po jelicie cienkim i wyrostku; 1,1 1,3% wszystkich guzów odbytnicy; 1x1000 2000 badań endoskopowych; Bez preferencji płci; Czarna/biała 3 4x 6 dekada życia szczyt zachorowania; 2,2% z mts do w. chłonnych 1,7% mts odległe; 90% 5 o letnie przeżycie. 49

Jelito grube okrężnica 33 60% przeżycia 5 o letniego, najbardziej niekorzystna prognoza; 40% chorych z przerzutami odległymi w momencie diagnozy; Guzy bez czynności hormonalnej, bez użycia zimnych analogów somatostatyny w leczeniu systemowym; W przypadkach zaawansowanych (WHO grupa 2), z progresją użycie chemioterapii: streptozotocyny + 5FU, zwykle odpowiedź <25% lub użycie PRRT 90 Y lub 177 Lu DOTATATE; W przypadkach z zajęciem wątroby możliwość leczenia radioembolizacją (RE) np. 90Y SIR Spheres. 50

51

FPI NET Pochodzenie najczęściej odcinek środkowy prajelita (midgut); 10 % wszystkich przypadków GEP NET; Bardzo wysokie prawdopodobieństwo pochodzenia midgut przy współistniejącym typowym zespole rakowiaka ; Większość guzów (raków) WHO grupa 2 (NETG2 wg klasyfikacji WHO z 2010), mniejsza część raków WHO grupa 3 (NECG3; WHO 2010) z złą prognozą. 52

Wytyczne ENETS 2009 w GEP NET III Kategorie GEP NET III.1 Guzy łagodne (G1); Łagodny insulinoma (pt1 < 1cm); Usunięcie endoskopowe NET (T1<1cm), żołądka, XII cy, odbytu; rakowiak wyrostka (T<2cm); III.2 Guzy prawdopodobnie łagodne (N0M0) 1B, muszą być G1 dobrze zróżnicowane Ki 67 <2%; T2 żołądka >1cm naciekające mięśniówkę, podsurowicówkę; T2(>1cm) XII ca/brodawka/proksymalne jelito cienkie; T2 (>2cm) trzustki ograniczony do narządu NET wyrostka o śr. 1 2cm. Arnold R et al. Neuroendocrinology 2009;90:277 233 53

III Kategorie GEP NET c.d. III.3 Resekcyjne guzy złośliwe, N0, N1 oraz kategoria III.2 ale z Ki 67>2% (G2 i G3); T1 T2 XII czy gastrinoma; T1 T3 dystalne jelito czcze oraz całe jelito kręte; T2 T3 wyrostka robaczkowego; T2 T3 jelito grube oraz odbytnica; T2 T3 trzustka, żołądek oraz XII ca; III.4 Nieresekcyjne guzy N0 i N1 oraz M0 i M1, o wszelkiej lokalizacji; G1 dobrze zróżnicowane, Ki 67<2%; G2 średnio zróżnicowane; Ki 67 2 20%; G3 Nisko zróżnicowane (Ki 67>20%. 54

V.4 operowane NETG1 dawne WHO 1B (G1) V.4.1.Obrazowanie V.4.1.1 USG/CT/MRI; 6 m cy po zabiegu obrazowanie strukturalne, w zależności od możliwości i doświadczenia ośrodka, jeśli negatywne to: Powtórzenie po 6 m cach, jeśli negatywne: Powtórzenie po 12 m cach, dalsze prowadzenie w zależności od typu guza, charakterystyki wzrostu, obecności lub braku węzłów chłonnych w materiale operacyjnym (Nx) po zabiegu; W przypadku SD zwykle wydłużenie okresu obrazowania kontrolnego. 55

V.4 operowane NETG1 dawne WHO 1B (G1) V.4.1.2 SRS ( 99m Tc, TOC, TATE, lub 68 Ga TOC, TATE); Jako badanie wyjściowe przed i po zabiegu operacyjnym; Jako follow up co 2 lata, należy uwzględnić typ guza, charakterystykę wzrostu, przy SD w CT, MR czy USG, można zrezygnować z SRS; Może być wskazany przy zmianie koncepcji czy strategii leczenia; Przy progresji celem oceny statusu receptorowego DP czy wznowy; V.4.2 Markery CgA w przypadku potwierdzenia w badaniach obrazowych co pół roku, dalsze informacje IV.4.2 56

IV. Rekomendacje prowadzenia chorego IV.1 Dokumentacja chorego powinna uwzględniać: Identyfikacja oraz dane demograficzne chorego; Ocena kliniczna ECOG (WHO), Karnofsky; Historia choroby, dane z wywiadu wywiad rodzinny, badanie kliniczne, obecność innych neo; Diagnoza kliniczna; Ocena biochemiczna i obrazowa; Ocena HP, WHO, TNM, Ki 67; Proponowane oraz odbyte typy leczenia. 57

Zestawienie rekomendacji GEP NET follow up tak/nie endoskopia CT/MR/USG SRS CgA NETG1 łagodny insulinoma NETG1 żołądek typ1 NETG1 odbytu NETG1 T1 wyrostek NETG1 T2 wyrostek NETG1 (G1) WHO grupa 1B Nie Tak Nie Nie? Co roku 6 12 M tak tak 1x na 2 lata Tak przy obecności guza 58

follow up tak/nie endoskopia CT/MR/USG SRS CgA Resekcyjne złośliwe NET N0/N1 6 12 M G1 6 12 M Tak 1x 2 lata Tak G2 6 M Tak 1x 12 M Tak G3 3M Tak 1x12 M Tak Nieresekcyjne złośliwe NET N0/N1 i lub M0/M1 G1 6 12 M Tak 1x 2 lata Tak G2 6 M Tak 1x 12 M Tak G3 3 M Tak 1x12 M Tak 59

Inne NET o pochodzeniu foregut Układ oddechowy: Rakowiaki (typowy, atypowy); Rak olbrzymiokomórkowy (LCLC); Rak drobnokomórkowy płuca (SCLC); Rak rdzeniasty tarczycy MTC; Rakowiak grasicy, pierwotny oraz w przebiegu MEN 1 (8% przypadków zespołu MEN 1). 60

NET oskrzeli i płuc Rakowiaki płuc i oskrzeli stanowią ok. 25% wszystkich rakowiaków ; Wzrost częstości rozpoznawania rakowiaków płuc wiąże się z postępem technologicznym w obrazowaniu oraz rozpoznaniu histopatologicznym wraz z oceną immunohistochemiczną; Stanowią tylko 1 2% wszystkich nowotworów płuc; Podział wg Travis a 1991: Typowy rakowiak, o niskim stopniu złośliwości; Atypowy rakowiak, o średnim stopniu złośliwości; Rak neuroendokrynny olbrzymiokomórkowy (LCNEC); Rak drobnokomórkowy (SCLC); Travis WD, et al. Am J Surg Pathol 1991;15:529 553 61

Rakowiaki płuc i oskrzeli 80 90% typowe rakowiaki; 60 70% zajęcie płatowego lub segmentalnego oskrzela; Kobiety/mężczyźni >1; Młodsi niż z rakiem płuca, średnia wieku: typowy rakowiak 46 lat; atypowy rakowiak 56 lat; Przeżycie 5 o letnie; Typowy rakowiak 87%; Atypowy rakowiak 56%. 62

63

Rakowiaki układu oddechowego Typowy rakowiak niezwiązany z paleniem papierosów, atypowy tak; lokalne stadium zaawansowania w momencie diagnozy: typowy rakowiak 80 90%; atypowy rakowiak 50%; Przerzuty z rakowiaków; Węzły chłonne, regionalne i dystalne, kości, wątroba, nadnercza, OUN. W badaniach obrazowych zwykle niewielkie wymiary; Niektóre umieszczone wewnątrzoskrzelowo niewidoczne w konwencjonalnym rtg, dlatego badanie TK w każdym przypadku. Travis WD, et al. Am J Surg Pathol 1998;22:934 944 64

Rakowiaki układu oddechowego diagnostyka Rozpoznanie na podstawie bronochskopii (najczęściej); Rozpoznanie z BAC guzka obwodowego, często nie pozwala rozpoznać stopnia złośliwości i odróżnić od raka drobnokomórkowego płuca (DRP); Badania obrazowe strukturalne TK, MR w przypadku braku możliwości wykonania TK po podaniu śr. Kontrastowego; Badania czynnościowe jak w pozostałych NET, generalnie SRS, metodą z wyboru w diagnostyce czynnościowej; FDG PET w przypadku zmian średniozróżnicowanych (atypowy rakowiak z wysokim indeksem proliferacyjnym >10%, w przypadku badania SRS (FU) i guzy niskozróżnicowane np. LCNEC. 65

LCNEC LCNEC słabo zróżnicowany, o wysokiej złośliwości rak neuroendokrynny; Średnia wieku 60 lat; Mężczyźni/kobiety>2,5; W 60% palacze; 2,9% raków płuc; 19% guzów neuroendokrynnych płuc; 5 letnie przeżycie 13 45%, obecnie 21%; Paci M et al. Ann Thorac Surg 2004;77:1163 1167

Obraz Rakowiak Atypowy rakowiak LCNEC SCLC Umiejscowienie w TK Obecność zwapnień Przerzuty poza klatką piersiową 3:1 3:1 1:4 10-20:1 30% 30% 9% Do 23% 15% 15%-50% (?) 35% 60-70% Wzmocnienie po podaniu śr. kontrastowego w TK Wysokie, centralne lub obwodowe w zmianie Wysokie, centralne lub obwodowe w zmianie Wysokie Wysokie z częstą martwicą FDG PET gromadzenie Niskie Niskie średnie/ Wysokie wysokie Chong S et al. RadioGraphics 2006;26:41 57 67

Inne guzy NET Guzy pochodzące z systemu sympatyko adrenergicznego: Guz chromochłonny (pheochromocytoma); Neuroblastoma; Ganglioneuroblastoma; Ganglioneuroma; Paraganglioma; Chemodectoma; PPS; VHL; MEN 2a, MEN 2b; Guz z komórek Merkel a. 68

Pheo sporadyczny i uwarunkowany genetycznie Występowanie guza chromochłonnego i /lub paraganglioma sporadyczne 68%; Związany z zespołami genetycznymi 32%; MEN 2A (MTC, pheochrmocytoma, gruczolaki przytarczyc); MEN 2B (MTC, phochromocytoma, ganglioneurinoma); SDH B, D, C (PGL); VHL Choroba Von Hippel Lindau; NF1 Choroba von Recklinghausena; Zespół Sturge'a Webera. Neumann, et al. N Engl J Med 2002;346:1459 1466 69

Pheochromocytoma i paraganglioma Chromochłonne Aktywność hormonalna pheochromocytoma poniżej głowy i szyi (rdzeń nadnerczy i zwoje okołokręgosłupowe w kl. piersiowej i jamie brzusznej) Niechromochłonne Chemoreceptory; region głowy i szyi (kłębek szyjny, okolica opuszki żyły szyjnej, nerw błędny, w jamie bębenkowej) HNP; wzdłuż dużych naczyń w obrębie kl. Piersiowej; 70

Guz chromochłonny 10 15% pheo guzy złośliwy; Wielkość guzów nadnercza: Adenoma <<< pheo < przerzuty; Pheo sekrecyjny << pheo niesekrecyjny; Małe pheo zwykle homogenne; Duże pheo heterogenne (częste wylewy i martwica); Możliwość zawartości tłuszczu oraz zwyrodnienie torbielowate (wyniki FU w TK); Obecność zwapnień w 29% przypadków; 71

72

Złośliwy pheo/paraganglioma Ocena złośliwości na podstawie obecności mts; wątroba, regionalne węzły chłonne, kości w 50%; płuca w 30%; Guzy złośliwe z czynnością sekrecyjną, podobne objawy jak w przypadku formy łagodnej; Dodatkowo objawy zaawansowanej choroby nowotworowej (wyniszczenie, nudności, duszności, etc). Goldstein et al. Annals of Surgery 1999;229:755 766 73

Diagnostyka obrazowa spiralna wielorzędowa TK po podaniu i.v. środka kontrastowego; MRI przed i po podaniu i.v. środka kontrastowego; 123 I mibg układ transportowy i gromadzenia amin biogennych (VMAT1 i VMAT2); SRS scyntygrafia receptorów somatostatynowych z użyciem 99m Tc (TOC/TATE) lub 68 Ga DOTATATE. 74

Badania czynnościowe 123 I mibg Pheochromocytoma (położenie nadnerczowe wg. Klasyfikacji WHO); Paraganglioma o położeniu poza nadnerczowym z objęciem tułowia oraz podstawy czaszki; Złośliwa postać pheochromocytoma, zróżnicowane gromadzenie, w znaczącym procencie brak lub niskie gromadzenie mibg; Przerzuty, szczególnie do kości do w. chłonnych. 75

Badania czynnościowe SRS Detekcja HNP (chemodectoma kłębczak) szyja oraz podstawa czaszki, wraz z penetracją do jam czaszki (metoda z wyboru); Oponiaki OUN; Paraganglioma o dowolnej lokalizacji w obrębie tułowia oraz szyi i podstawy czaszki; Pheochromocytoma, szczególnie postać złośliwa; Przerzuty, szczególnie w mutacjach SDHB i D. 76

Złośliwy pheochromocytoma 10 15% wszystkich pheo; 2 odmiany złośliwe pheo: zajęcie tylko tk. Miękkich; Zajęcie tk. Miękkich i kości (gorsze rokowanie); Diagnostyka biochemiczna: mocz :VMA, katecholaminy, metanephryny, osocze: wolne metanefryny (specyficzność 84 89%); Wielkość pheo w badaniu TK: adenoma < pheo < mts; 77

MEN 2A i 2B MEN typ 2 zespół autosomalny, dominujący (RET 95%); 90% chorych na MEN 2 ma MTC; MEN 2A, MTC 90%, jednostronny lub obustronny pheo 50% oraz gruczolak przytarczyc w 20 30%; MEN 2A 75% wszystkich MEN 2; Inne warianty MEN 2: rodzinny MTC (FMTC), oraz FMTC łącznie z chorobą Hirschsprunga; MEN 2B bardziej agresywny wariant MEN 2. Brandi ML et al. J Clin Endocrinol & Metabol. 2002;12:5658 5671 78

Zespół PPS Występowanie: (dane szacunkowe 12 24% chorych ze stwierdzonym guzem chromochłonnym bez wywiadu rodzinnego i wcześniej rozpoznanego zespołu genetycznego ma mutacje genów VHL, RET, SDH ( D, B i C); Dotyczy młodszych pacjentów, częściej guzy pozanadnerczowe i wieloogniskowe w porównaniu z chorymi bez stwierdzanych mutacji. *Pęczkowska M et al. Nature Endocrinol Metabol. 2008;4;111 115 79

Mutacje SDH Heterozygotyczne mutacje SDHB, SDHC oraz SDHD (bez SDHA) są związane z występowaniem PPS; Mutacje SDHD towarzyszą występowaniu przyzwojaków o położeniu w obrębie tułowia, szyi z objęciem podstawy czaszki (chemodektoma kłębczaki, ang. head and neck paragangliomas HNPs) oraz guzami chromochłonnymi nadnerczy; Mutacje SDHB towarzyszą zwykle zmianom wewnątrzbrzusznym, pozanadnerczowym z możliwym złośliwym charakterem zmian o typie przyzwojaków; Mutacje SDHC są obecnie najmniej poznane i wiedza o towarzyszących schorzeniach jest ograniczona. 80

Lokalizacja paraganglioma przestrzeń zaotrzewnowa, w okolicy nadnerczy, wnęk i biegunów nerek; w pobliżu aorty; w pobliżu narządu Zukerkandla (odejścia IMA); pęcherz moczowy; klatka piersiowa śródpiersie; Szyja, podstawa czaszki jama bębenkowa, piramida k. skroniowej. 81

Choroba Von Hippel Lindau VHL Progresywna, autosomalna, dominująca choroba związana z mutacją genu VHL; Hemangioblastoma siatkówki oraz OUN; Rak jasno komórkowy nerki (RCC); Pheochromocytoma; GEP NET, wyspiaki trzustki, średnica < 3cm najczęściej łagodny. 82