Reologia w technologii farmaceutycznej

Reologia w technologii farmaceutycznej dr n. farm. Tomasz Osmałek Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Podstawy reologii Panta rhei kai ouden menei Zjawisko deformacji jest związane z charakterystycznymi wartościami czasu t 2

Podstawy reologii liczba Debory D = λ/t λ czas charakterystyczny materiału (czas relaksacji) t czas charakterystyczny procesu odkształcenia (czas obserwacji) Im mniejsza liczba Debory tym materiał bardziej płynny Ciała stałe D >> 1 Ciecze D << 1

Ciecz czy ciało stałe? www.waterdropblog.wordpress.com/ www.alibaba.com; www.wikipedia,pl 3

Ciecz czy ciało stałe? 1 PRZYKŁAD λ wody = 10-12 s Krople wody uderzając w ścianę ulegają spłaszczeniu, a następnie w sposób sprężysty odkształcają się i wracają do kształtu kulistego. t zbliżone do 0 D = λ/t www.waterdropblog.wordpress.com/ www.alibaba.com; www.wikipedia,pl 3

Ciecz czy ciało stałe? 1 PRZYKŁAD λ wody = 10-12 s Krople wody uderzając w ścianę ulegają spłaszczeniu, a następnie w sposób sprężysty odkształcają się i wracają do kształtu kulistego. t zbliżone do 0 D = λ/t www.waterdropblog.wordpress.com/ 2 PRZYKŁAD Pak węglowy zachowuje się jak ciało stałe np. przy uderzeniu młotkiem. Eksperyment trwający od 1927r. do teraz pozwolił zaobserwować formowanie kropel i płynięcie. t >> 0 www.alibaba.com; www.wikipedia,pl 3

Podstawy reologii Idealne ciała stałe odkształcają się sprężyście, gdyż energia deformacji jest całkowicie zwracana po usunięciu naprężeń. Idealne płyny (ciecze i gazy) odkształcają się nieodwracalnie płyną, pełzną zachowanie sprężyste zachowanie lepkie 5

Podstawy reologii Większość materiałów wykazuje właściwości reologiczne, które kwalifikują je do pewnego obszaru pomiędzy cieczami a ciałami stałymi jakie naprężenie taka siła lepkość liquid-like zakres właściwości lepkosprężystych sprężystość solid-like odkształcenia ciała, w reakcji na działanie sił, następują w sposób natychmiastowy i całkowicie znikają maści, kremy, pasty, żele 6

Podstawy reologii Reologia opisuje zależności pomiędzy działającymi na dany materiał naprężeniami, a występującymi przy nich odkształceniami lub szybkością tych odkształceń. Bada zależności pomiędzy mikroprocesami, a efektami obserwowanymi w skali makroskopowej. Podstawowe właściwości reologiczne: lepkość granica płynięcia tiksotropia www.fakt.pl/oleje-dobre-na-zime,artykuly,37913,1.html 4

Znaczenie reologii Procesy technologiczne (mieszanie, ekstruzja, przepływ przez rury/kapilary) Na podstawie pomiarów reologicznych dobiera się odpowiednie składniki warunkujące właściwości produktu finalnego. Odgrywa rolę w projektowaniu systemów kontrolowanego uwalniania leków na bazie matryc polimerowych. Właściwości lepkosprężyste mają wpływ na kinetykę uwalniania API.

Ścinanie siła tnąca 8

Lepkość Lukrecjusz the resistance which arises from the lack of slipperiness of the parts of the liquid, with other things equal, is proportional to the velocity with which the parts of the liquid are separated from one another Isaac Newton 12

Lepkość (gęstość, opór) Lepkość dynamiczna (współczynnik lepkości, η) siła styczna na jednostkę powierzchni, konieczna do przesunięcia równolegle do płaszczyzny przesuwu warstwy cieczy (1 m 2 ), przy prędkości 1 m/s (v) względem warstwy równoległej na odległość 1 m (y) powierzchnia 1 m 2 szybkość siła tnąca F A η V d odległość 11

Naprężenie ścinające / styczne powierzchnia 1 m 2 szybkość siła tnąca F A η V d odległość τ Wartość stała w całej objętości ścinanej cieczy. τ F A [N/m 2 ] = [Pa] 10

Prędkość ścinania = gradient prędkości siła tnąca V max y α F A η V d x V min γ. dv [s -1 ] 9 Granica stosunku względnej różnicy prędkości między sąsiadującymi ze sobą warstwami płynu do odległości między nimi.. dγ dt dl dy dt dy dl dt dy dv dy

Lepkość F A η V d η τ. N 2 m spa s PODSTAWOWE PRAWO LEPKOŚCI PRAWO NEWTONA 12

Wartości szybkości ścinania wybranych procesów [s -1 ] sedymentacja cząstek 10-6 10-4 ekstruzja polimerów 10 0 10 2 żucie i połykanie pokarmów 10 1 10 2 mieszanie płynów 10 1 10 3 przepływ przez rury 10 0 10 3 wytwarzanie aerozolu 10 3 10 4 smarowanie kremem 10 3 10 5

Lepkość - przykłady Układy Newtonowskie [mpas] powietrze (25 o C, 1 atm) 2 x 10-5 skroplone powietrze (-192 o C) 0.000173 chloroform (20 o C) 0.00058 woda (20 o C) 0.001 woda (40 o C) 0.00065 glicerol (20 o C) 1.41 etanol (20 o C) 0.0012

Krzywe płynięcia i krzywe lepkości Właściwości przepływu cieczy można przedstawić graficznie jako zależność pomiędzy naprężeniem ścinającym a prędkością ścinania.. f ( ) układy newtonowskie Reologiczny odcisk palca danego materiału 13

lepkość Układy newtonowskie Lepkość newtonowska: jest funkcją tylko temperatury i ciśnienia nie zależy od szybkości ścinania Lepkość cieczy maleje ze wzrostem temperatury, natomiast dla gazów rośnie. Krzywą płynięcia układu newtonowskiego można wyznaczyć za pomocą jednego punktu pomiarowego. szybkość ścinania ciecze newtonowskie: woda, oleje mineralne, rozcieńczone roztwory, bitumy, melasy 14

Układy nienewtonowskie Nie wykazują idealnych właściwości płynięcia. Ich ilość znacznie przekracza liczbę cieczy idealnych. Zachowują się różnie w zależności od warunków. Działając różnymi siłami, w rożnym czasie wywołujemy odmienne efekty. W zależności od użytej siły i czasu jej działania układ może zachowywać się jak elastyczne ciało stałe lub jak lepka ciecz. www.eczema.org/treatments_faq.html 15

Układy nienewtonowskie Lepkość zależy od: szybkości ścinania rodzaju procesu jakiemu wcześniej poddawano postać leku Trzy podstawowe grupy: I. ciecze dla których w dowolnym punkcie szybkość ścinania jest funkcją tylko naprężenia stycznego panującego w tym punkcie: binghamowskie (plastyczne) pseudoplastyczne ciecze dilatantne II. ciecze, których własności reologiczne zmieniają się w czasie tiksotropowe wykazujące reopeksję III. ciecze lepkosprężyste 16

Układy nienewtonowskie ciecze binghamowskie ciecze binghamowskie (plastyczne, pseudoplastyczne posiadające granicę płynięcia) W stanie spoczynku mają strukturę trójwymiarową i opierają się każdemu naprężeniu stycznemu mniejszemu od granicy płynięcia Stanowią połączenie ciał stałych i cieczy Struktura wewnętrzna istnieje dzięki wiązaniom słabym: van der Waalsa wodorowe dipol-dipol y = ax + b Przykłady: zawiesiny, szlamy, farby olejne, pasta do zębów, smary, kauczuki polimerowe 18

naprężenie styczne Układy nienewtonowskie ciecze pseudoplastyczn ciecze pseudoplastyczne rozrzedzane ścinaniem (ang. shear thinning) Stosunek naprężenia stycznego do szybkości ścinania (lepkość pozorna) maleje w miarę wzrostu szybkości ścinania. Krzywa płynięcia jest linią prostą przy bardzo dużych prędkościach. szybkość ścinania przykłady: zawiesiny cząstek niesymetrycznych, roztwory polimerów, emulsje 20

naprężenie styczne [Pa] Lepkość pozorna i rzeczywista Właściwości reologiczne cieczy nienewtonowskich można porównywać z właściwościami cieczy newtonowskich. 20 15 14 α 2 α 3 Ma to sens wyłącznie dla pojedynczego punktu krzywej płynięcia. 10 5 α 0 α 1 50 100 150 200 prędkość ścinania [1/s] Lepkość pozorna określa właściwości reologiczne przy ściśle określonej prędkości ścinania, ale nie opisuje sposobu w jakim lepkość zmienia się ani przy niższych, ani przy wyższych prędkościach ścinania. Lepkość rzeczywista tangens kąta α 3

Ciecze pseudoplastyczne mechanizm rozrzedzania 1. ciecze w spoczynku 2. ciecze płynące w kierunku pokazanym przez strzałki orientacja rozciąganie odkształcenie rozkład 21 Pod wpływem ruchu rozpuszczalnik odrywa się od rozpuszczonych cząsteczek lub cząstek. Oddziaływania międzycząsteczkowe ulegają zmniejszeniu czego efektem jest mniejszy opór.

Ciecze pseudoplastyczne mechanizm rozrzedzania Właściwości pseudoplastyczne nie są jednakowe w całym zakresie szybkości ścinania. Przy najniższych wartościach prędkości ścinania zachowują się jak ciała newtonowskie stala lepkość przy zerowym ścinaniu (ang. zero shear viscosity). Przy skrajnie wysokich prędkościach ścinania, lepkość zdąża asymptotycznie do poziomu końcowego optimum pełnej orientacji czastek. Dla większości materiałów efekt rozrzedzania jest odwracalny ruchy Browna 22

lepkość Ciecze pseudoplastyczne trzy obszary lepkości zero-shear rate viscosity I II III 23 szybkość ścinania I - pierwszy obszar newtonowski - lepkość jeszcze nie zależy od szybkości ścinania; tzw. wyższe plateau newtonowskie II - lepkość spada w wyniku orientacji cząstek lub cząsteczek III - drugi obszar newtonowski lepkość osiąga wartość minimalną tzw. niższe plateau newtonowskie (dalej: tzw. turbulencje, burzliwość)

Układy nienewtonowskie ciecze pseudoplastyczne W efekcie obniżenia lepkości: wyroby farmaceutyczne są szybciej przetłaczane przez rury lub kapilary gęste pasty lub kremy mogą być wyciśnięte z tubek www.thedailygreen.com/living-green/greenbeauty-routine-make-up-bag-makeover mieszanie w procesach technologicznych znacznie przyspiesza przepływ przez dysze 24

Układy nienewtonowskie ciecze dilatantne ciecze dilatantne (zagęszczane ścinaniem; ang. shear thickening) Lepkość rośnie w miarę wzrostu szybkości ścinania mała szybkość ścinania nośnik pełni rolę smaru wzrost szybkości ścinania ciasne upakowanie cząstek ulega zniszczeniu, powoduje to rozszerzenie zawiesiny W spoczynku rozpuszczalnik/plastyfikator wypełnia przestrzenie pomiędzy cząstkami. Przy wzroście prędkości ścinania cząstki zaklinowują się. Dilatancja jest zjawiskiem niepożądanym przykłady: stężone zawiesiny, zol PCW, skrobia kukurydziana 26

Układy nienewtonowskie ciecze tiksotropowe II. ciecze, których własności reologiczne zmieniają się w czasie ciecze tiksotropowe Lepkość pozorna zmniejsza się w miarę upływu czasu ścinania pętla histerezy Struktura wraca do stanu poprzedniego dopiero po pewnym czasie od momentu usunięcia działającej siły (pamięć cieczy) Czas odbudowy dla maści: co najmniej 24 h Pole powierzchni pętli histerezy ma wymiar energii dostarczonej do ścinanej objętości próbki. 28

Układy nienewtonowskie ciecze tiksotropowe Szybkość odbudowy struktury tiksotropowej ma olbrzymie znaczenie w technologii farmaceutycznej PROBLEM Syropy dla dzieci o działaniu przeciwkaszlowym lub przeciwgorączkowym to najczęściej zawiesiny (API ma większą gęstość od syropu) Wykonywane według starszych technologii > sedymentacja Pierwsze porcje bez API, natomiast ostatnie to czysta substancja lecznicza ROZWIĄZANIE Dodatek substancji nadających właściwości pseudoplastyczne W trakcie produkcji preparat występuje w postaci zol Po napełnieniu butelek struktura odbudowuje się na tyle szybko (gęstnieje), że cząstki API nie opadają. 29

naprężenie styczne Układy nienewtonowskie ciecze reopeksyjne ciecze reopeksyjne Przy ścinaniu następuje formowanie struktury szybkość ścinania www.innovateus.net/content/there-non-newtonian-fluid reopeksja = antytiksotropia Ciecze reopeksyjne zwiększają lepkość w miarę czasu ścinania 31

lepkość lepkość Lepkość w funkcji szybkości ścinania ciecz dilatantna ciecz newtonowska ciecz pseudoplastyczna szybkość ścinania ciecz newtonowska ciecz tiksotropowa szybkość ścinania 32

Lepkość - sprężystość w spoczynku brak zjawisk reologicznych ciecz lepka siła odśrodkowa odrzuca ciecz na zewnątrz ciecz lepkosprężysta w wyniku rotacji powstaja siły normalne większe od siły odśrodkowej PRÓBKI CZYSTO LEPKIE energia doprowadzona do próbki powoduje płynięcie, a jej nadmiar jest zamieniany w ciepło lub ulega dyssypacji PRÓBKI LEPKOSPRĘŻYSTE część energii zakumulowana w sposób sprężysty 34

Lepkość - sprężystość efekt Weissenberga Wokół wirnika powstają koncentryczne warstwy cieczy o malejącej prędkości W warstwach zewnętrznych cząsteczki są bardziej rozciągnięte -> posiadają większą energię 35

Płyny lepkosprężyste - przykłady CIEKŁE POLIMERY W POSTACI STOPÓW LUB ROZTWORÓW KREW dyspersja erytrocytów zawieszonych w newtonowskim osoczu; przy niskich prędkościach ścinania tworzą agregaty ( lepkość); w miarę wzrostu prędkości przepływu (w kapilarach) lepkość maleje www.stefajir.cz/?q=chudokrevnost-anemie 36

Aparatura do pomiarów reologicznych WISKOZYMETRY wyznaczanie lepkich właściwości płynów REOMETRY wyznaczanie właściwości lepkosprężystych ciał stałych, materiałów półstałych i płynów DV-I Prime Brookfield Thermo Scientific HAAKE Viscometer 7 Plus R/S Controlled Stress Rheometer Brookfield Thermo Scientific HAAKE RheoStress 1 Rheometer 40

Typy reometrów/wiskozymetrów pracujące w trybie CR (ang. controlled rate) Wymuszanie i sterowanie prędkością ścinania pomiar naprężeń ścinających pracujące w trybie CS (ang. controlled stress) Wymuszanie i sterowanie naprężeniem ścinającym pomiar prędkości ścinania 39

Systemy pomiarowe CYLINDRY WSPÓŁOSIOWE nadmiar płynu prędkość ścinania zależy od promieni obu cylindrów większa objętość próbki (5,0 50,0 cm 3 ) cząstki nie większe niż 1/3 szczeliny L poduszka powietrzna w dolnej niszy zapobiega ścinaniu próbki przez dno wirnika kłopotliwe czyszczenie 41 HAAKE R a R i poduszka powietrzna (> 90 % dolnej powierzchni)

Systemy pomiarowe STOŻEK-PŁYTKA Rc a kąty nachylenia ok. 1 o (0,5 o ; 4 o ) w dowolnym punkcie szczeliny prędkość ścinania jest jednakowa a α łatwe czyszczenie R T Pc - zewnętrzny promień stożka α - kąt nachylenia stożka R T - promień obcięcia wierzchołka a - wysokość obcięcia wierzchołka (szczelina) średnica [mm] 10 17,5 30 30 kąt nachylenia [ o ] 1 1 1 4 objętość próbki [cm 3 ] 0,0 2 0,2 1 4 42

Systemy pomiarowe PŁYTKA-PŁYTKA odległość miedzy płytkami 0,3-3,0 mm R stosowane zamiast systemów stożek-płytka jeśli próbka zawiera większe cząstki szerokość szczeliny powinna być co najmniej 3 razy większa od rozmiaru największych cząstek h najczęściej wykorzystywane w badaniu próbek lepkosprężystych 43

Wymagania stawiane próbkom jednorodne próbka powinna reagować na ścinanie w sposób jednakowy przepływ laminarny brak wymiany elementarnych objętości pomiędzy warstewkami brak poślizgu adhezja pomiędzy ruchomą płytka a cieczą (tłuszcze i smary) brak reakcji chemicznych oraz przemian chemicznych w trakcie pomiaru 38

Postępowanie w analizie reologicznej I. Stress ramp test

Postępowanie w analizie reologicznej II. Steady-flow test

Postępowanie w analizie reologicznej III. Creep and recovery test?????? układ idealnie sprężysty układ idealnie lepki

Postępowanie w analizie reologicznej III. Creep and recovery test układ lepkosprężysty

Postępowanie w analizie reologicznej III. Creep and recovery test układ lepkosprężysty

Postępowanie w analizie reologicznej IV. Viscosity test? Im większa prędkość ścinania tym szybciej osiągany jest stan równowagi.

Postępowanie w analizie reologicznej IV. Analiza oscylacyjna LVR

Postępowanie w analizie reologicznej IV. Analiza oscylacyjna

Modele reologiczne Newton Bingham Ostwald-de-Waele Herschel-Bulkley Casson γ η τ Krzywe płynięcia Krzywe lepkości = constans τ γ η τ 0 p γ K τ n τ γ K τ 0 n n p n n 0 γ η τ τ η γ τ η p 0 γ K η 1 n γ K γ τ η 1 0 n n p n 0 η γ τ η n

Modele reologiczne Cross Carreau Krzywe płynięcia Krzywe lepkości γ γ 1 η η η γ τ b n 0 γ γ 1 η η η γ τ b 2 2 n 0 γ γ 1 η η η η b n 0 γ γ 1 η η η η b 2 2 n 0

Podsumowanie Rodzaj cieczy reostabilne reoniestabilne pseudoplastyczne dilatantne tiksotropowe reopeksyjne Lepkość Nie zależy od czasu ścinania Zależy od prędkości ścinania Rodzaj cieczy Zależy od czasu i prędkości ścinania Rodzaj cieczy pseudoplastyczn e -rozrzedzane ścinaniem dilatancyjne zagęszczane ścinaniem tiksotropowe - rozrzedzanie reopeksyjne - zagęszczanie ścinanie zmniejsza lepkość pozorną ścinanie zwiększa lepkość pozorną przy stałej szybkości ścinania lepkość pozorna maleje w czasie przy stałej szybkości ścinania lepkość pozorna rośnie w czasie 45