Leczenie podtrzymujące w szpiczaku mnogim

PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 3, str. 381 387 HALINA URBAŃSKA-RYŚ Leczenie podtrzymujące w szpiczaku mnogim Maintenance therapy in multiple myeloma Z Katedry i Kliniki Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Kierownik: Prof. dr hab. med. Tadeusz Robak STRESZCZENIE Dzięki wprowadzeniu do leczenia szpiczaka mnogiego nowych leków takich jak talidomid, lenalidomid i bortezomib znacznie zmienił się sposób postępowania u chorych w fazie indukcji i konsolidacji, poprawiły się uzyskiwane parametry kliniczne, w tym czas całkowitego przeŝycia, jednak nadal nie są ustalone standardy terapii podtrzymującej. Do chwili obecnej brak jest przekonujących danych wynikających z randomizowanych badań klinicznych, które przemawiałyby za konkretnym schematem leczenia w tej fazie. W pracy przedstawiono aktualne dane dotyczące leczenia podtrzymującego u chorych na szpiczaka mnogiego. SŁOWA KLUCZOWE: Szpiczak mnogi Leczenie podtrzymujące Talidomid Lenalidomid Bortezomib. SUMMARY The introduction of novel drugs thalidomide, lenalidomide and bortezomib into the therapy of multiple myeloma has significantly changed the treatment procedures in induction and consolidation phase, improved clinical parameters including overall survival, but standards of maintenance treatment are still not established. Until recently there are no convincing data supporting specific treatment scheme in that phase of therapy. Up-to-date data regarding maintenance therapy in multiple myeloma patients are presented in this paper. KEY WORDS: Multiple myeloma Maintenance treatment Thalidomide Lenalidomide Bortezomib. WSTĘP Leczenie szpiczaka mnogiego (multiple myeloma, MM) uległo radykalnej zmianie w ciągu ostatnich 10 lat dzięki wprowadzeniu do terapii tzw. nowych leków (novel drugs), do których zalicza się środki immunomodulujące (IMiDs) talidomid i lenalidomid oraz inhibitor proteasomu - bortezomib. Stosowana obecnie strategia leczenia tej choroby z uwzględnieniem fazy indukcji, konsolidacji i podtrzymywania została opracowana w latach 90-tych ubiegłego wieku na wzór postępowania w ostrych białaczkach. Po zastosowaniu leczenia konwencjonalnego, przed erą nowych leków, całkowitą remisję (CR) uzyskiwano rzadko i leczenie podtrzymujące słuŝyło utrzymaniu uzyskanego efektu terapeutycznego, często za pomocą tych samych leków w zmniejszonych dawkach. Aktualnie celem leczenia MM jest uzyskanie całkowitej remisji (CR), co koreluje z wydłuŝeniem czasu przeŝycia chorych [1]. Trwają jednak kontrowersje w odniesieniu do definicji fazy konsolidacji i podtrzymywania. Obecnie za leczenie konsolidujące uwaŝa się terapię stosowaną po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi terapeutycznej za pomocą indukcji i postępowanie to ma na celu dalszą redukcję masy nowotworu, natomiast faza podtrzymywania jest wdraŝana po konsolidacji i dzięki niej następuje dalsza eradykacja i kontrola choroby resztkowej. Tym samym wdroŝenie leczenia podtrzymującego ma na celu wydłuŝenie czasu wolnego od progresji choroby (PFS progression free survival) i czasu całkowitego przeŝycia (OS overall survival) przy zachowaniu dobrej jakości Ŝycia. Leczenie podtrzymujące prowadzi się obecnie przede

382 H. URBAŃSKA-RYŚ wszystkim za pomocą nowych leków i ich kombinacji z kortykosteroidami. Liczne badania randomizowane wykazują korzyść takiego postępowania dla chorych na MM w zakresie PFS, w mniejszym stopniu w zakresie OS. Istotnym ograniczeniem długoterminowego leczenia podtrzymującego jest kumulacja toksyczności zastosowanych leków. Konwencjonalne leczenie podtrzymujące Leczenie podtrzymujące w erze przed-talidomidowej zasadniczo nie wykazywało skuteczności w zakresie poprawy parametrów klinicznych i rekomendowano zaprzestanie terapii z chwilą osiągnięcia tzw. fazy plateau [2]. Począwszy do lat 80-tych XX wieku donoszono o skuteczności interferonu alfa w leczeniu podtrzymującym, w monoterapii, skojarzeniach z kortykosteroidami i chemioterapią, u chorych po autologicznym przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (ASCT) i nie kwalifikowanych do tego postępowania, jednak koszt tego leczenia i jego toksyczność po wielomiesięcznym stosowaniu przekraczały wartość uzyskanej, nikłej poprawy PFS i OS [3 5]. W późniejszych latach wysunięto koncepcję, Ŝe lek ten jest skuteczniejszy przy małej masie nowotworu i stosowano go po wysokodawkowanej chemioterapii wspartej autologicznym przeszczepieniem szpiku kostnego, jednak korzystnych wyników uzyskanych przez Cunninghama i wsp. [7] oraz Björkstranda i wsp. [6] nie wsparło badanie randomizowane przeprowadzone przez Barlogie i wsp. [8] w roku 2006. Berenson i wsp. [9] wykazali wydłuŝenie PFS o 9 miesięcy i OS o 11 miesięcy u chorych przyjmujących podtrzymująco kortykosteroidy 50 mg prednizonu, co drugi dzień w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących 10 mg tego leku takŝe, co dwa dni. To badanie stało się podstawą przewlekłego stosowania kortykosteroidów po skutecznym leczeniu wstępnym za pomocą wysokich dawek tych leków. Obecnie kortykosteroidy wchodzą w skład niemal wszystkich schematów leczenia indukującego, jednak nie są rekomendowane w terapii podtrzymującej. Aktualnie uwaŝa się takŝe, Ŝe nie ma podstaw do stosowania interferonu alfa w leczeniu podtrzymującym u chorych na MM, równieŝ po ASCT, poniewaŝ korzyści kliniczne wynikające z takiego postępowania są wątpliwe. Leczenie podtrzymujące za pomocą talidomidu Leczenie podtrzymujące za pomocą talidomidu było wstępnie wprowadzone u chorych po ASCT. Kilka badań randomizowanych potwierdziło skuteczność takiego postępowania. Attal i wsp. [10] z francuskiej grupy badawczej IFM (Intergroup Francophone du Myeloma) opublikowali w roku 2006 wyniki badania przeprowadzonego u 597 chorych w wieku < 65 lat. W dwa miesiące po wysokodawkowanej chemioterapii (high dose therapy HDT) wspartej ASCT pacjenci zostali losowo przydzieleni do ramienia A bez podtrzymywania, B z podtrzymującym stosowaniem pamidronianu i C talidomidu (w dawce wyjściowej 400 mg/dobę, redukowanej do 50 mg w razie wystąpienia toksyczności) łącznie z kwasem pamidronowym. Chorzy otrzymujący talidomid statystycznie częściej wykazywali działania niepoŝądane stopnia 3 i 4, takie jak: neuropatia obwodowa, zmęczenie, zaparcie i neutropenia. Prawdopodobieństwo uzyskania trzyletniego czasu wolnego od progresji wyniosło 36% w ramieniu A, 37% B i 52% C (P<0,009). Prawdopodobieństwo czteroletniego czasu całkowitego przeŝycia wyniosło 77% w ramieniu A, 74% B i 87% C (P<.04). Korzyść terapeutyczną odnieśli przede wszystkim chorzy, którzy przed randomizacją nie uzyskali tzw. bardzo dobrej częściowej odpowiedzi (VGPR very good partial response) [10]. RównieŜ badanie Spencera i wsp. [11] wskazuje na moŝliwość wydłuŝenia OS u chorych ma MM leczonych podtrzymująco talidomidem i prednizonem. Barlogie i wsp. [12] w ramach tzw. Total Therapy 2 stosowali leczenie podtrzymujące talidomidem w skojarzeniu z deksametazonem i interferonem, po tandemowym leczeniu za pomocą HDT-ASCT. U 323 chorych zastosowano leczenie podtrzymujące talidomidem w dawce 100 mg w pierwszym roku leczenia i 50 mg

Leczenie podtrzymujące w szpiczaku mnogim 383 w drugim. Lek ten był stosowany takŝe wcześniej w indukcji, pomiędzy transplantacjami i w konsolidacji. 345 pacjentów otrzymało leczenie konwencjonalne bez talidomidu. Po 42 miesiącach terapii stwierdzono większy odsetek całkowitych remisji w grupie chorych przyjmujących talidomid niŝ w grupie kontrolnej (62% vs 43%, P<0,001). Pięcioletni czas PFS uzyskało odpowiednio 56 i 44% chorych (P= 0,01). Pięcioletni czas całkowitego przeŝycia był natomiast podobny w obydwóch grupach chorych i wynosił 65%. CięŜka postać polineuropatii obwodowej i głęboka zakrzepica Ŝylna (DVT deep venous thrombosis) były statystycznie częściej spotykane w grupie pacjentów leczonych talidomidem [12]. Leczenie podtrzymujące za pomocą talidomidu moŝe być limitowane nie tylko bezpośrednimi powikłaniami takimi jak neuropatia czy DVT, ale takŝe moŝliwością powstania klonów komórkowych opornych na leczenie i aberracjami cytogenetycznymi wiąŝącymi się z niewraŝliwością komórek szpiczakowych na ten lek takimi jak delecje 13q i 17p [13, 14]. Wartość talidomidu w leczeniu podtrzymującym i ewentualna długość trwania takiego postępowania nadal nie są ustalone. Zasadniczo nie zaleca się rutynowego podawania tego leku po standardowej czy wysokodawkowanej chemioterapii w monoterapii, ani w skojarzeniach. MoŜna jedynie rozwaŝyć to leczenie u pacjentów niewykazujących obecności del(17p), którzy po tandemowym ASCT nie uzyskali VGPR [15]. Leczenie podtrzymujące za pomocą lenalidomidu Lenalidomid jest lekiem immonomodulującym, doustnym, lepiej tolerowanym przez chorych, niŝ talidomid. Lek ten nie powoduje istotnych i nieprzewidywalnych powikłań, w tym neurotoksyczności przy długotrwałym podawaniu. MoŜe być stosowany przewlekle w zmniejszonej dawce u chorych z niewydolnością nerek, równieŝ dializowanych. Obecnie lenalidomid jest rekomendowany jako optymalny lek do terapii podtrzymującej. Dwa niezaleŝne, randomizowane badania udowodniły statystycznie znamienne wydłuŝenie PFS u chorych leczonych podtrzymującą dawką lenalidomidu 5 15 mg/d w porównaniu z placebo, po pojedynczym lub tandemowym ASCT [16, 17]. Lek ten jest takŝe skuteczny i dobrze tolerowany u osób starszych, po indukcji za pomocą bortezomibu, adriamycyny i deksametazonu (PAD) i autologicznej transplantacji komórek macierzystych ze zredukowanym kondycjonowaniem (MEL-100). VGPR po fazie podtrzymywania uzyskano u 92% chorych (u 82% po ASCT), a odsetek CR wzrósł z 38% do 71%. Trzyletni czas OS osiągnęło 100% tak leczonych pacjentów. Pacjenci, którzy uzyskali CR po takim leczeniu i z niskim ryzykiem cytogenetycznym, w 100% osiągnęli trzyletni czas przeŝycia [18]. Lenalidomid jako lek immunomodulujący moŝe zwiększać intensywność efektu graft-versusmyeloma (GVM), po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych, niezaleŝnie od wcześniejszego zastosowania talidomidu w terapii [19]. We wczesnym okresie po takiej transplantacji (100 180 dni) dawka podtrzymująca tego leku powinna być mała 5 mg/dobę, poniewaŝ większe dawki mogą powodować powikłania wątrobowe i trzustkowe [20]. W ostatnim czasie pojawiły się jednak doniesienia o moŝliwości indukcji wtórnych nowotworów przez lenalidomid, co powoduje, Ŝe naleŝy rozwaŝyć ograniczenie czasu trwania leczenia podtrzymującego tym lekiem w monoterapii i skojarzeniach np. do dwóch lat [21 23]. Obecnie leczenie podtrzymujące oceniane jest pod katem indukcji wtórnych nowotworów w randomizowanych badaniach klinicznych. Nowy lek immunomodulujący pomalidomid jest aktywny u chorych na MM opornych na talidomid i lenalidomid. Jest on dobrze tolerowany, co pozwala wnioskować, Ŝe będzie to lek bardzo dobry do leczenia podtrzymującego.

384 H. URBAŃSKA-RYŚ Leczenie podtrzymujące za pomocą bortezomibu Liczne badania udowodniły skuteczność bortezomibu w leczeniu indukującym u chorych na MM [24, 25]. Lek ten jest równieŝ stosowany w leczeniu podtrzymującym i moŝe być szczególnie interesującą alternatywą dla leczenia talidomidem, poniewaŝ według niektórych doniesień przełamuje niekorzystny rokowniczo wpływ zaburzeń cytogenetycznych, takich jak del(13q) i del(17p) [26, 27]. W badaniu III fazy grupy HOVON porównywano skuteczność leczenia według schematu PAD-B (PAD + faza terapii podtrzymującej z bortezomibem) z VAD T (terapia wg schematu takŝe zawierającego antracyklinę + faza podtrzymywania za pomocą talidomidu). W ramieniu z bortezomibem uzyskano lepsze wyniki leczenia. Odsetek odpowiedzi z całkowitą remisją po leczeniu indukującym i podtrzymującym z bortezomibem wynosił 27% vs 5% w grupie z talidomidem. Leczenie bortezomibem było skuteczne takŝe u chorych z delecjami chromosomu 13, którzy charakteryzują się opornością na talidomid [28]. W badaniu Palumbo i wsp. [28] zastosowano leczenie podtrzymujące za pomocą bortezomibu i talidomidu po indukcji według 4-lekowego schematu VMPT (VMP-VT) w grupie chorych nie będących kandydatami do ASCT. Grupa kontrolna otrzymała tylko leczenie według schematu VMP. Całkowitą remisję uzyskano u 38% pacjentów leczonych VMPT-VT i 24% VMT (P<0.001). Prawdopodobieństwo trzyletniego czasu przeŝycia wolnego od progresji choroby było istotnie większe w grupie chorych otrzymujących bortezomib (56 vs 41%, P=0.008). Czas przeŝycia jednak w obydwóch grupach chorych był niemal taki sam (trzyletni OS 89 vs 87%). Nie stwierdzono znamiennie częściej występujących powikłań leczenia 3 i 4 stopnia i róŝnic w śmiertelności zaleŝnej od terapii w obydwóch grupach [29]. Skuteczność skojarzenia bortezomibu z talidomidem w leczeniu podtrzymującym potwierdza takŝe inne badanie włoskiej grupy badawczej GIMEMA, w którym ten pierwszy lek zastosowano w iniekcji doŝylnej raz zamiast dwa razy w tygodniu, w celu zmniejszenia neurotoksyczności. W badaniu tym udowodniono, Ŝe efektywność podawania bortezomibu jeden i dwa razy w tygodniu jest podobna (CR 30% vs 35%, trzyletni czas PFS 50% vs 47%), natomiast obwodowa neuropatia 3 i 4 stopnia jest istotnie statystycznie rzadziej spotykana przy podawaniu jeden raz w tygodniu (8% vs 28%, P<0,001) [30]. Mateos i wsp. [31] badała skuteczność podtrzymującej terapii za pomocą bortezomibu i prednizonu (VP) w porównaniu z bortezomibem i talidomidem (VT) u chorych w wieku powyŝej 65 lat, którzy otrzymali leczenie indukujące odpowiednio według schematu VMP i VTP. Odsetek CR po leczeniu podtrzymującym oceniany u wszystkich chorych wzrósł z 25% do 42%, natomiast nie stwierdzono statystycznie znamiennych róŝnic pomiędzy ramionami. Po upływie 13 miesięcy leczenia zauwaŝono tendencję do skracania się PFS w ramieniu VP, chociaŝ czas OS był porównywalny [30]. RównieŜ badacze australijscy stosowali bortezomib w połączeniu z deksametazonem począwszy od cyklu 1 aŝ do progresji w postaci nawrotowej MM. Bortezomib w fazie podtrzymywania był podawany w dawce standardowej 1,3 mg/m 2 jeden raz na dwa tygodnie. Uzyskano istotnie lepszą odpowiedź całkowitą (OR overall response) 62% w porównaniu z grupą kontrolną (42%), która nie otrzymywała bortezomibu w leczeniu podtrzymującym. RównieŜ średni TTP (time to progression) był dłuŝszy i wynosił 300 dni vs 154 dni [32]. Trwają badania kliniczne nad podskórnym podawaniem bortezomibu, co moŝe ułatwić jego stosowanie w terapii podtrzymującej w miejscu zamieszkania pacjentów i tym samym istotnie wpłynąć na jakość ich Ŝycia. Nowe inhibitory proteasomu, takie jak karfilzomib, nie są do chwili obecnej stosowane w leczeniu podtrzymującym, jednak nadzieję w tym zakresie moŝe budzić pierwszy badany juŝ preparat doustny MLN 9708 [33].

Leczenie podtrzymujące w szpiczaku mnogim 385 Leczenie celowane Miejsce w leczeniu podtrzymującym mogą znaleźć najnowsze leki stosowane w terapii MM, ukierunkowane na komórki nowotworowe, otaczające je struktury podścieliska szpiku kostnego i ich mechanizmy molekularne. Do chwili obecnej są to leki stosowane w postaci opornej i nawrotowej MM, rzadziej w schematach indukujących, jednak istnieją podstawy patogenetyczne do ich wdroŝenia do terapii w fazie podtrzymywania. Zastosowanie w leczeniu podtrzymującym mogą mieć równieŝ inne leki, jak inhibitory deacetylazy histonu (HDACs) np. worinostat [34, 35], decytabina [36], przeciwciała monoklonalne np. anty CD- 40, CD-56, CS1 (elotuzumab), CD-38 (daratumumab), CD-138, IL-6, IL-6R [37], bendamustyna [38] i immunoterapia [39]. Leki te są testowane w ramach badań klinicznych w monoterapii i skojarzeniach np. z bortezomibem czy lenalidomidem. Innym celem działania leków moŝe być zahamowanie działania kinazy tyrozynowej, której ekspresja jest potwierdzona dla receptora 3 czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR 3 fibroblast growth factor receptor 3) u 15% chorych na MM wykazujących translokację (4; 14). Obecnie wiadomo, Ŝe chorzy ci nie odnoszą korzyści z zastosowania melfalanu, IMiDs i HDT-ASCT, mimo uzyskiwania dobrej i szybkiej odpowiedzi na leczenie indukujące, natomiast skuteczniejszy jest u nich bortezomib [40]. W trakcie badań klinicznych pozostają inne inhibitory kinazy tyrozynowej TKI-258 i PKC-412, które mogą mieć znaczenie w hamowaniu ekspresji FGFR3 czy PCI-32765 blokującej osteoklastogenezę [41]. Leczenie podtrzymujące zaproponowane przez Polską Grupę Szpiczakową w roku 2009 Polska Grupa Szpiczakowa w roku 2009 zaproponowała zastosowanie następującego schematu postępowania w leczeniu podtrzymującym u chorych, którzy nie uzyskali VGPR po leczeniu indukującym, w tym równieŝ wspartym ASCT: talidomid 50 100 mg/d doustnie w terapii ciągłej, interferon alfa 3 3 mln j/tydzień podskórnie, prednizon 50 mg/d, co drugi dzień doustnie [42]. W świetle obecnych badań schemat ten wymaga uaktualnienia. Przykładowe schematy leczenia podtrzymującego są podane w Tabeli 1. Tabela 1. Wybrane schematy leczenia podtrzymującego stosowanego u chorych na szpiczaka mnogiego Table 1. Selected maintenance treatment regimens used in multiple myeloma patients Autor Stosowany schemat leczenia Odpowiedź całkowita PFS OS (CR) Barlogie i wsp.[12] Thal +IFN+Dex 63% 5-lata 56% 5-lata 65% Attal i wsp. [10] Thal+Pam 57% 3-lata 52% 4-lata 87% Gay i wsp. [18] LP 71% 3-lata 81% 3-lata 100% Sonneveld [28] PAD-B 27% ND ND Palumbo i wsp.[29] VMP-VT 38% 3-lata 56% 3-lata 89% Bringhen i wsp. [30] VMP z bortezomibem podawanym 1 x w tygodniu 30% 3 lata - 50% 3 lata 88% Thal talidomid, IFN interferon, Dex deksametazon, Pam pamidronian, LP lenalidomid, prednizon PAD-B bortezomib, adriamycine, dexamethasone + bortezomib w leczeniu podtrzymującym, VMP velcade, melfalan, prednizon, VMP-VT velcade, melfalan, prednizon + velcade, talidomid w leczeniu podtrzymującym Mimo znacznego postępu w terapii MM, nadal liczne zagadnienia, w tym leczenie podtrzymujące, wymagają ustalenia wskazań i szczegółowych rekomendacji. Nie ma podstaw do stosowania w chwili obecnej interferonu i kortykosteroidów. Dalsze badania randomizowane są konieczne do oceny, które

386 H. URBAŃSKA-RYŚ z nowych leków, w jakiej kombinacji i u których pacjentów naleŝy podawać, aby uzyskać optymalny efekt terapeutyczny, bez nasilenia powikłań i pogorszenia jakości Ŝycia. PIŚMIENNICTWO 1. Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H. The role of complete response in multiple myeloma. Blood 2009; 114: 3139-46. 2. Belch A, Sheiley W, Bergsagel D i wsp. A randomized trial of maintenance versus no maintenance melphalan and prednisone in responding multiple myeloma patients. Br J Cancer 1988; 57: 94-9. 3. Mellstedt H, Ahre A, Bjorkholm M i wsp. Interferon therapy in myelomatosis. Lancet 1979; 1: 245-7. 4. Mandelli F, Avvisati G, Amadori S i wsp. Maintenance treatment with recombinant interferon alfa-2b in patients with multiple myeloma responding to conventional induction chemotherapy. N Engl J Med 1990; 322: 1430-4. 5. Fritz E, Ludwig H. Interferon-alpha treatment in multiple myeloma: meta-analysis of 30 randomised trials among 3948 patients. Ann Oncol 2000; 11: 1427-36. 6. Björkstrand B, Svensson H, Goldschmidt H i wsp. Αlpha-inteferon maintenance treatment is associated with improved survival after high-dose treatment and autologous stem cell transplantation in patients with multiple myeloma: a retrospective registry study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant 2001; 27: 511-5. 7. Cunningham D, Powles R, Malpas J i wsp. A randomized trial of maintenance interferon following high-dose chemotherapy in multiple myeloma: long term results. Br J Haematol 1998; 102: 495-502. 8. Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC i wsp. Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of phase III US Intergroup Trial S9321. J Clin Oncol 2006; 24: 929-36. 9. Berenson JR, Crowley JJ, Grogan TM i wsp. Maintenance therapy with alternate-day prednisone improves survival in multiple myeloma patients. Blood 2002; 99: 3163-8. 10. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S i wsp. Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. Blood 2006; 108: 3289-94. 11. Spencer A, Prince HM, Roberts AW i wsp. Consolidation therapy with low-dose thalidomide and prednisolone prolongs the survival of multiple myeloma patients undergoing a single autologous stem-cell transplantation procedure. J Clin Oncol 2009; 27: 1788-93. 12. Barlogie B, Tricot G, Anaissie E i wsp. Thalidomide and hematopoietic transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2006; 354: 1021-30. 13. Cavo M, Pantani L, Tacchetti P i wsp. Thalidomide maintenance in multiple myeloma: certains and controversies. J Clin Oncol 2009; 29: 186-7. 14. Morgan GJ, Jackson GH, Davies FE i wsp. Maintenance thalidomide may improve progression free but not overall survival. Results from the Myeloma IX maintenance randomization. Blood 2008; 112: abstr 656. 15. Mihelic R, Kaufman JL, Lonial S. Maintenace therapy in multiple myeloma. Leukemia 2007; 21: 1150-7. 16. Mc Carthy PL, Owzar K, Anderson KC i wsp. Phase III intergroup study of lenalidomide versus placebo maintenace therapy following single autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma: CALGB 100104. Blood 201; 116(21): abstr 37. 17. Attal M, Lauwers WC, Marit G i wsp. Maintenance treatment with lenalidomide after transplantation for myeloma: final analysis of the IFM 2005-02. Blood 2010; 116(21): abstr 310. 18. Gay F, Oliva S, Crippa C i wsp. Lenalidomide as post transplant consolidation-maintenance therapy in elderly multiple myeloma patients: updated results of a phase II study. Haematologica 2011; 96: 85. 19. Montefusco V, Spina F, Zamagni E i wsp. The therapeutic effect of lenalidomide is enhanced after allogeneic transplantation. Haematologica 2011; 96: 87. 20. Wolschke C, Schoenland S, Hegenbart U i wsp. Maintenance therapy with lenalidomide in patients with multiple myeloma after allogeneic stem cell transplantation: a dose finding study. Haematologica 2011; 96: 108. 21. Attal M, Olivier P, Cances Lauwers V i wsp. Maintenance treatment with lenalidomide after transplantation for myeloma: analysis of secondary malignancies within the IFM 2005-02 trial. Haematologica 2011; 96: 23 22. Morgan G, Durie B, San Miguel J i wsp. Retrospective analysis of the long term safety of lenalidomide (Len) ± dexamethasone (Dex) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) patients (pts): analysis of pooled data and incidence rates (IR) of second primary malignancy. Haematologica 2011; 96: 24. 23. Richardson P, Orlowski R, San Miguel J i wsp. Risk of second primary malignancies (SPM) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) patients (pts) treated with lenalidomide and dexamethasone (Len-Dex): analysis of MM- 009/010 SPM incidence rate (IR). Haematologica 2011; 96: 25. 24. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW i wsp. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005; 352: 2487-98.

Leczenie podtrzymujące w szpiczaku mnogim 387 25. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK i wsp. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008; 359: 906-17. 26. Jagannath S, Richardson PG, Sonneveld P i wsp. Bortezomib appears to overcome the poor prognosis conferred by chromosome 13 deletion in phase 2 and 3 trials. Leukemia 2007; 21: 151-7. 27. Bahlis NJ, Song KW, Fu T i wsp. The impact of cytogenetics on the outcomes of treatment with lenalidomide plus dexamethasone in relapse or refractory multiple myeloma. Blood 2008; 112: abstr 1731. 28. Sonneveld P, van der Holt B, Schmidt-Wolf GH i wsp. First analysis of HOVON-65/GMMG-HD4 randomized phase III trial comparing bortezomib, adriamycine, dexamethasone (PAD) vs VAD as induction treatment prior to high dose melphalan (HDM) in patients with newly diagnosed multiple myeloma (MM). Blood 2008; 112: 653. 29. Palumbo A, Bringhen S, Rossi D i wsp. Bortezomib-melphalan-prednisone-thalidomide followed by maintenance with bortezomib-thalidomide compared with bortezomib-melphalan-prednisone for initial treatment of multiple myeloma: a randomized controlled study. J Clin Oncol 2010, 28: 5101-9. 30. Bringhen S, Larocca A, Rossi D i wsp. Efficacy and safety of once-weekly bortezomib in multiple myeloma patients.. Blood 2010; 116(23): 4745-53. 31. Mateos MV, Oriol A, Martinez-Lopez J i wsp. Bortezomib, melphalan, and prednisone versus bortezomib, thalidomide, and prednisone as induction therapy followed by maintenance treatment with bortezomib and thalidomide versus bortezomib and prednisone in elderly patients with untreated multiple myeloma: a randomized trial. Lancet Oncol. 2010; 11(10): 934-41. 32. Harrison S, Quach H, Link E i wsp. Bortezomib and dexamethasone from cycle 1 as treatment and maintenance for multiple myeloma relapse (The Bomer Trial) significantly improves response and time to progression: a matched analysis of BOMER vs APEX. Haematologica 2011; 96: 100. 33. Richardson P, Jakubowiak A, Baz R i wsp. Phase 1 dose-escalation study of investigational agent MLN9708, an oral proteasome inhibitor, in patients (pts) with relapsed or refractory (rel/ref) multiple myeloma (MM). Haematologica 2011; 96: 104. 34. Deleu S, Lemaire M, Arts J i wsp. Histone deacetylase inhibitors in multiple myeloma. Hematology Reviews 2009; 1: 46-56. 35. Ocio EM, San Miguel JF. Deacetylase inhibitors in multiple myeloma. Haematologica 2011; 96: 22. 36. Khong T, Sharkey J, Spencer A. The effect of azacitidine on interleukin-6 signaling and nuclear factor kappa-b activation and its in vitro and in vivo activity against multiple myeloma. Haematologica 2011; 96: 10. 37. Lonial S, Jagannath S. Monoclonal antibodies in the treatment of multiple myeloma. Haematologica 2011; 96: 22. 38. Ludwig H, Adam Z, Kasparu H i wsp. Bendamustine-bortezomib-dexamethasone for relapsed/refractory myeloma. Haematologica 2011; 96: 85. 39. Bae J, Anderson K, Munshi N. Multiepitope vaccine to treat patients with myeloma-related disease: potential clinical application. Haematologica 2011; 96: 29. 40. Bergsagel PL, Chesi M. T (4; 14) and genomic instability in high-risk multiple myeloma. Haematologica 2011; 96: 10. 41. Kong SY, Fulcinitti M, Hu Y i wsp. Targeting Bruton s tyrosine kinase with PCI-32765 blocks osteclastogenesis and inhibits in vivo human multiple myeloma growth via significant downregulation of cytokines and chemokines in the bone marrow microenvironment. Haematologica 2011; 96: 111. 42. Szpiczak mnogi praca zbiorowa pod red. Anny Dmoszyńskiej, Anmedia Warszawa 2009, 298-299. Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r. Adres Autora: Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi ul. Ciołkowskiego 2 93-519 Łódź