ą ę ą ą Ż ą ą ę Ż Ś ć ą ą ą ą Ż ś ę Ż ą ą ę ż

Unwersyteckej Unwersytetu Chrystana Albrechta w Klon, w roku 2005 2007 na stanowsku doktoranta (stypendum fundacj Federaton of European Bochemcal Socefes, FEBS)' a w latach 2009 ramach stypendum - 2012, na stanowsku,,posf-doc" (pocątkowo w fundacj FEBS, następne programu MNsw,,Wsparce Mędynarodowej Moblnośc Naukowców''). Pobyty te wywarę stotny wpyw na rowój naukowy Habltanta ne ulega wątplwośc, Że potraf on doskonale wykorystać dobyte w ch trakce umejętnośc dośwadcene. W trakce dwóch pensych pobytów preprowadone ostay badana wchodące w skad pracy doktorskej, a kontynuacja wspópracy naukowcam Unwersytetu Chrstana Albrechta w Klon aowocowaa lcnym publkacjamw prestżowych casopsmach dedny genetyk, bolog molekularnej hematolog. Dodatkowym potwerdenem wysokch kwalfkacj dr Gefnga byo powerene mu funkcj recenenta w tak renomowanych casopsmach naukowych jak: Blood, Leukema cy Cancer Epdemology, Bomarkers & Preventon od roku 2007, dr Gefng by lub jest kerownkem seścuwasnych projektów badawcych dotycących genetyk raka krtan chonaka Hodgkna, co śwadcyo jego duym dośwadcenu w realaą projektów naukowych ora W kerowanu espoam badawcym. By równeż wspówykonawcą W pęcu kolejnych projektach badawcych' osągnęca dydaktycne Habltanta obejmują opekę nad magstrantam, promotorstwo pracy magsterskej, opekę nad doktorantam W lnstytuce Genetyk Coweka PAN w Ponanu ora penene funkcj promotora pomocncego ropraw doktorskch W lnstytuce Genetyk Coweka PAN W Ponanu ora w Unwersytece Chrstana Albrechta W Klon. Za daalność projektowanu popularyatorską naukową dr Macej Gefng otryma lcne nagrody wyronena, m. n. jako wspóautor, nagrodę a Najlepsy Podręcnk Skrypt Akademck prynanąa w roku 2008 pre Mnstra Nauk Skolnctwa WyŻsego. 2. Ocena dorobku naukowego Dr n. med. Macej Gefng jest autorem wspóautorem 34 publkacj, spośrod których 21 stanową prace orygnalne. Wsystke prace orygnalne ostay opublkowane jęyku angelskm, W casopsmach posadających!f' o W ch nepodważalnej wańośc naukowej śwadcyfakt publkacj w prestżowych casopsmach, takch jak m.n. Nature Medcne, Journal of Expermental Medcne, Blood, Leukema, Haematologca, Brtsh Joumal of Haematology, co prekada sę na bardo wysok

wny cynnk Wpywu (mpact factor, lf) wynosący 118,772. Lcba cytowań wedug bay Web of Scence wynos 352, a ndeks Hrscha 10. Zwraca uwagę spójny charakter dorobku naukowego dr Gefnga, prawe wsystke prace orygnalne, arówno pred jak po uyskanu stopna doktora nauk medycnych dotycą genetyk raka krtan klasycnej postac chonaka Hodgkna (chl). Predmotem klku prac są równeż badana na temat genetycnego podoża chonaków B-komórkowych. Badana dotycące raka krtan prowadone byy w lnstytuce Genetyk Coweka PAN w Ponanu, natomast nacną cęśó badań dotycących chonaków preprowadono W lnstytuce Genetyk Unwersytetu Chrstana AIbrechta, który należy wodących ośrodków na śweceajmujących sę bologą tych nowotworów. Badana wykonane byy na lnach komórkowych, ora na materale tkankowym uyskanym od chorych pry pomocy nowocesnych technk bolog molekularnej, jak mkromacere typu array-cgh cy SNP. Badana dotycące raka krtan prynosy lcne, ważne obsenruacje dotycące w patogeney tego nowotworu, sugerujące m. n. nacene nowych potencjalnych genów supresj nowotworów (STK17A, PTPRD PCDH17/PCH68) ora potencjalnych onkogenów (3TTN, oraov1 FADD ORKL), jak równeż abureń metylacj DNA w genach wąanych nedokrwstoścą Fanconego. lstotnych nformacj dostarcyy równeż wynk! badań nad podoem genetycnym nowotworów ukadu chonnego, które wykaaę delecje genów TNFSF7 INFSF9 w lnach komórkowych chonaka rolanego dużych komórek B, chonaka Burktta chl, co wskauje Że geny te mogą penć funkcję genów supresj nowotworów w chonakach u lud. Wykaano równeź że gen TNFAIP3 (A20), klucowy regulator aktywnośc NF-rB pen funkcję genu supresj nowotworów w perwotnym chonaku chl, pry cym ważną obserwacją byo wykaane stotnej węksej cęstośc mutacj TNFAIP3 W komórkach chl obecnoścąebv. Po ra perwsy wyk$o atem manę genetycną która róncuje postace chl EBV+ EBV-. Dane te wskaują na uupenające nacene mutacj B-komórkowym Śródpersa ora W TNFA P3 akażena EBV w patogenee HL. W nnych publkacjach opsano kolejne potencjalne geny supresj nowotworów, take jak: SEPT9, GNG7 CYBB. Newątplwe, do najwanejsych badań, w których ucestncy dr Gefnga naleźy alcyć ponerske badana, które vlykaały nacene derepresj dugch termnalnych powtóreń (LTR) W patogenee chonaków popre aktywację protoonkogenu CSF7R.

Podsumowując cęść recenj dotycącą dorobku naukowego habltanta stwerdam, e jest on dośwadconym naukowcem, o duym dorobku naukowym. Jest autorem wspóautorem welu wartoścowych publkacj, W lcących sę casopsmach agrancnych, w stotny sposób prycynąących sę do postępu wedy na temat genetyk raka krtan chonaków. Naley podkreślćwysok poom metodycny ocenanych prac najnowsych technk że badana wykonane ostay astosowanem bolog molekularnej. Profl aktywnośc jasno skrystalowanych konsekwentne akresu genetyk naukowej Habltanta śwadcy o realowa nych a nteresowan ach. ll. ocena oslągnlęcla NAUKoWEGo osągnęce naukowe predstawone do recenj stanow cykl 5 prac pod borcym tytuem,,ldentyfkacja genów powąanych patogeneą klasycnego chonaka Hodgkna''. Badana, których wynk predstawono W pracach byy realowane W lnstytuce Genetyk Coweka PAN ora w lnstytuce Genetyk Coweka Unwersytetu Chrstana Albrechta w Klon, gde dr Gelfng ma okaję wspópracować wybtnym, specjalstam ajmującym sę genetyką chl w ramach grupy badawcej German Hodgkn Study Group, ktora jest jedną nąbardej cenonych w tej djednle grup badawcych na śwece. Wymenone prace ostay opublkowane w Genes, Chromosomes & Cancer, Brtsh Journal of Haematology Haematologca, Methods n Molecular Botogy Plos one, ch ącny IF wynos 19,194. Zagadnena stanowące predmot badań są newykle stotne, bowem jawska odpowedalne a transformację nowotworową w chonaku Hodgkna poostają w węksoścneokreślone. Ponane genetycnych mechanmów onkogeney, w tym aburen slaków sygnaowych o klucowym nacenlu dla transformacj nowotworowej, rowoju progresj nowotworu może prycync sę do opracowana nowych bardej skutecnych metod terap celowanych. W badanach opsanych w publkacjach dokonano analy genomu ln komórkowych klasycnego chonaka Hodgkna pry użycu wysokorodelcych mkromacery array-cgh, SNP ora mkromacery do badana globalnej ekspresj genow w analowanym genome. Dodatkowo wykorystano nowatorską mkromacer w celu oceny poomu metylacj regonów promotorowych genów o molwym nacenu w

patogenee chl. Na due unanle asuguje warstat badawcy, stojący jest na wysokm, śwatowympoome ora dośwadcene Habltanta w stosowanu rónych technk genetycnych bologl molekularnej. W pracach orygnalnych wchodących w skad omawanego cyklu porusane są agadnena klucowe dla wyjaśnena patogeney klasycnej postac chonaka Hodgkna. Autory podejmują próbę okreś]enamechanmów, które powalają komórkom nowotworowym - Hodgkn_Reed-Sternberga (HRs) unknąó śmerc w wynku apoptoy, umolwając tym samym ch preżyce dalsą prolferację. Uwaa sę, e jawska te należą do najwanejsych v'tydareń w onkogenee chonaka Hodgkna Dwe prace, opublkowana w 2010r, pt. 'Rare occurrence of ballelc CYLD gene mutatons n classcal Hodgkn lymphoma" ora w roku 2012, pt.,,genetc lesons of the TRAF3 and MAP3K14 genes n classcal Hodgkn lymphoma'' dotycą posukwana mechanmów prowadących do hperaktywacj slaku sygnaowego w chl. Aktywacja cynnka transkrypcj NFrB, należy do najważnejsych mechanmów odpowedalnych a ahamowane apoptoy w komórkach HRS. Wadomo, Że może byó ona wywoana m. n. pre otaca1ące lmfocyty T, wrusa NFrcB Epstena-Barr ora naktywację nhbtorów NFrB, ale równeż pre nne cynnk, które ne ostay jak dotąd określone. Badana predstawone w publkacjach, v,rykaaę, Że do hperaktywacj slaku sygnaowego NFkB w komórkach chl mogą prycynać sę aburena w obrębe trech powąanych genow CYLD nm genów: delecje TRAF3 ora pryrost materau genetycnego w obrębe genu MAP3K1 4. Pommo, e komórk Hodgkn-Reed-Sternberga wywodą sę lmfocytow B, cechują cakowtą utratą ekspresj genów typowych dla lmfocytów B, cego konsekwencją jest brak wytwarana mmunoglobuln brak cynnoścowego sę receptora antygenowego lmfocytu B. Może to stanowć mechanm uceck komórek nowotworowych, ktory powala!m unknąć śmerc w wynku apoptoy. Jedna hpote mów, Że brak dolnośc transkrypcj genów dla mmunoglobuln w komórkach Hodgkn-Reed-Sternberga wynka braku klucowych regulatorow transkrypcj genow lmfocytów B, takch jak: Oct-Z, BoB.1 PU.1. /lub aburen ekspresj supresorow genów lmfocytow B. lnna molwośćto wycsene epgenetycne transkrypcj genów dla mmunoglobuln pre promotora hpermetylacj. W kolejnej pracy omawanego cyklu, pt. 'EISI encodng a transcpton factor nvolved n B-

cell dfferentaton s recunently deleted and downregulated n classcal Hodgkn lymphoma" preprowadono analę bonformatycną 209 genów hpermetylowanych wyącne w klasycnym chonaku Hodgkna określonocynnk transkrypcyjne wpywające na prawdowy rowój lmfocytów B, m. n. EBF1, E12 ora ETS1' Wykaano utratę ekspresj ETS1w chl ora określono cęste delecje hetero- homoygotycne odpowedalne a utratę tej ekspresj. Są to pense opsane w lterature śwatowejobserwacje wskaujące na brak ekspresj ETS1 jako prycynę utraty pre komórk HRS cech fenotypowych cynnoścowych typowych dla lmfocytow B. lnteresujące dane dotycące upene nowych agadneń w patogenee chl prynosy wynk predstawone w publkacj pt. "Hodgkn-ReedStemberg cells n classcal Hodgkn lymphoma show alteratons of genes encodng the NADPH oxdase complex and mpared reactve oxygen speces synfhess capacty"' Autory wykaa\ uskodena genów kodujących kompleks oksyday NADPH w komórkach klasycnego HL, które powodują uskodena enymu, cego konsekwencją jest brak w komórkach HRs anonorodnka ponadtlenkowego. MoŻe to skutkować aburenam apoptoy, może równeż stanowó nowy, nenany dotąd mechanm prowadący utraty cech lmfocytów B pe komórk HRS. Wsystke prace orygnalne wchodące w skad cyklu ocenam bardo wysoko, arówno e wględu na stotną wańośó ponawcą jak doskonay warstat badawcy. Cykl obejmuje równeż pracę metodologcną dotycącą astosowana technk opartych na hybrydyacj n stu w dagnostyce chonaków. Praca ma dużą wartośćpraktycną dla osób ajmujących sę dagnostyką HL, wskauje na ogromną wedę dośwadcene Habltanta w stosowanu nowocesnych metod genetyk bolog molekularnej. Podsumowując, moja ocena osągnęca naukowego dr n. med. Maceja Gefnga jest bardo wysoka, predstawone publkacje mają dużą wańośćponawcą, wele badań ma charakter ponersk, na scególne unane asuguje warstat badawcy. llt. WNIoSEK KoŃcovVY Na podstawe oceny dorobku naukowego, naukowego, stwerdam, Że dr n. med. Macej Gefng posada pene kwalfkacje do prowadena samodelnej pracy naukowo-badawcej spena wsystke warunk stawane kandydatom do uyskana stopna doktora habltowanego. Bogaty dorobek naukowy dr Gefnga w postac publkacj W mędynarodowym pśmennctwe o wysokm wspócynnku

ó ó ść ą ą ą ę śó ń ó Ż ą ę ń ś ś ą ę ę