prace oryginalne Joanna Kwinta-Rybicka Katarzyna Zachwieja Przemysław Korohoda Ewa Wierzchowska-Słowiaczek Katarzyna Wilkosz Iwona Ogarek Dorota Drożdż Ocena czynności nerek u dzieci ze steroidozależnym zespołem nerczycowym leczonych cyklosporyną A i mykofenolanem mofetilu Renal function assessment in children with steroiddependent nephrotic syndrome treated with cyclosporine A and mycophenolate mofetil Klinika Nefrologii Dziecięcej i Nadciśnienia Tętniczego Katedry Pediatrii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Dorota Drożdż Dodatkowe słowa kluczowe: steroidozależny zespół nerczycowy u dzieci cyclosporyna A mykofenolan mofetilu czynność nerek Additional key words: steroid-dependent nephrotic syndrome in children cyclosporine A mycophenolate mofetil kidney function Autorzy nie deklarują konfliktu interesów Otrzymano: 15.03.2019 Zaakceptowano: 20.05.2019 Adres do korespondencji: Prof. dr hab. n. med. D. Drożdż 30-663 Kraków, ul.wielicka 265 e-mail: dadrozd@cm-uj.krakow.pl Dzieci ze steroidozależnym zespołem nerczycowym (SZZN) wymagają wieloletniego leczenia immunospupresyjnego, co zwiększa ryzyko wystąpienia objawów ubocznych, w tym pocyklosporynowego uszkodzenia nerek. Celem pracy była ocena czynności nerek u dzieci z SZZN leczonych przewlekle cyklosporyną A(CsA) i mykofenolanem mofetilu (MMF) na podstawie wyliczeń egfr różnymi wzorami wykorzystującymi stężenia kreatyniny i cystatyny C wzór Schwartza z 2009 r. (S-2009) oraz trójmarkerowy wzór Schwartza z 2012 r. (S-3M). Materiał i metodyka: Grupę badaną (ZNS) stanowiło 38 dzieci (14 dziewczynek), leczonych przewlekle z powodu idiopatycznego zespołu nerczycowego. Czas obserwacji wynosił średnio 8,21+/-2,13 lat, czas trwania choroby 12,7+/-3,5 lat, czas leczenia CsA 9,1 +/-3,65 lat. Pacjenci zostali podzieleni na 2 grupy: MMF+CsA -22 dzieci leczonych CsA i MMF oraz CsA 16 dzieci leczonych CsA, które nie wymagały włączenia MMF podczas obserwacji. U wszystkich wyliczano egfr wzorami S-2009 i S-3M oraz ilość nawrotów i średnie stężenie CsA we krwi, a następnie porównano wyniki w obu grupach. Wyniki: Na początku obserwacji wartość egfr wyliczona wzorem S-3M w całej grupie wynosiła średnio 104,9±28,9, a wzorem S-2009 150,8±55,4 ml/min/1,73 m 2. Przy zakończeniu obserwacji wartości egfr wynosiły odpowiednio 109,9±14,9 i 115,6±23,4 ml/min/1,73 m 2. Wartości egfr oznaczane na początku i na końcu choroby nie wykazały istotnych różnic pomiędzy grupami, niezależnie od użytego wzoru. Natomiast porównanie egfr metodą S-2009 na początku i na końcu obserwacji w obrębie każdej grupy wykazało znamienne obniżenie ze średnio 144,3 do 112,8 ml/min/1,73 m 2 (p=0,047) Children with steroid-dependent nephrotic syndrome (SDNS) require many years administration of corticosteroids and long-term immunosuppressive therapy; this increases the risk of adverse reactions, including cyclosporine nephropathy. The aim of this study was to assess renal function in children with SDNS in long-term treatment with cyclosporine A and mycophenolate mofetil; the assessment was made with egfr calculations based on several formulae that use creatinine and cystatine C concentrations: that of Schwartz of 2009 (S-2009) and the three-marker Schwartz formula of 2012 (S-3M). Material and methods: The study group (ZNS) included 38 children (14 females) in long-term treatment for idiopathic nephrotic syndrome. Follow-up time was an average of 8.21+/-2.13 years; disease duration was 12.7+/-3.5 years; cyclosporine A treatment duration was 9.1 +/-3.65 lat. The patients were divided into two groups: MMF+CsA, which included 22 children treated with cyclosporine A and mycophenolate mofetil, and CsA, which included 16 children treated with cyclosporine A and who did not require mycophenolate mofetil during follow-up. In all patients, egfr was calculated with the S-2009 and S-3M formulae; relapses were counted and mean blood CsA was measured. The results for both groups were compared. Results: At beginning of follow-up, egfr based on the S-3M formula was at an average of 104.9±28.9 and, based on the S-2009 formula, 150.8±55.4 ml/min/1.73 m 2. At end of follow-up, egfr was 109.9±14.9 and 115.6±23.4 ml/min/1.73 m 2 respectively. Beginning and end egfr showed no significant differences between the two groups irrespective of the formula, while a comparison of egfr measured with S-2009 at beginning and end Przegląd Lekarski 2019 / 76 / 5 247
w grupie MMF+CsA i ze 160,8 do 104,9 ml/min/1,73 m 2 (p=0,012) w grupie CsA. Różnice w egfr wyliczonych metodą S-3M były nieistotne. Wnioski: U dzieci ze SZZN leczonych przewlekle cyklosporyną A monitorowanie czynności nerek przy użyciu wzorów S-2009 i S-3M oraz modyfikacja leczenia immunosupresyjnego (np. dołączenie mykofenolanu mofetilu) pozwalają na ograniczenie objawów ubocznych i zachowanie czynności nerek. of follow-up within each group yielded a significant decrease from an average of 144.3 to 112.8 ml/min/1.73 m 2 (p=0.047) in the MMF group and from 160.8 to 104.9 ml/ min/1.73 m 2 (p=0.012) in the CsA group. Conclusions: In children with SDNS in long-term treatment with cyclosporine A, monitoring renal function with the S-2009 and S-3M formulae and modification of the regime (e.g. inclusion of mycophenolate mofetil) allows to limit adverse reactions and preserve renal function. Wprowadzenie U około połowy dzieci ze steroidowrażliwym ZN może dojść do rozwoju steroidozależności lub występują częste nawroty, co powoduje konieczność stosowania przewlekle dużych dawek steroidów i leków immunosupresyjnych cyklofosfamidu, cyklosporyny A, mykofenolanu mofetilu czy rytuksymabu. Przebieg choroby i rokowanie zależy od możliwości uzyskania i trwałości remisji, ilości i ciężkości nawrotów, czasu stosowania i dawek leków, szczególnie potencjalnie nefrotoksycznych inhibitorów kalcyneuryny. Leczenie cyklosporyną A (CsA), która stabilizując cytoszkielet podocytów, powoduje znaczne zmniejszenie lub ustąpienie białkomoczu jest zwykle skuteczne, szczególnie u dzieci ze steroidozależnym ZN. Pomimo wysokiej skuteczności, lek ten nie jest pozbawiony działań ubocznych, z których najważniejsze znaczenie ma nefrotoksyczność [1,2]. Wieloletnie leczenie cyklosporyną A może prowadzić do zmniejszenia filtracji kłębuszkowej i zmian naczyniowych z przerostem aparatu przykłębuszkowego oraz nadciśnieniem tętniczym. Dodatkowym problemem jest występowanie cyklosporynozależności, co znacznie utrudnia odstawienie leku [3-5]. Próby zmniejszenia nasilenia objawów ubocznych poprzez stosowanie niższych dawek CsA mogą prowadzić do wystąpienia nawrotów białkomoczu, a to z kolei powoduje konieczność intensyfikacji leczenia i dalsze pogorszenie funkcji nerek. Dlatego bardzo ważne jest staranne monitorowanie czynności nerek, a w przypadku narastającego uszkodzenia modyfikacja leczenia z odstawieniem lub użyciem możliwie najmniejszych dawek CsA. Według dotychczasowych doświadczeń klinicznych, także z naszego ośrodka, włączenie mykofenolanu mofetilu u pacjentów z pocyklosporynowym uszkodzeniem nerek często pozwalało na redukcję dawek CsA i poprawę funkcji nerek [4-6]. Celem pracy była ocena czynności nerek na podstawie wielokrotnych pomiarów egfr u dzieci ze steroidozależnym zespołem nerczycowym wymagających przewlekłego stosowania leków immunosupresyjnych, wykorzystując wzór Schwartza z modyfikacją z 2009 r. i wzór Schwartza 3 składnikowy w modyfikacji z 2012 r. [7,8]. Kolejnym celem było porównanie czynności nerek u pacjentów leczonych tylko CsA oraz CsA i MMF. Materiał i metodyka Grupę badaną (ZNS zespół nerczycowy steroidozależny) stanowiło 38 dzieci (14 dziewczynek, 24 chłopców) leczonych przewlekle z powodu idiopatycznego zespołu nerczycowego. U 5 pacjentów na początku stwierdzano cechy steroidooporności, a następnie w trakcie leczenia osiągano poprawę (steroidozależność), u 4 początkowo steroidozależnych doszło do wtórnej steroidooporności, u pozostałych 29 pacjentów od początku choroby obserwowano cechy steroidozależności. Pierwszy epizod ZN wystąpił średnio w wieku 2,9+/-1,99 lat, tylko u 3 dzieci powyżej 6 roku życia. Czas obserwacji wynosił od 4,4 do 14,1 lat, średnio 8,21+/-2,13 lat. Na początku obserwacji średni wiek pacjentów wynosił 7,49 +/- 3,86 lat, od 2 do 15,25 lat. Wyniki biopsji nerki (BN) u 5 dzieci stwierdzono ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków (FSGS) w pierwszej BN, u 3 submikroskopowe kłębuszkowe zapalenie nerek (MCD) ze zmianami sugerującymi wczesną fazę FSGS, lub FSGS w kolejnej BN, u 1 dziecka MCD a następnie zmiany mezangialne (MES), u 2 od początku MES, u 18 MCD, u 9 nie wykonywano biopsji nerki (Tab. I). U 8 dzieci wykonano 2 biopsje nerki. Niskorosłość na początku obserwacji stwierdzano u 1 dziecka, na końcu obserwacji u 2 (wzrost - Z-score poniżej 2). W całej grupie obniżenie Z-score dla wzrostu na końcu obserwacji nie było istotne statystycznie (p=0,071). Otyłość (BMI Z-score powyżej 2), stwierdzano u 7 pacjentów na początku, a u 2 na końcu obserwacji, nadwagę (BMI Z-score powyżej 1) u 10 na początku i u 5 na końcu obserwacji. Poprawa BMI może być częściowo wynikiem zmniejszenia z czasem ilości nawrotów ZN i redukcji dawek Encortonu (obniżenie Z- -score dla BMI w całej grupie na końcu obserwacji, p=0,00062). Spośród 38 dzieci (ZNS) wyodrębniono 2 podgrupy różniące się zastosowanym leczeniem: CsA (16) i MMF+CsA (22 dzieci). Grupa CsA 16 pacjentów (6 dziewczynek), u których nie stosowano mykofenolanu mofetilu, leczonych oprócz steroidów doustnie (16 pacjentów) i w dożylnych pulsach (15), cyklosporyną A (16), a także, przed włączeniem cyklosporyny, chlorambucilem (2), i cyklofosfamidem (2). Grupa MMF+CsA 22 pacjentów (8 dziewczynek), leczonych oprócz steroidów doustnie (22 pacjentów) i w dożylnych pulsach (20), cyklosporyną A oraz mykofenolanem mofetilu (średnio 4,4 +/-2,27 lat, mediana 4,0) wszyscy (22). Przed włączeniem cyklosporyny A, 7 dzieci otrzymywało chlorambucil, a 3 cyklofosfamid. Już podczas leczenia mykofenolanem 1 pacjentka otrzymała 6 dożylnych pulsów cyklofosfamidu (po odstawieniu CsA), a u 2 pacjentów zastosowano rytuksymab. Rozpoznania biopsyjne oraz odpowiedź na steroidy zamieszczono w tabeli I. W obu grupach wiek na początku choroby (średnio w MMF+CsA -3,36, w CsA -2,28 lat) oraz na początku obserwacji (odpowiednio 7,75 i 7,39 lat), czas leczenia cyklosporyną (8,73 i 7,48 lat), ani czas trwania obserwacji nie wykazały istotnych różnic poza granicznie znamienną (p=0,0645) długością czasu obserwacji - 8,73 lat w grupie MMF+CsA i 7,48 w grupie CsA (Ryc. 1-3). Średni poziom cyklosporyny we krwi 72,5 ng/ml u pacjentów grupy MMF+CsA i 65,5 ng/ml u pacjentów grupy CsA nie różnił się istotnie (p=0,293). Grupy pacjentów różniły się istotnie (p=0,0203) ilością nawrotów podczas obserwacji: w grupie MM+CsA średnio 14,68 nawrotów/pacjenta (1,68/pacjenta/rok obserwacji), a w grupie CsA 6,25 nawrotów/ pacjenta (0,83/pacjenta/rok obserwacji) Tabela I Odpowiedź na leczenie steroidami oraz rozpoznania biopsyjne w poszczególnych grupach pacjentów (SZ - steroidozależni, SO - steroidooporni, SZ/SO - steroidozależni, wtórnie steroidooporni, SO/SZ - steroidooporni, wtórnie steroidozależni; MCD - submikroskopowe). Response to steroid treatment and diagnosis by biopsy in groups of patients (SZ steroid-dependent, SO steroid-resistant, SZ/SO steroid-dependent with secondary steroid resistance, SO/SZ steroid-resistant with secondary steroid dependency; MCD minimal-change). liczebność Odpowiedź na steroidy Rozpoznanie biopsyjne Bez biopsji grupy SZ SO SZ/SO SO/SZ MCD MCD/FSGS FSGS MES inne MMF+CsA 22 15 0 4 3 12 3 3 1 0 3 CsA 16 14 0 0 2 6 0 2 2 0 6 ZSN 38 29 0 4 5 18 3 5 3 0 9 248 J. Kwinta-Rybicka i wsp.
Rycina 1 Czas trwania choroby (lata) w grupach CsA i MMF+CsA. Disease duration (years) in CsA and MMF+CsA groups. Rycina 3 Iloraz czasu leczenia cyklosporyną A do czasu trwania choroby w grupach CsA i MMF+CsA. Ratio of cyclosporine A treatment duration to disease duration in CsA and MMF+CsA groups. Rycina 2 Czas leczenia cyklosporyną A w grupie CsA i MMF+CsA. Cyclosporine A treatment duration in CsA and MMF+CsA groups. Rycina 4 Średnia ilość nawrotów u pacjenta/rok obserwacji w grupie CsA i MMF+CsA. Mean yearly relapses per patient in CsA and MMF+CsA groups. (Ryc. 4). W grupie MMF+CsA u 4 dzieci obserwowano rozwój wtórnej steroidooporności i konieczność intensyfikacji leczenia (pulsy cyklofosfamidu, rytuksymab). Metodyka W badanej grupie dzieci ze steroidozależnym zespołem nerczycowym analizowano przebieg choroby na podstawie wyników zgromadzonych podczas wielokrotnych kontroli w Klinice Nefrologii Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego w Krakowie. Stężenia mocznika, kreatyniny, cystatyny C, CsA oznaczano z tej samej porcji krwi rozdzielonej do odpowiednich pojemników. Stężenie kreatyniny w surowicy oznaczano metodą enzymatyczną (VITROS FS Ortho Clinical Diagnostics). Do marca 2010 r. metoda była walidowana względem HPLC, natomiast później wprowadzono oznaczanie kreatyniny stosując nową kalibrację, a walidacja metody przez producenta wykonana była przy użyciu materiału referencyjnego SRM 967, w którym stężenia kreatyniny wyznaczono według metody spektrometrii mas izotopowego rozcieńczenia (IDMS isotop dilution mass spectrometry) [9]. Jest to obecnie zalecana metoda referencyjna przy oznaczaniu stężenia kreatyniny i dlatego wyniki wcześniejszych pomiarów zostały przeliczone do wyników kreatyniny IDMS (wg zaleceń producenta). Stężenia cystatyny C oznaczane były metodą Przegląd Lekarski 2019 / 76 / 5 249
nefelometryczną (firma Dade-Behring, zestawy Siemens N-latex Diagnostix). Stężenie mocznika oznaczano metodą enzymatyczną (VITROS FS Ortho Clinical Diagnostics). Stężenia białka w moczu, albuminy, białka całkowitego, cholesterolu, CsA i innych parametrów biochemicznych oznaczane były rutynowo podczas kontroli z wykorzystaniem standardowych metod laboratoryjnych stosowanych w naszym ośrodku. U wszystkich chorych (520 obserwacji w grupie CsA i 1145 w grupie MMF+CsA) wyliczono egfr stosując podane niżej wzory: skrócony przyłóżkowy Schwartza z 2009 r.: egfr-(s-2009) [GFR=36,5 x (wzrost (cm))/s kreat (μmol/l)] [7], oraz trójmarkerowy Schwartza i wsp. z 2012 r.: egfr-(s-3m) [ GFR=39,8 x (wzrost(m))/skreat/88,4 (μmol/l)) 0.456 x (1,8/CysC (mg/l)) 0.418 x (30/mocznik x 2,8 (mmol/l)) 0.079 x (1,076 dla mężczyzn) x (wzrost (m)/ 1,4) 0.179 ][8]. Powierzchnię ciała wyliczano wg wzoru Haycocka. Porównano wyniki egfr uzyskane według dwóch wzorów Schwartza na początku i na końcu obserwacji w grupie CsA i MMF+CsA. Do prezentacji wyników w przypadku zmiennych ilościowych zastosowano liczebność, medianę, zakres minimum- -maximum. Porównanie zmiennych ilościowych w badanych w grupach przeprowadzono za pomocą testu Wilcoxona i testem U Manna-Whitneya. Analiza statystyczna została wykonana z użyciem środowiska oprogramowania statystycznego R oraz programu Matlab. Różnice i zależności uznano za istotne statystycznie, jeżeli prawdopodobieństwo odrzucenia prawdziwej hipotezy zerowej wynosiło mniej niż 5% (p<0,05). Wyniki Wyniki badań biochemicznych przedstawiono w tabeli II oraz na rycinach 5-10. Stężenie albuminy w surowicy wzrosło ze średnio 31,3 +/-11,9 do 40,85 +/- 7,3 (g/l), stężenie cystatyny C (Ryc. 5) obniżyło się z 0,95 +/- 0,32 do 0,71 +/-0,14 (mg/l). Zmiany te, jak również obniżenie stężenia mocznika i wzrost stężenia kreatyniny (Ryc. 6) ze średnio 36, 35+/-22,25 do 52,9 +/-12,35 (μmol/l), były istotne statystycznie. Obserwowano także zmniejszenie białkomoczu z 7,42 +/-19,3 do 3,55 +/- 23,3 (g/l). Istotne zwiększenie stężenia albumin (p=0,0002), jak i obniżenie stężenia cystatyny C (p=0,000) między początkiem a końcem obserwacji w całej grupie wskazuje na poprawę kliniczną większości pacjentów. Znamienność statystyczna podwyższenia stężenia kreatyniny związana jest z długim czasem obserwacji (powyżej 8 lat) i wzrastaniem pacjentów. Stężenie albumin w grupach CsA i MMF+CsA nie różni się ani na początku (p=0,8473), ani na końcu (p=0,3006) ob- Tabela II Wyniki wybranych badań biochemicznych w grupach pacjentów na początku (P) i na końcu (K) obserwacji. Selected biochemistry results in patient groups at beginning (P) and end (K) of follow-up. MMF+CsA CsA ZNS N 22 16 38 Albumina (g/l) Białkomocz (g/l) Cystatyna (mg/l) Kreatynina (μmol/l) Mocznik (mmol/l) Średnia+/-SD Mediana Średnia+/-SD Mediana Średnia+/-SD Mediana P 32,0+/-10,35 35 30,37+/-14,15 38 31,31+/-11,94 36 K 40,91+/-8,47 44,05 40,76+/-5,49 41,6 40,85+/-7,28 42,75 P 4,34+/-9,55 0 11,65+/-27,5 0 7,42+/-19,28 0 K 2,51+/-7,85 0 4,98+/-16,9 0 3,55+/-12,34 0 P 1,096+/-0,40 0,93 0,868+/-0,22 0,86 0,95+/-0,32 0,87 K 0,674+/-0,11 0,69 0,696+/-0,15 0,65 0,71+/-0,14 0,68 P 40,35+/-26,7 30,6 30,75+/-12,93 31,55 36,31+/-22,25 30,6 K 54,49+/-11,41 51,8 50,73+/-13,6 51,65 52,91+/-12,35 51,8 P 6,29+/-2,79 5,45 5,59+/-4,6 2,33 5,95+/-2,59 5 K 4,64+/-1,98 4,4 4,37+/-1,25 4,25 4,53+/-1,7 4,4 Rycina 5 Stężenie Cystatyny C (mg/l) w surowicy u pacjentów z grupy ZNS. Serum cystatin C concentration (mg/l) in patients from ZNS group. Rycina 6 Stężenie kreatyniny (μmol/l) w surowicy u pacjentów z grupy ZNS. Serum creatinine concentration (μmol/l) in patients from ZNS group. 250 J. Kwinta-Rybicka i wsp.
Rycina 7 Stężenie cystatyny C (mg/l) na początku i na końcu obserwacji w grupie CsA. Serum cystatin C concentration (mg/l) at beginning and end of follow-up in CsA group. Rycina 8 Stężenie cystatyny C (mg/l) na początku i na końcu obserwacji w grupie MMF+CsA. Serum cystatin C concentration (mg/l) at beginning and end of follow-up in MMF+CsA group. Rycina 9 Stężenie kreatyniny (μmol/l) na początku i na końcu obserwacji w grupie CsA. Serum creatinine concentration (μmol/l) at beginning and end of follow-up in CsA group. Rycina 10 Stężenie kreatyniny (μmol/l) na początku i na końcu obserwacji w grupie MMF+CsA. Serum creatinine concentration (μmol/l) at beginning and end of follow-up in MMF+CsA group. serwacji. Obniżenie stężeń cystatyny C (p=0,0416 w grupie CsA i p=0,0001 w grupie MMF+CsA) oraz podwyższenie stężeń kreatyniny (p=0,0004 w grupie CsA i p=0,0043 w grupie MMF+CsA) w trakcie obserwacji jest istotne statystycznie w obu grupach i związane ze wzrastaniem (Ryc. 7-10). Na początku obserwacji wartość egfr wyliczona wzorem S-3M w całej grupie ZNS wynosiła średnio 104,9±28,9, a wzorem S-2009 150,8±55,4 ml/min/1,73 m 2 (p=0,000). Przy zakończeniu obserwacji wartości egfr wynosiły odpowiednio 109,9±14,9 i 115,6±23,4 ml/min/1,73 m 2 (p=0,038). Wartości egfr oznaczane na początku i na końcu obserwacji całej grupie wzorem S-3M nie wykazały istotnych różnic (p=0,46), a egfr wyliczone wzorem S-2009 były znamiennie niższe na końcu obserwacji (150,8-115,6 p=0,00018), ale w zakresie wartości prawidłowych (Tab. III). Również wartości egfr wyliczone wzorami S-2009 i S-3M w grupach CsA i MMF+CsA na początku i na końcu obserwacji były zbliżone i nie różniły się statystycznie niezależnie od użytego wzoru (wyniki Tab. III; Ryc. 11-14). Przegląd Lekarski 2019 / 76 / 5 251
Tabela III Wartości egfr wyliczone wzorem Schwartza z 2009 r. (S-2009) i wzorem trójmarkerowym Schwartza z 2012 r. (S-3M) w ml/min/1,73 m 2 na początku i na końcu obserwacji u pacjentów z grupy ZNS oraz MMF i CsA. Values of egfr according to Schwartz s formula of 2009 (S-2009) and Schwartz s three-marker formula (S-3M) at beginning and end of follow-up in patients from ZNS, MMF and CsA groups. N Średnia Mediana Odch. standardowe Zakres ZNS Początek obserwacji egfr wg S-3M 38 104,9 107,5 28,9 45,5 170,9 ZNS Początek obserwacji egfr wg S-2009 38 150,8 149 55,4 42,8 274,2 MMF+CsA początek obserwacji egfr wg S-3M 22 101,22 106,54 29,58 45,5 143,3 MMF+CsA początek obserwacji egfr wg S-2009 22 144,3 145,15 58,14 42,8 228,8 CsA początek obserwacji egfr wg S-3M 16 110,6 108,4 27,8 73,2 170,9 CsA początek obserwacji egfr wg S-2009 16 160,77 168,2 51,2 94,6 274,2 MMF+CsA koniec obserwacji egfr wg S-3M 22 108,92 106,5 13,45 90 127,1 MMF+CsA koniec obserwacji egfr wg S-2009 22 112,78 110,7 20,98 77,1 138,2 CsA koniec obserwacji egfr wg S-3M 16 111,45 113 17,25 72,8 141,3 CsA koniec obserwacji egfr wg S-2009 16 104,9 97,2 22,7 76,5 163,2 ZNS Koniec obserwacji egfr wg S-3M 38 109,9 109,15 14,9 72,8 141,3 ZNS Koniec obserwacji egfr wg S-2009 38 115,6 110,3 23,4 76,5 163,2 Rycina 11 Wartości egfr S-2009 w grupach CsA i MMF na początku obserwacji. Values of egfr S-2009 in CsA and MMF groups at beginning of follow-up. Rycina 12 Wartości egfr S-2009 w grupach CsA i MMF na końcu obserwacji. Values of egfr S-2009 in CsA and MMF groups at end of follow-up. Rycina 13 Wartości egfr S-3M w grupie CsA i MMF na początku obserwacji. Values of egfr S-2009 in CsA and MMF groups at beginning of follow-up. Rycina 14 Wartości egfr S-3M w grupach CsA i MMF na końcu obserwacji. Values of egfr S-2009 in CsA and MMF groups at end of follow-up. 252 J. Kwinta-Rybicka i wsp.
Rycina 15 Wartości egfr S-3M na początku i na końcu obserwacji w grupie CsA. Values of egfr S-3M at beginning and end of follow-up in CsA group.. Rycina 16 Wartości egfr S-2009 na początku i na końcu obserwacji w grupie CsA. Values of egfr S-2009 at beginning and end of follow-up in CsA group. Rycina 17 Wartości egfr S-3M na początku i na końcu obserwacji w grupie MMF+CsA. Values of egfr S-3M at beginning and end of follow-up in MMF+CsA group. Rycina 18 Wartości egfr S-2009 na początku i na końcu obserwacji w grupie MMF+CsA. Values of egfr S-2009 at beginning and end of follow-up in MMF+CsA group. Natomiast porównanie wartości egfr metodą S-2009 na początku i na końcu obserwacji w obrębie każdej grupy wykazało znamienne obniżenie ze średnio 144,3 do 112,8 ml/min/1,73 m 2 (p=0,047) w grupie MMF+CsA (Tab. III; Ryc. 18) i ze 160,8 do 104,9 ml/min/1,73 m 2 (p=0,012) w grupie CsA (Tab. III; Ryc. 16). Różnice wartości wyliczonych metodą S-3M były nieistotne w grupie CsA wzrost z 110,6 do 111,45 ml/min/1,73 m 2 (p=0,61) (Tab. III; Ryc. 15), a w grupie MMF+CsA wzrost z 101,2 do 108,9 ml/min/1,73 m 2 (p=0,73) (Tab. III; Ryc. 17). Dyskusja Leczenie dzieci z zespołem nerczycowym steroidozależnym, steroidoopornym, lub z ZN z częstymi nawrotami wiąże się z koniecznością przewlekłego podawania dużych dawek kortykosteroidów, oraz stosowania leków immunosupresyjnych, w tym w tym bardzo skutecznej, ale potencjalnie nefrotoksycznej cyklosporyny A (CsA). Pocyklosporynowe uszkodzenie nerek zależy od czasu ekspozycji na lek, dawki oraz możliwości uzyskania i podtrzymania remisji. W celu ograniczenia niepożądanych skutków ubocznych u pacjentów, którzy muszą być leczeni cyklosporyną A (CsA), w naszym ośrodku od wielu lat stosujemy mykofenolan mofetilu, co pozwala na zmniejszenie dawek, a czasem nawet na odstawienie CsA [4]. Zmniejszenie dawek CsA pozwala na zminimalizowanie ryzyka poważnych objawów ubocznych, co potwierdzają autorzy japońskiej pracy oceniającej nefrotoksyczność cyklosporyny u 36 pacjentów z dobrą odpowiedzią na leczenie (w przewlekłym leczeniu utrzymywano poziom leku we krwi 50-60 ng/ml), częstość występowania Przegląd Lekarski 2019 / 76 / 5 253
zmian pocyklosporynowych wynosiła ok. 36% po średnio 4,5 latach leczenia, ale w większości były to niewielkie, potencjalnie odwracalne zmiany naczyniowe [2]. W prezentowanej pracy pacjenci byli leczeni cyklosporyną dłużej (9,08+/-3,65 lat), a średni czas trwania choroby wynosił 12,7±3,495 lat. W grupie CsA w okresie obserwacji u wszystkich pacjentów udało się uzyskać remisję lub poprawę i zmniejszenie ilości nawrotów, a u 4 pacjentów odstawić CsA. W grupie MMF +CsA ze względu na cyklosporynozależność oraz epizody pogorszenia czynności nerek, dodatkowo stosowano mykofenolan mofetilu (średnio przez 4,2±2,3 lat), co pozwoliło na zmniejszenie dawek, a nawet 6 pacjentów odstawienie CsA. Jednak u 2 pacjentów konieczne było podawanie rytuksymabu, u 1 pacjentki podanie dożylnych pulsów cyklofosfamidu z powodu objawów ubocznych stosowania CsA. U jednego pacjenta po 3,5 latach zakończono podawanie mykofenolanu z powodu powikłań infekcyjnych. Czynność nerek oceniono stosując dwa wzory Schwartza S-2009 i S-3M, które są obecnie zalecane do oceny czynności nerek u dzieci. W opublikowanej w 2017 r. w Am J Kidney Dis. pracy wieloośrodkowej porównano w około rocznym odstępie wyniki mgfr mierzonych bezpośrednio (iohexol, klirens inuliny) z wynikami egfr wyliczanymi wzorami S-2009 i S-3M stwierdzając bardzo dobrą zgodność, zwłaszcza wzoru trójmarkerowego z mgfr, równie dobrą wartość predykcyjną tego wzoru w ocenie pogorszenia czynności nerek i nawet lepsze korelacje z innymi czynnikami ryzyka progresji przewlekłej choroby nerek [10]. Ocena czynności nerek podczas nawrotu ZN, szczególnie w populacji pediatrycznej, gdy pacjent może demonstrować zarówno prawidłową, jak też zmniejszoną lub zwiększoną objętość wewnątrznaczyniową i filtrację kłębuszkową, może być niejednoznaczna. Wyliczenie egfr opiera się na stężeniach w surowicy odpowiednich markerów, które z różną szybkością odpowiadają na zmiany filtracji kłębuszkowej cystatyna C wcześniej a kreatynina z opóźnieniem. Dlatego używane we wzorach do obliczania egfr stężenia cystatyny C i kreatyniny zmierzone z tej samej próbki krwi odzwierciedlać mogą inny stan czynnościowy nerek [11]. Wielkość zmian egfr wyliczanych wzorem trójmarkerowym S-3M, u pojedynczych pacjentów oraz zbiorczo w poszczególnych grupach, wykazuje stosunkowo niewielkie wahania w porównaniu ze zmianami egfr wyliczanych ze stężenia kreatyniny czyli wzorem S-2009. Nie oznacza to, że wzór S-2009 jest lepszy, a jedynie, że szczególnie u młodszych dzieci z niskimi stężeniami kreatyniny, może przeszacowywać wartość egfr. We wspomnianym już wieloośrodkowym badaniu amerykańskim obserwowano, że wyniki egfr uzyskane wzorem przyłóżkowym S-2009 przeszacowują spadek egfr na rok w porównaniu do mgfr i egfr ze wzoru S-3M [10]. Różnice wartości egfr zarówno na początku jak i na końcu obserwacji między grupami CsA i MMF+CsA nie były istotne statystycznie czyli, że czynność nerek nie różniła się istotnie pomimo różnych sposobów leczenia. Można by było oczekiwać, że u dzieci leczonych mykofenolanem funkcja nerek będzie lepsza niż w grupie leczonej tylko cyklosporyną A, ale w grupie MMF+CsA pacjenci demonstrowali cięższy przebieg choroby, więcej nawrotów ZN, wymagali częstszych kontroli i, poza 1 przypadkiem, byli leczeni CsA wcześniej niż mykofenolanem (dokładanym z powodu powikłań posterydowych i pocyklosporynowych). Obecnie u dzieci ze SZZN leczenie mykofenolanem mofetilu rozpoczynamy zwykle przed włączeniem CsA, co w dłuższym okresie obserwacji zapewne dodatkowo wpłynie na poprawę czynności nerek [12]. W grupie MMF+CsA średni czas leczenia cyklosporyną A był nawet nieco dłuższy, a średnie stężenie CsA we krwi wyższe niż w grupie CsA (choć nie stwierdzono istotności statystycznej tej różnicy), więc narażenie na powikłania nefrotoksyczne było podobne. Ponadto u pacjentów z grupy MMF+CsA obserwowano więcej epizodów pogorszenia czynności nerek (u 4 pacjentów początkowe wartości egfr mierzone wg S-3M < 50 ml/min1,73 m 2 ), co było też powodem włączenia mykofenolanu. Jeśli weźmiemy pod uwagę zmianę stężeń cystatyny C podczas obserwacji w obu grupach stwierdzono istotne obniżenie (p=0,042 w grupie CsA i p=0,0004 w grupie MMF) wynikające z uzyskania poprawy klinicznej i zmniejszenia dawek CsA. Przewlekłe leczenie dzieci z ZN, nawet potencjalnie nefrotoksyczną cyklosporyną A, nie musi więc powodować znaczącego pogorszenia filtracji kłębuszkowej. W przypadku stwierdzenia pogorszenia czynności nerek, szczególnie stopniowego obniżania egfr, modyfikacje leczenia z dołączeniem mykofenolanu mogą umożliwić redukcję dawek CsA i pozwolić na zachowanie, a czasem nawet poprawę czynności nerek. Jednak u pacjentów z ZN, którzy wymagają kontynuacji leczenia immunosupresyjnego także w wieku dorosłym, musimy liczyć się z możliwością występowaniem kolejnych nawrotów choroby, wtórnej steroidooporności i zwiększonym ryzykiem wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek w późniejszym okresie. Wnioski: U dzieci ze SZZN leczonych przewlekle cyklosporyną A monitorowanie czynności nerek przy użyciu wzorów S-2009 i S-3M oraz modyfikacja leczenia immunosupresyjnego (np. dołączenie mykofenolanu mofetilu) pozwalają na ograniczenie objawów ubocznych i zachowanie czynności nerek. Piśmiennictwo 1. Faul C., Donnelly M., Merscher-Gomez S., Chang YH., Franz S. et al: The actin cytoskeleton of kidney podocytes is a direct target of the antiproteinuric effect of cyclosporine A. Nat Med. 2008; 14: 931-938. 2. Hamasaki Y, Komaki F, Ishikura K, Hamada R, Sakai T. et al: Nephrotoxicity in children with frequently relapsing nephrotic syndrome receiving long-term cyclosporine treatment. Pediatr Nephrol. 2017; 32: 1383-1390. 3. Mendizabal S, Zamora I, Berbel O, Sanahuja MJ, Fuentes J. et al: Mycophenolate mofetil in steroid/cyclosporine-dependent/resistant nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 2005; 20: 914-919. 4. Kwinta-Rybicka J, Wilkosz K, Wierzchowska- -Słowiaczek E, Ogarek I, Moczulska A. i wsp: Mykofenolan mofetilu w leczeniu dzieci z zespołem nerczycowym doniesienie wstępne. Przegl Lek. 2006; 63 (Suppl. 3): 44-48. 5. Moudgil A, Bagga A, Jordan SC: Mycophenolate mofetil therapy in frequently relapsing steroid-dependent and steroid-resistant nephrotic syndrome of childhood: current status and future directions. Pediatr Nephrol. 2005; 20: 1376-1381. 6. Uliński T, Dubourg L, Said M.H, Parchoux B, Ranchin B. et al: Switch from cyclosporine A to mycophenolate mofetil in nephrotic children. Pediatr. Nephrol. 2005; 20: 482-485. 7. Schwartz GJ, Muñoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F. et al: New equations to estimate GFR in children with CKD. J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 629-637. 8. Schwartz GJ, Schneider MF, Maier PS, Moxey- -Mims M, Dharnidharka VR. et al: Improved equations estimating GFR in children with chronic kidney disease using an immunonephelometric determination of cystatin C. Kidney Int. 2012; 82: 445-453. 9. Bugajska J, Zachwieja K, Berska J, Miklaszewska M, Korohoda P. i wsp: Wielkość błędu systematycznego w ocenie GFR w zależności od stadium przewlekłej choroby nerek u dzieci. Diagn Lab. 2013; 49: 389-393. 10. Ng DK, Schwartz GJ, Warady BA, Furth SL, Muñoz A: Relationships of measured iohexol GFR and estimated GFR with CKD-related biomarkers in children and adolescents. Am J Kidney Dis. 2017;70: 397-405. 11. den Bakker E, Gemke R, Bökenkamp A: Endogenous markers for kidney function in children: a review. Criti Rev in Clinic Lab Sciences 2018; 55: 163-183. 12. Ogarek I, Szczęsny-Choruz E, Wierzchowska-Słowiaczek E, Kwinta-Rybicka J, Stec Z. i wsp: Mykofenolan mofetilu (MMF) jako jako lek immunosupresyjny pierwszego wyboru w leczeniu steroidozależnego zespołu nerczycowego (SZZN) u dzieci. Pol Merkur Lek. 2018; 44: 192-195. 254 J. Kwinta-Rybicka i wsp.