Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Vol. 5/2006 Nr 3(16) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Próba ochrony komórek β po zdiagnozowaniu cukrzycy typu 1 An attempt of pancreatic islet beta-cells prevention after clinical diagnosis of type 1 diabetes mellitus Leszek Szewczyk, Yehia Azab, Anna Bury, Robert Piekarski Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej AM w Lublinie Adres do korespondencji: Leszek Szewczyk, Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej AM w Lublinie, ul. Chodźki 2, 20-093 Lublin, e-mali: l.szewczyk@wp.plt Słowa kluczowe: cukrzyca typu 1, ochrona wysp, alfadiol Key words: diabeles mellitus type 1, beta-cells protection, alfadiol STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp: Obok prób prewencji cukrzycy typu 1 trwają intensywne badania skupiające się na m.in. na możliwości ochrony niezniszczonych jeszcze komórek beta w chwili rozpoznania cukrzycy. Nieliczne prace wskazują na korzystną rolę analogów witaminy D3 w utrzymaniu aktywności komórek beta u osób ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1. Materiał i metody: Obserwacją poddano 63 dzieci (32 dziewcząt i 31 chłopców) w wieku od 4-16 lat, u których po rozpoznaniu cukrzycy typu 1 (typowy obraz kliniczny z ketoacidozą) włączono insulinoterapię oraz preparaty vit. D3 (Alfadiol 0.25 μg pro die) oraz grupę kontrolną 37 rówieśników (17 dziewcząt i 20 chłopców), którzy nie otrzymywali dodatkowo preparatu vit. D3. Po okresie roku trwania cukrzycy porównano zmiany dotyczące glikacji białek (HbA1c), masy ciała, dobowych dawek otrzymywanej insuliny w obu obserwowanych grupach. Wyniki: Obie grupy nie różniły się od siebie w chwili rozpoznania i po rocznej obserwacji pod względem średniej masy ciała i poziomu HbA1c. Natomiast grupa, w której stosowano Alfadiol po roku czasu utrzymywała remisję na tym samym poziomie jak w pierwszym miesiącu trwania cukrzycy (0.36 j./kg 0.37 j./kg). U dzieci prowadzonych bez suplementacji vit. D3 istotnie wzrosło zapotrzebowanie na insulinę z 0.37j./kg do 0.63j./kg m.c. Wnioski: 1. U dzieci przyjmujących Alfadiol stwierdza się po roku utrzymywanie remisji na poziomie stwierdzanym w pierwszym miesiącu zachorowania na cukrzycę typu 1. 2. U dzieci bez stosowanej vit. D3 nastąpił prawie dwukrotny wzrost zapotrzebowania na insulinę w ciągu roku od rozpoznania cukrzycy. 3. Należy przypuszczać, że vit. D3 chroni przed dalszą destrukcją komórek beta. Endokrynol. Ped., 5/2006;3(16):35-39 In recent years studies focused on prevention of type 1 diabetes mellitus (DM) and possibility of beta-cell protection at the clinical diagnosis of DM. Some recent studies have demonstrated beneficial role of vit. D3 analogue in human beta-cell activity maintenance at the early stages of DM. Material and methods: The study was performed in 63 children and adolescents (32 female and 31 male) aged 4-16 years who received insulin and vit D3 analogue 35

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 5/2006;3(16):35-39 (alfacalcidol 1alpha-OH-vitamin D3) in daily dose 0.25 μg. 37 peers (17 female and 20 male) with type 1 DM who received only insulin therapy without vit. D3 administration were the control group. After one year therapy we compared the level of HbA1c, body mass, daily insulin dose in both groups. Results: There are no differences in mean body mass and in metabolic control of diabetes reported by mean HbA1c level at the onset of the DM and after one year observation of these patients among studied groups. However, daily insulin dose in group of patients who received vit. D3 therapy after one year observation were at the similar level compared to the early stage of DM (0.36 u/kg 0.37 u/kg). On the contrary, insulin requirement in the group of patients without vit. D3 treatment significantly increased after one year observation (from 0.37 u/kg to 0.63 u/kg). Conclusions: In group of children treated alfacalcidol insulin requirement after one year therapy with vit. D3 analogue sustained at the level found at the early stage of DM. Children without vit. D3 administration had twofold increrase of insulin requirement after one year observation from clinical diagnosis. Our observations suggest, that alfacalcidol could play a role in prevention of further beta-cells destruction. Pediatr. Endocrinol., 5/2006;3(16):35-39 Wstęp W ciągu ostatnich lat zwrócono uwagę na rolę vit. D3 i jej analogów nie tylko w gospodarce wapniowo-fosforanowej, ale na jej immunodulacyjne właściwości oraz role w prewencji i leczeniu chorób o podłożu autoimmunologicznym m.in. cukrzycy typu 1 (1,2,3,4,5). Obserwowana była zależność prawidłowej sekrecji insuliny od vit. D3. Badania eksperymentalne wykazały, że niedobór vit. D3 może powodować i wzrost insulinooporności i redukcję sekrecji insuliny (6,7). Obecnie podkreśla się, że ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 1 i typu 2 zależy od genotypu receptora dla vit. D3 (8,9,10,11). Wskazuje się na korzystny prewencyjny wpływ vit. D3 na pojawianie się cukrzycy typu 1 (12,13,14), na mniejsze ryzyko zachorowania przy przyjmowaniu vit. D3, a większe przy jej niedoborach (15,16,17). Wg Mathieu i Adorini (18) oraz Valdmana (19) wynika to z hamowania sekrecji przeciwciał przeciw komórkom β, co może przdłużać przetrwanie wysp trzustki. Podobnie Casteels i in. (20) oraz van Etten i in. (21) uważają, że vit. D3 zapobiega progresji niszczenia komórek beta w procesie insulitis, czy po transplantacji. Adorini i in. (22) oraz Mathieu i in. (23) uważają, że oddziaływanie vit. D3 następuje głównie na komórki dendryczne. Wg Gysemans i in. (24) oraz Mathieu i in. (25) wpływ vit. D3 jest związany z obniżeniem chemokin i cytokin w wyspach trzustki. Wieloośrodkowe obserwacje EURODIAB 1999 (26) wskazują na protekcyjny wpływ suplementacji vit. D3 w niemowlęctwie poprzez immunomodulacyjny wpływ na sprzyjające i szkodliwe czynniki środowiskowe. W efekcie suplementacja vit. D3 w niemowlęctwie wiąże się ze spadkiem ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 1. Dyskutowana jest tylko kwestia stosowanej skutecznej niehyperkalcemicznej dawki. Obok prób prewencji cukrzycy typu 1 trwają intensywne badania skupiające się m.in. na możliwości ochrony niezniszczonych jeszcze komórek beta w chwili rozpoznania cukrzycy (27,28). Trwają też prace nad poszukiwaniem możliwości neogenezy wysp trzustki. Badania eksperymentalne Gregori i in. (29) na zwierzętach sugerują możliwość stosowania vit. D3 w leczeniu autoimmunologicznej cukrzycy u ludzi. Nieliczne prace wskazują na korzystną rolę analogów vit. D3 w utrzymaniu aktywności komórek beta u osób ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1 (30,31). Pozzilli i in. (32) stwierdzili niskie stężenie vit. D3 u nastolatków ze świeżo rozpoznaną cukrzycą, wnioskując, że suplementacja vit. D3 byłaby korzystna także w rozpoznanej cukrzycy typu 1 w celu ochrony przed destrukcją resztkowych komórek beta. Te obserwacje skłoniły do wdrożenia podawania dzieciom ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1 preparatów vit. D3, a następnie obserwacji ich zapotrzebowania na insulinę podawaną parenteralnie przez okres roku. Materiał i metody Obserwacjom poddano 63 dzieci (32 dziewczęta i 31 chłopców) w wieku od 4 do 16 lat, u których po rozpoznaniu cukrzycy typu 1 (typowy obraz kliniczny z ketoacidozą) włączono odpowiednią insulinoterapię oraz preparaty vit. D3 (Alfadiol 0,25 mg pro die) oraz grupę kontrolną 37 rówieśników (17 dziewcząt i 20 chłopców), którzy nie otrzymywali dodatkowo preparatów vit. D3. Po okresie roku trwania cukrzycy porównano zmiany dotyczące glikacji białek (HbA1c), masy ciała, dawki dobowe otrzymywanej insuliny w obu obserwowanych grupach. 36

Szewczyk L. i inni Próba ochrony komórek β po zdiagnozowaniu cukrzycy typu 1 Wyniki Pod względem średniej masy ciała i stopnia wyrównania metabolicznego mierzonego glikacja hemoglobiny obie grupy nie różniły się od siebie w chwili rozpoznania (tab. 1) i po rocznej obserwacji (tab. II). Natomiast grupa, w której stosowano alfadiol po roku czasu utrzymywała remisję praktycznie na tym samym poziomie jak w pierwszym miesiącu trwania cukrzycy typu 1 (odpowiednio 0,36j/kg i 0,38j/kg po roku). Niewielki wzrost zapotrzebowania na insulinę w grupie otrzymującej alfadiol średnio 2,12 ± 4,2 j (od - 5 j do 10 j/db) dot. 57% chorych. U 25 osób (43%) obserwowano stabilizację lub zmniejszenie zapotrzebowania. Natomiast w grupie kontrolnej stwierdzono prawie u wszystkich (94%) chorych wzrost zapotrzebowania na insulinę od 2 do 36 j/db średnio = 14,4 ± 9,9 j/db. U dzieci prowadzonych bez suplementacji vit. D3 istotnie (t=2,88, p<0,01) wzrosło zapotrzebowanie na insulinę z 0,37j/kg do 0,63j/kg masy ciała. Należy podkreślić, że dzieci przyjmujące alfadiol co 3 miesiące miały kontrolę wydalania wapnia w moczu, którego wartości utrzymują się w granicach laboratoryjnej normy. Dyskusja Tabela I. Charakterystyka obu grup po rozpoznaniu cukrzycy Table I. Characteristics of both study groups at the onset of diabetes mellitus Eksperymentalna Kontrolna M zakres M zakres HbA1c 9,4 ± 1,8% (6,6% - 17,5% 8,84% ± 1,5% (6,1% - 14,3 %) Masa ciała 34,4 kg (11,6-66,5) 34,5 kg (16,0-62,5) Dawka insuliny /db 12,58 ± 9,65 /db (2j - 44 j) 12,78 ± 10,17 /db (1,0-44 j) Zapotrzebowanie na insulinę 0,36 j/kg 0,37 j/kg Tabela II. Charakterystyka grup po roku leczenia Table II. Characteristics of study groups after 1 year therapy Eksperymentalna Kontrolna M zakres M zakres HbA1c 7,48 ± 1,33% (5,9% - 10,7%) 7,82% ± 0,85% (6,3% - 10,6 %) Masa ciała 37,4 kg (14,7-71,0) 39,9 kg (19,0-65,8) Dawka insuliny /db 14,37 ± 9,87 /db (1j - 50 j) 20,24 ± 13,89 /db * (10-56 j) Zapotrzebowanie na insulinę 0,38 j/kg 0,63 j/kg * p < 0,01 Korzystnym efektem naszego postępowania jest utrzymująca się przez okres roku niewielka dawka podawanej z zewnątrz insuliny, co pośrednio świadczy o utrzymujących się zasobach własnej insuliny przez okres roku w grupie dzieci z rozpoznaną cukrzycą typu 1 otrzymujących umiarkowane dawki vit. D3. Pozwala to przypuszczać, że liczba czynnych komórek beta pozostała nie zmieniona od chwili rozpoznania cukrzycy w wyniku stosowania alfadiolu. Nie obserwowano podobnej sytuacji u dzieci z cukrzycą, którym nie podawano alfadiolu, bowiem u nich w ciągu roku prawie dwukrotnie wzrosło zapotrzebowanie na insulinę. Można przypuszczać, że u nich systematycznie postępowała destrukcja komórek beta. Pozzilli i in. (32) oraz Rodland (33) stwierdzili niskie poziomy vit. D3 u nastolatków ze świeżo rozpoznaną cukrzycą. W literaturze podkreśla się immunomodulacyjny wpływ vit. D3 na ochronę wysp w świeżo rozpoznanej cukrzycy typu 1 (30,31). Interesująca wydaje się możliwość przedłużenia tej swoistej remisji na następne 37

Praca oryginalna lata. Posłużą temu dalsze obserwacje dzieci otrzymujących preparaty vit. D3. Można puścić wodze fantazji i pomyśleć, że powstrzymanie całkowitej destrukcji wysp z zachowaniem czynnych komórek beta pozwoli za parę lat na stymulację neogenezy pozostałych czynnych komórek. Wnioski Endokrynol. Ped., 5/2006;3(16):35-39 1. U dzieci przyjmujących alfadiol stwierdza się po roku utrzymywanie remisji na poziomie stwierdzanym w pierwszym miesiącu zachorowania na cukrzycę typu 1. 2. U dzieci bez stosowanej vit. D3 nastąpił prawie dwukrotny wzrost zapotrzebowania na insulinę w ciągu roku od rozpoznania cukrzycy. 3. Należy przypuszczać, że vit. D3 spełnia rolę ochronną dla dalszej destrukcji komórek beta. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES 1. Cantorna M.T., Mahon B.D.: D-hormone and immune system. J. Rheumatol. Suppl. 2005,76,11-20. 2. Harris S.S.: Vitamin D in type 1 diabetes prevention. J. of Nutrition 2005,135, 323-325. 3. Mathieu C., Waer M., Laureys J. i in.: Prevention of autoimmune diabetes in NOD mice by 1,25 dihydroxyvitamin D 3. Diabetologia 1994, 37,552-558. 4. Mathieu C., Waer M., Casteels K., i in.: Prevention of type 1 diabetes in NOD mice by nonhypercalcemic doses of a new structural analog 1,25 dihydroxy vitamin D 3, KH 1060. Endocrinology 1995,136,866-872. 5. Pani M.A., Regulla K., Segni M. i in.: Vitamin D 1α - hydroxylase polymorphism in Graves disease Hashimoto`s thyreoiditis type 1 diabetes mellitus. Europ. J. Endocrinol. 2002,146,777-781. 6. Boucher B.J.: Inadequate vitamin D status: does it contribute to the disorders comprising syndrome X? Br. J. Nutr. 1998,79,315-327. 7. Zittermann A.: Vitamin D in preventive medicine: are we ignoring the evidence? British J. Nutrition 2003, 89,552-572. 8. Angel B., Sanitos J.L., Carrasco E. i in.: Vitamin D receptor polymorphism and susceptibility to type 1 diabetes in chilean subjects. Europ. J. Epidemiology 2004, 19,1085-1087. 9. Chang T.J., Lei H.H., Yeb J. i in.: Vitamin D receptor gene polymorphisms influence susceptibility to type 1 diabetes mellitus in the taivanse population. Clinical Endocrinology 2000,52,575-580. 10. Motohashi Y., Yamada S., Yanagawa T. i in.: Vitamin D receptor gene polymorphism affects onset pattern of type 1 diabetes. J. Clinical Endocrinol. Metab. 2003,88,3137-3140. 11. Orlepp J.R., Metrikot J., Albrecht M., i in.: The vitamin D receptor gene variant and physical activity predicts fasting glucose levels in healthy young men. Diabet. Med. 2003,20,451-454. 12. Harris S.: Can Vitamin D supplementation in infancy prevent type 1 diabetes?. Nutrition Reviews 2002,60,118-121. 13. Holick M.F.: Hig prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health. Mayo Clin. Proc. 2006,81,297-299. 14. Hypponen E., Laara E., Reunanen A. i in.: Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a brith-cohort study. Lancet 2001,358,1500-1503. 15. Giuletti A., Gysemans C., Stoffels K. i in: Vitamin D deficiency in early life accelerates type 1 diabetes in non-obese diabetic mice. Diabetologia, 2004,47,451-462. 16. Holick M.F.: The vitamin D epidemic and its health consequences. J. Nutr. 2005,135,2739-2748. 17. Zella J.B., McCary L.C., DeLuca H.F.: Oral administration of 1,25-dihydroxy vitamin D 3 completely protects NOD mice from insulin - dependent diabetes mellitus. Arch. Biochem. Biophisics 2003,417,77-80. 18. Matieu C., Adorini L.: The coming of age of 1,25-dihydroxyvitamin D 3 analogs as immunomodulatory agents. Trends Mol. Med. 2002,8,174-179. 19. Valdman C.M., Cantorna M.T., DeLuka H.F.: Expression of 1,25-dihydroxy vitamin D 3 receptor in the immune system. Arch. Biochem. and Biophysics 2000,374,334-338. 20. Casteels K.M., Mathieu C., Waer M. i in.: Prevention of type 1 diabetes in nonobese diabetic mice by late intervention with nonhypercalemic analogs of 1,25-dihydroxyvitamin D 3 in combination with a short induction course of cydosporine A. Endocrinology 1998,133,95-102. 21. Etten E., Decallonne B., Mathieu C.: 1,25-dihydroxycholecalciferol: endocrinology meets the immune system. Proceedings Nutrition Society. 2002,61,375-380. 22. Adorini L., Penna G., Ciarvatana N., Uskokovic M.: Tolerogenic dendritic cells inhibiting allograft rejection and autoimmune diseases. J. Cell Biochem. 2003,88,227-233. 23. Mathieu C., Etten E., Decallonne B. i in.: Vitamin D and 1,25-dihydroxy vitamin D 3 as modulators in the immune system. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2004,89-90, 449-452. 38

Szewczyk L. i inni Próba ochrony komórek β po zdiagnozowaniu cukrzycy typu 1 24. Gysemans C.A., Cardozo A.K., Cellewaert H. i in.: 1,25 dihydroxyvitamin D 3 modulates expression of chemokines and cytokines in pancreatic islets: implications for prevention of diabetes in nonobese diabetic mice. Endocrinology 2005,146,1956-1964. 25. Mathieu C., Gyseman C., Giulietti A., Bonillon R.: Vitamin D and diabetes. Diabetologia 2005,48,1247-1257. 26. Eurodiab Substudy 2 Study Group. Vitamin D supplement in early childhood and risk for type 1 diabetes mellitus. Diabetologia 1999,42,51-54. 27. Rodrigez H.: Prevention of Diabetes Progression Trial (PDPT): preservation of β-cell function using daclizumab in new onset type 1 diabetes. Diabetes 2005,52,suppl. 1, A44. 28. Skak K., Gotfredsen C., Hansen J.B. i wsp.: Improved β-cell survival in a type 1 diabetes rat-model after treatment with a β-cell selective petassium channel opener. Diabetes 2003,52, suppl. 1,15. 29. Gregori S., Giarratana N., Smiroldo S. i in.: A 1α, 25-Dihydroxyvitamin D 3 analog enhances regulatory T-cells and arrests autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes 2002,51,1367-1374. 30. Pozzilli P.O., Crino A., Costantino F. i in.: Vitamin D supplementation in patients with recent onset type 1 diabetes. IM DIAB XI Trial. Diabetes 2003,52, suppl. 1. A44. 31. Ziegler A.G., Walter M., Koczwara K. i in.: 1,25 Dihydroxy-vitamin D 3 for preservation of beta cell function in patients with newly diagnosed type 1 diabetes. Diabetes. Metabolism 2003,29,4545-4546. 32. Pozzilli P., Manfrini S., Crino A. i in.: Low levels of 25-hydroxyvitamin D 3 and 1,25-dihydroxyvitamin D 3 in patients with newly diagnosed type 1 diabetes. Horm. Metab. Res. 2005,680-683. 33. Rodland O., Markestad T., Aksnes L., Aarskog D.: Plasma concentrations of vitamin D metabolites during puberty of diabetic children. Diabetologia 1985,663-666. 39