ZAKRZEPICA U CHORYCH NA WRODZONE SKAZY KRWOTOCZNE Joanna Zdziarska Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Aleksander B. Skotnicki WPROWADZENIE Wrodzona skaza krwotoczna nie chroni przed zakrzepicą. Wraz z wydłużeniem oczekiwanej długości życia chorzy na chorobę von Willebranda, hemofilię i inne pokrewne skazy krwotoczne coraz częściej doznają epizodów zakrzepicy żylnej lub tętniczej. Zapadają również na choroby serca i naczyń krwionośnych. Klasyczne czynniki ryzyka opisane dla populacji ogólnej mają również znaczenie w patogenezie zakrzepicy u chorych na wrodzone skazy krwotoczne. Co więcej, obraz kliniczny niektórych zaburzeń w obrębie układu hemostazy obejmuje nie tylko krwawienia, ale również epizody zakrzepowe (np. dysfibrynogenemii). Powikłania zakrzepowe mogą mieć ponadto charakter jatrogenny i być efektem przedawkowania koncentratów czynników krzepnięcia lub stosowania innych leków hemostatycznych. Ryzyko zakrzepicy u chorych na większość wrodzonych skaz krwotocznych jest prawdopodobnie mniejsze niż w populacji ogólnej, jednak brakuje badań naukowych potwierdzających tę tezę. W nielicznych dostępnych pracach wykazano, że umieralność z powodu chorób serca i naczyń jest u chorych na hemofilię mniejsza niż w populacji ogólnej. Stwierdzono jednak, że czynniki ryzyka występują u nich równie często (nadciśnienie tętnicze i hiperglikemię rozpoznaje się u chorych na hemofilię nawet częściej niż u osób bez skaz krwotocznych). Stopień uwapnienia tętnic wieńcowych serca jest porównywalny, a rozmiar blaszki miażdżycowej jedynie o 30% mniejszy. Uważa się, że ryzyko miażdżycy u chorych na hemofilię jest takie samo lub nieznacznie mniejsze niż w populacji ogólnej, a mniejsze ryzyko zgonu w wyniku ostrego zespołu wieńcowego można prawdopodobnie wytłumaczyć mniejszym rozmiarem skrzepu w tętnicy wieńcowej po pęknięciu blaszki miażdżycowej. LECZENIE ZAKRZEPICY U CHORYCH NA WRODZONE SKAZY KRWOTOCZNE Wobec braku zaleceń opartych na twardych dowodach naukowych, leczenie epizodów zakrzepicy u pacjentów z zaburzeniami hemostazy opiera się obecnie na doświadczeniu oraz adaptacji zaleceń dotyczących populacji ogólnej. Ogólna zasada leczenia epizodów zakrzepicy tętniczej i żylnej u chorych na hemofilię i inne wrodzone skazy krwotoczne głosi, iż można i należy zapewnić pacjentowi optymalne leczenie przyczynowe i objawowe, analogiczne do terapii stosowanej u pacjentów bez zaburzeń hemostazy, dbając jednocześnie o adekwatną do sytuacji klinicznej substytucję deficytowego czynnika krzepnięcia. Dostępne zalecenia i opinie ekspertów polskich i zagranicznych dostarczają cennych wskazówek na temat leczenia chorób wieku podeszłego u chorych na hemofilię niepowikłaną inhibitorem (Zawilska K i wsp. PAMW 2012, Mannucci PM. Expert Opin Pharmacother. 2012). Opisano w nich postępowanie w takich stanach, jak ostre zespoły wieńcowe czy udar mózgu. Podano również wskazówki dotyczące leczenia przeciwkrzepliwego i przeciwpłytkowego. Z zaleceń ekspertów wynika między innymi, iż u chorych na hemofilię można bezpiecznie prowadzić podwójną terapię przeciwpłytkową, utrzymując aktywność czynnika VIII/IX > 30% normy oraz stosując jednocześnie inhibitor pompy protonowej. Leczenie kwasem acetylosalicylowym w monoterapii wymaga zachowania aktywności cz.
VIII/IX > 5% normy. W czasie przezskórnej angioplastyki wieńcowej aktywność cz. VIII//IX musi być utrzymywana > 80% normy, przy czym konieczne jest częste monitorowanie laboratoryjne. Odstępstwa od zasad leczenia obowiązujących w populacji ogólnej obejmują: rezygnację z leczenia trombolitycznego oraz ze stosowania inhibitorów GPIIb/IIIa, wybór tętnicy promieniowej jako dostępu dotętniczego w czasie interwencji wieńcowych oraz preferowanie stentów metalowych z uwagi na krótkotrwałe podwójne leczenie przeciwpłytkowe. Chorzy na hemofilię mogą wymagać stosowania doustnych antykoagulantów, zwykle w prewencji udaru mózgu. Nie zaleca się stosowania nowych grup leków; natomiast w przypadku antywitamin K zaleca się utrzymywanie aktywności cz. VIII/IX > 30% (przy INR 2-3). Uważne monitorowanie leczenia substytucyjnego jest szczególnie wskazane u chorych na łagodną hemofilii B, u których stosowanie antymetabolitów witaminy K obniża produkcję endogennego czynnika IX. Taką samą aktywność czynnika krzepnięcia (> 30%) zaleca się utrzymywać podczas kardiowersji. Szczególną grupę stanowią chorzy na hemofilię powikłaną inhibitorem w wysokim mianie. Z uwagi na obawy co do ryzyka powikłań krwotocznych pomimo substytucji preparatów omijających inhibitor, postępowanie musi być u nich znacznie bardziej zachowawcze (nie zaleca się m.in. w ogóle stosowania podwójnego leczenia przeciwpłytkowego). Istnieją opisy pojedynczych przypadków chorych na łagodne skazy krwotoczne (łagodną hemofilię A oraz typ 1 choroby von Willebranda), u których zastosowano standardowe leczenie ostrego zespołu wieńcowego (bez trombolizy), nie obserwując istotnych powikłań krwotocznych. Potwierdza to obserwację, iż pełna korekcja defektu hemostazy w przypadku większości procedur prawdopodobnie nie jest konieczna. Nie ma dostępnych zaleceń dotyczących leczenia ostrych zespołów wieńcowych i prewencji udarów mózgu u chorych na inne wrodzone skazy krwotoczne. Postępowanie może opierać się jedynie na danych dostępnych w piśmiennictwie dla hemofilii i choroby von Willebranda. PROFILAKTYKA ŻYLNEJ CHOROBY ZAKRZEPOWO-ZATOROWEJ Najlepiej poznano problem profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u chorych na hemofilię poddawanych operacjom ortopedycznym. Stwierdzono, że ryzyko zakrzepicy żylnej jest u nich mniejsze niż w populacji ogólnej, stąd rutynowo nie zaleca się stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej. Zaleca się natomiast wczesne uruchamianie w okresie pooperacyjnym oraz stosowanie pończoch uciskowych. Indywidualna ocena czynników ryzyka (otyłość, palenie tytoniu, choroby towarzyszące, wywiad osobniczy i rodzinny, współistniejące trombofilie) pozwala wyodrębnić pacjentów, którym stosowanie takiej profilaktyki może przynieść korzyść. Praktyka kliniczna wskazuje, że w ośrodkach leczenia hemofilii farmakologiczna profilaktyka przeciwzakrzepowa jest stosowana stosunkowo rzadko. Kolejnym, dość dobrze poznanym problemem klinicznym jest zakrzepica naczyń żylnym okolicy portu naczyniowego. Porty są rutynowo stosowanym dojściem dożylnym u najmniejszych dzieci chorych na hemofilię, leczonych profilaktycznie lub poddawanych procedurze indukcji tolerancji immunologicznej z powodu inhibitora czynnika VIII/IX. W retrospektywnym badaniu z udziałem 36 dzieci chorych na hemofilię lub chorobę von Willebranda stwierdzono, że nawet u 50% z nich w badaniu wenograficznym obecne są cechy
zakrzepicy, przy braku objawów klinicznych (9 portów usunięto z powodu zakrzepicy). Przegląd systematyczny 6 badań z udziałem 139 chorych na hemofilię (głównie dzieci), którym założono łącznie 194 cewniki centralnie (przeważnie porty naczyniowe) wykazał, że w okresie obserwacji wynoszącym 24-147 miesięcy do objawowej zakrzepicy doszło w 10,8% przypadków. Nieme klinicznie zmiany zakrzepowe w angiografii wykrywano nawet u ok. 60% pacjentów. Ryzyko zakrzepicy rosło wraz z czasem utrzymywania cewnika. Z tego względu u dzieci chorych na skazy krwotoczne z założonym portem naczyniowym zaleca się rutynowy nadzór (wenografię oraz badanie ultrasonograficzne żyły szyjnej co 2 lata), jak również czujność w kierunku objawów zespołu pozakrzepowego, do których należą: ból kończyny górnej, ból ściany klatki piersiowej, poszerzenie żył klatki piersiowej, zmiana obwodu ramienia. Objawy w postaci poszerzenia żył klatki piersiowej lub zmiany obwodu ramienia stwierdzono u 44% dzieci objętych wspomnianym badaniem retrospektywnym, choć ich znaczenie oraz odległe rokowanie pozostają niejasne. POWIKŁANIA LECZENIA SUBSTYTUCYJNEGO Prawdopodobnie żaden lek stosowany w celu poprawienia hemostazy nie jest pozbawiony ryzyka zakrzepicy, zwłaszcza jeżeli stosuje się go u osób w podeszłym wieku lub obciążonych czynnikami ryzyka. Wśród preparatów podawanych chorym na wrodzone skazy krwotoczne powikłania zakrzepowe obserwowano w szczególności w związku z leczeniem hemofilii lub niedoborów innych czynników krzepnięcia osoczem świeżo mrożonym lub koncentratem czynników zespołu protrombiny (zwłaszcza hemofilii B przed wprowadzeniem na rynek oczyszczonych koncentratów czynnika IX). Współcześnie zaleca się stosowanie koncentratów pojedynczych czynników krzepnięcia, o ile są dostępne dla danej skazy krwotocznej. Przedawkowanie koncentratu, zwłaszcza czynnika VIII i/lub czynnika von Willebranda, niesie za sobą ryzyko zakrzepowe. Problem ten dotyczy w szczególnym stopniu chorych na chorobę von Willebranda, u których podanie koncentratu zawierającego cz. VIII i cz. von Willebranda (VW) prowadzi do nadmiernego wzrostu aktywności cz. VIII (wskutek nakładania się aktywności egzogennego cz. VIII i wydłużenia okresu półtrwania endogennego, prawidłowego cz. VIII). Zwiększona aktywność cz. VIII jest znanym czynnikiem ryzyka zakrzepicy. W piśmiennictwie można znaleźć opisy przypadków zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej u chorych na chorobę von Willebranda poddawanych leczeniu substytucyjnemu, jednak zawsze w sytuacji przedawkowania koncentratu (aktywność cz. VW oraz cz. VIII > 150-200%) i/lub obecności silnych dodatkowych czynników ryzyka, takich jak podeszły wiek, przyjmowanie estrogenów czy otyłość. Z przeglądów retrospektywnych i badań ankietowych wynika, że zakrzepica żylna u chorych na hemofilię występuje niezwykle rzadko. Wydaje się być nieco częstsza u chorych na chorobę von Willebranda (nadal jednak jest to zjawisko bardzo rzadkie). Co istotne, nie stwierdza się powikłań zakrzepowych u chorych na hemofilię ani chorobę von Willebranda leczonych długoterminowo w schematach profilaktycznych lub epizodycznie w razie krwawień. W sytuacji poważnych krwawień lub operacji u chorych na chorobę von Willebranda warto jednak stosować koncentraty o jak największej zawartości cz. VW, monitorować aktywność cz. VW i cz. VIII, rozważyć profilaktyczne stosowanie heparyny po zabiegach operacyjnych (w zależności od aktywności cz. VIII oraz współistniejących czynników ryzyka) oraz ostrożnie podejmować decyzję o jednoczesnej terapii kwasem traneksamowym.
Obawy o powikłania zakrzepowe istnieją również w przypadku stosowania preparatów omijających inhibitor (rekombinowanego aktywnego czynnika VII /rviia/ oraz koncentratu aktywnych czynników zespołu protrombiny /APCC/). Przegląd dostępnego piśmiennictwa wykazuje jednak, że ryzyko zakrzepicy u chorych na wrodzone skazy krwotoczne leczonych tymi preparatami w zarejestrowanych wskazaniach oraz w zalecanym przedziale dawkowania jest niewielkie. Opisywano pojedyncze przypadki zakrzepicy tętniczej lub żylnej w przypadku rviia (głównie we wskazaniach pozarejestracyjnych, np. niedoborze cz. XI lub chorobie von Willebranda, oraz przy współistniejących czynnikach ryzyka). Znanych jest 7 opisów przypadków zakrzepicy u chorych z niedoborem cz. VII krzepnięcia, leczonych dawkami rviia nie przekraczającymi 40 µg/kg, z czego trzy zostały zgłoszone producentowi przed rejestracją preparatu. Dotyczą one zatorowości płucnej (3 osoby), udaru niedokrwiennego mózgu (1 osoba) oraz trzech przypadków niesprecyzowanej zakrzepicy. W dwóch przypadkach istniało dodatkowe obciążenia w postaci podeszłego wieku i otyłości lub choroby nowotworowej. U chorych na trombastenię Glanzmanna opisano trzy przypadki zakrzepicy (ŻChZZ u dwóch osób, skrzep w moczowodzie u jednej, przy czym w dwóch przypadkach rviia podawano w długotrwałym ciągłym wlewie w okresie okołooperacyjnym, łącznie z kwasem traneksamowym). Sumarycznie według piśmiennictwa na ponad 700 000 standardowych dawek rviia (90 µg/kg) podanych we wskazaniach rejestracyjnych w latach 1996-2003zanotowano 2 przypadki zespołu DIC i 16 przypadków zakrzepicy. Podobnie w przypadku APCC w ciągu 10 lat obserwacji częstość powikłań zakrzepowych wyniosła jedynie 4,05 na 100 000 infuzji (były to głównie zespoły DIC oraz zawały serca; w 81% przypadków przy obecności silnych czynników ryzyka lub po przedawkowaniu APCC). W grupie 26 chorych na hemofilię powikłaną inhibitorem włączonych do badania PRO-FEIBA nie obserwowano zakrzepicy w okresie półrocznego leczenia profilaktycznego w dawce 75 j APCC/kg trzy razy w tygodniu. Badania eksperymentalne i opisy doświadczeń pojedynczych ośrodków nie potwierdzają również wcześniejszych obaw dotyczących ryzyka zakrzepicy w terapii skojarzonej APCC i kwasem traneksamowym. Po podaniu desmopresyny opisywano pojedyncze przypadki zakrzepicy (w większości tętniczej, rzadziej żylnej zwykle po wcześniejszym podaniu koncentratu cz. VIII z cz. VW). Dotyczyły one głównie osób w podeszłym wieku oraz dzieci, we wskazaniach innych niż wrodzone skazy krwotoczne. Za przeciwwskazania do stosowania desmopresyny (również u chorych na wrodzone skazy krwotoczne) uważa się niestabilną chorobę wieńcową, niewyrównaną niewydolność krążenia oraz stany związane z dużym ryzykiem sercowonaczyniowym. Bardzo małe dzieci oraz osoby w podeszłym wieku należy ostrożnie kwalifikować do leczenia desmopresyną. Interesujących obserwacji dokonano u pacjentów z hemofilią C (niedoborem cz. XI krzepnięcia). Stwierdzono, że niedobór cz. XI zmniejsza ryzyko udaru mózgu oraz zakrzepicy żylnej, nie ma natomiast wpływu na ryzyko zawału serca. Oba dostępne na świecie koncentraty cz. XI są natomiast obciążone ryzykiem powikłań zakrzepowych, stąd zaleca się, aby w leczeniu substytucyjnym nie przekraczać docelowych aktywności cz. XI > 30-40% oraz zachować ostrożność u chorych z towarzyszącymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. WRODZONE SKAZY KRWOTOCZNE PRZEDYSPONUJĄCE DO ZAKRZEPICY Zakrzepica jest nieodzownym, wręcz dominującym elementem obrazu klinicznego wrodzonych zaburzeń struktury i funkcji fibrynogenu. Chorzy z hipo/dysfibrynogenemią lub afibrynogenemią doświadczają poza krwawieniami również epizodów zakrzepowych, samoistnych lub w trakcie terapii substytucyjnej. U kobiet rośnie ponadto ryzyko utraty ciąży.
Sugeruje się, iż zaburzenie adsorpcji trombiny na fibrynie prowadzi do nadmiernej agregacji płytek pod wpływem trombiny. Zaburzeniu może ulegać również antykoagulacyjna i profibrynolityczna funkcja fibrynogenu (poprzez osłabienie wiązania trombiny do fibryny, uwalnianie trombiny do krążenia, osłabienie wiązania t-pa, plazminogenu do fibryny lub oporność fibryny na plazminę). W przypadku dysfibrynogenemii ryzyko zakrzepicy szacuje się na 10-20%, natomiast u chorych z afibrynogenemią na 4% Dysfibrynogenemię stwierdza się u 0,8% osób z zakrzepicą żylną w wywiadzie (nie uzasadnia to rutynowych badań w kierunku zaburzeń fibrynogenu u chorych z podejrzeniem wrodzonej trombofilii). W przeszłości sugerowano również, iż niedobór cz. VII może sprzyjać zakrzepicy. Epizody zakrzepowe, zwłaszcza żylne, opisywano u 3-4% niektórych grup chorych, nawet z ciężkim niedoborem cz. VII. Występowały one po podaniu osocza świeżo mrożonego, koncentratów zespołu protrombiny, ale również oczyszczonych koncentratów czynnika VII. Sugerowano nawet związek z określonymi mutacjami sprawczymi w obrębie genu czynnika VII (R304Q i A294V). Krytyczny przegląd piśmiennictwa wykazał jednak, że wszystkie zidentyfikowane przypadki zakrzepicy żylnej i tętniczej miały wyraźny związek z istotnymi czynnikami ryzyka, a częstość epizodów zakrzepowych u chorych z niedoborem cz. VII nie wydaje się zwiększona. PODSUMOWANIE Zakrzepica żylna i tętnicza u chorych na skazy krwotoczne jest szczególnym problemem klinicznym z uwagi na trudność (w tym koszt) optymalnego leczenia. Należy dążyć do zapewnienia pacjentom leczenia zgodnego ze standardami, prowadząc jednocześnie leczenie substytucyjne oparte na doświadczeniu klinicznym i zaleceniach ekspertów. Elementem rutynowej opieki nad chorym na hemofilię, chorobę von Willebranda lub inną skazę krwotoczną powinna być ocena i modyfikacja czynników ryzyka chorób serca i naczyń, w tym nadciśnienia tętniczego, otyłości, hipercholesterolemii czy palenia tytoniu. U chorych na łagodne skazy krwotoczne oraz u tych, którzy są obciążeni czynnikami ryzyka, należy rozważyć profilaktykę przeciwzakrzepową w sytuacjach zwiększonego ryzyka (np. po operacjach ortopedycznych). Wybrane piśmiennictwo: 1. Kamphuisen PW, ten Cate H. Cardiovascular risk in patients with hemophilia. Blood. 2014 Feb 27;123(9):1297-301. 2. Tuinenburg A, Mauser-Bunschoten EP, Verhaar MC, Biesma DH, Schutgens RE. Cardiovascular disease in patients with hemophilia. J Thromb Haemost. 2009 Feb;7(2):247-54. 3. Girolami A, Ruzzon E, Fabris F, Varvarikis C, Sartori R, Girolami B. Myocardial infarction and other arterial occlusions in hemophilia A patients. A cardiological evaluation of all 42 cases reported in the literature. Acta Haematol. 2006;116(2):120-5. 4. Zawilska K, Podolak-Dawidziak M. Therapeutic problems in elderly patients with hemophilia. PAMW 2012. 122 (11): 567-576 5. Mannucci PM. Management of antithrombotic therapy for acute coronary syndromes and atrial fibrillation in patients with hemophilia. Expert Opin Pharmacother. 2012 Mar;13(4):505-10.
6. Girolami A, Berti de Marinis G, Bertozzi I, Peroni E, Tasinato V, Lombardi AM. Discrepant ratios of arterial vs. venous thrombosis in hemophilias A and B as compared to FVII deficiency. Eur J Haematol. 2013 Aug;91(2):152-6. 7. Lim MY, Pruthi RK. Outcomes of management of acute coronary syndrome in patients with congenital bleeding disorders: a single center experience and review of the literature. Thromb Res. 2012 Sep;130(3):316-22 8. Staritz P et al. Appliability of the ESC guidelines on management of acute coronary syndromes to people with haemophilia an assessment by the ADVANCE working group. EAHAD abstract PO073 01.2013 9. Ozelo MC. Surgery in patients with hemophilia: Is thromboprophylaxis mandatory? Thromb Res. 2012; 130: S23-6 10. Cost CR, Journeycake JM. Deep venous thrombosis screening in patients with inherited bleeding disorders and central venous catheters. Haemophilia. 2011 Nov;17(6):890-4. 11. Berntorp E. Thrombosis in patients with hemorrhagic disorders. Minerva Med. 2013 Apr;104(2):169-73. 12. Coppola A1, Franchini M, Makris M, Santagostino E, Di Minno G, Mannucci PM. Thrombotic adverse events to coagulation factor concentrates for treatment of patients with haemophilia and von Willebrand disease: a systematic review of prospective studies. Haemophilia. 2012 May;18(3):e173-87. 13. Mannucci PM. Desmopressin: an historical introduction. Haemophilia. 2008 Jan;14 Suppl 1:1-4. 14. Mannucci PM. Venous thromboembolism in von Willebrand disease. Thromb Haemost 2002; 88: 378 9. 15. Makris M, Colvin B, Gupta V, Shields ML, Smith MP. Venous thrombosis following the use of intermediate purity FVIII concentrate to treat patients with von Willebrand's disease. Thromb Haemost. 2002 Sep;88(3):387-8. 16. Abshire T, Kenet G. Recombinant factor VIIa: Review of efficacy, dosing regimens and safety in patients with congenital and acquired factor VIII or IX inhibitors. J Thromb Haemost 2004;2(6):899 909. 17. Roberts HR. Recombinant factor VIIa (NovoSeven) and the safety of treatment. Semin Haematol 2001;38:48 50. 18. Poon MC, D'Oiron R, Von Depka M, Khair K, Négrier C, Karafoulidou A, Huth- Kuehne A, Morfini M; International Data Collection on Recombinant Factor VIIa and Congenital Platelet Disorders Study Group. Prophylactic and therapeutic recombinant factor VIIa administration to patients with Glanzmann's thrombasthenia: results of an international survey. J Thromb Haemost. 2004 Jul;2(7):1096-103. 19. Girolami A, de Marinis GB, Bonamigo E, Lombardi AM. Recombinant FVIIa concentrate-associated thrombotic events in congenital bleeding disorders other than hemophilias. Hematology. 2012 Nov;17(6):346-9. 20. Ehrlich HJ, Henzl MJ, Gomperts ED. Safety of factor VIII inhibitor bypass activity (FEIBA): 10-year compilation of thrombotic adverse events. Haemophilia. 2002 Mar;8(2):83-90. 21. Dai L, Bevan D, Rangarajan S, Sørensen B, Mitchell M. Stabilization of fibrin clots by activated prothrombin complex concentrate and tranexamic acid in FVIII inhibitor plasma. Haemophilia. 2011 Sep;17(5):e944-8. 22. Holmström M, Tran HT, Holme PA. Combined treatment with APCC (FEIBA ) and tranexamic acid in patients with haemophilia A with inhibitors and in patients with acquired haemophilia A--a two-centre experience. Haemophilia. 2012 Jul;18(4):544-9.
23. Leissinger C, Gringeri A, Antmen B, Berntorp E, Biasoli C, Carpenter S, Cortesi P, Jo H, Kavakli K, Lassila R, Morfini M, Négrier C, Rocino A, Schramm W, Serban M, Uscatescu MV, Windyga J, Zülfikar B, Mantovani L. Anti-inhibitor coagulant complex prophylaxis in hemophilia with inhibitors. N Engl J Med. 2011 Nov 3;365(18):1684-92. 24. Ozgönenel B, Rajpurkar M, Lusher JM. How do you treat bleeding disorders with desmopressin? Postgrad Med J. 2007 Mar;83(977):159-63 25. Hayes T. Dysfibrinogenemia and thrombosis. Arch Pathol Lab Med. 2002 Nov;126(11):1387-90. 26. Hill M, Dolan G. Diagnosis, clinical features and molecular assessment of the dysfibrinogenaemias. Haemophilia. 2008 Sep;14(5):889-97. 27. Mariani G, Herrmann FH, Schulman S, Batorova A, Wulff K, Etro D, Dolce A, Auerswald G, Astermark J, Schved JF, Ingerslev J, Bernardi F; International Factor VII Deficiency Study Group. Thrombosis in inherited factor VII deficiency. J Thromb Haemost. 2003 Oct;1(10):2153-8. 28. Ruiz-Saez A. Occurrence of thrombosis in rare bleeding disorders. Semin Thromb Hemost. 2013 Sep;39(6):684-92. 29. Girolami A et al. Associated prothrombotic conditions are probably responsible for the occurrence of thrombosis in almost all patients with congenital FVII deficiency. Critical review of the literature. J Thromb Thrombolysis. 2010 Aug;30(2):172-8 30. Peyvandi F, Bolton-Maggs PH, Batorova A, De Moerloose P. Rare bleeding disorders. Haemophilia. 2012 Jul;18 Suppl 4:148-53.