Rola profilaktyki okresowej w leczeniu ciężkiej i umiarkowanej hemofilii.

Transkrypt

1 Michał Jamrozik, Małgorzata Krawczyk-Kuliś, Sławomira Kyrcz-Krzemień Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Śląskiego Uniwersytetu Medycznego, Katowice Rola profilaktyki okresowej w leczeniu ciężkiej i umiarkowanej hemofilii. Możliwości terapeutyczne we wrodzonych, a zwłaszcza w osoczowych skazach krwotocznych ciągle się poszerzają. Zwiększenie dostępności do nowoczesnych leków dokonuje się w ostatnich latach w Polsce nie tylko dzięki postępowi biotechnologicznemu, ale przede wszystkim dzięki zwiększeniu środków finansowych na zakupy nowoczesnych leków. Dzięki temu obraz kliniczny ciężkich postaci hemofilii ulega ewolucji. Samo krwawienie, które wydaje się być synonimem hemofilii, zostaje przesłonięte przez dysfunkcje układu ruchu. Dominującym elementem zarówno dla lekarza, jak i pacjenta staje się artropatia hemofilowa. Historia nowoczesnego leczenia hemofilii W historii leczenia hemofilii zwracają uwagę kolejne etapy następujące po zastosowaniu poszczególnych metod terapeutycznych. Połowa XX wieku to upowszechnianie przetaczania pełnej krwi i świeżo mrożonego osocza do zatrzymywania krwawień. To postępowanie stworzyło możliwości do przynajmniej krótkotrwałego korygowania zaburzeń hemostazy, co dało perspektywę utrzymania przy życiu chorych i opanowań krwawień zagrażających życiu. Do tego czasu chorzy z ciężką postacią hemofilii rzadko dożywali dorosłego życia. Rewolucyjny krok milowy dokonał się na przełomie lat 60-tych i 70-tych ubiegłego stulecia, gdy do codziennej praktyki wprowadzono w krajach zachodnich koncentraty czynników krzepnięcia. Umożliwiło to upowszechnienie tzw. leczenia domowego, dzięki któremu lek można było przechowywać w domowej lodówce. Chorzy stali się bardziej niezależni poprzez opanowanie autoiniekcji. Wstrzyknięcie mogło się odbywać zarówno w domu, szkole, w pracy, jak i podczas podróży. Umożliwiło to udział chorych w życiu społecznym. Mogli spełniać swoje aspiracje rodzinne, zawodowe. Istotną rolę zaczęły odgrywać organizacje chorych zarówno na szczeblu krajowym jak i międzynarodowym, m.in. poprzez uświadamianie agendom rządowym swych państw konieczności zapewnienia stałego dostępu do drogich leków. Niezwykle ważny i jednocześnie smutny okres nastąpił na przełomie lat 70-tych i osiemdziesiątych w czasie pandemii AIDS. W związku ze sposobem produkcji koncentratów osoczopochodnych uzyskiwanych z puli wielu tysięcy dawców, większość chorych w USA i krajach Europy Zachodniej zostało zakażonych wirusem HIV i wielu z nich zmarło. Tragedia wymusiła konieczność wdrożenia procedur inaktywacji wirusów przenoszonych drogą krwi oraz odpowiedniej selekcji krwiodawców. Wydarzenia te uświadomiły potencjalne ryzyko przenoszenia patogenów znanych i nieznanych poprzez osoczopochodne koncentraty. Kolejnym krokiem milowym stało się zastosowanie do praktyki klinicznej rekombinowanych czynników krzepnięcia uzyskanych metodami inżynierami genetycznej, które w większym stopniu eliminują ryzyko przeniesienia patogenów, również dotąd nieznanych. Otwarło to 1

2 drogę do wdrażania nowych generacji zmodyfikowanych czynników krzepnięcia o przedłużonym działaniu, przynoszących kolejne pozytywne perspektywy dla chorych Historia profilaktycznej substytucji czynników krzepnięcia Pomimo coraz większej dostępności nowoczesnych leków, modele terapeutyczne opierające się na zasadzie leczenia na żądanie, czyli wstrzykiwania koncentratu po wystąpieniu krwawienia, nawet w okresie aury przed klinicznymi objawami krwawienia śródstawowego, nie chroniły przed artropatią. Widoczne jest to zwłaszcza w Polsce, gdzie chorzy letni są poddawani poważnym zabiegom ortopedycznym, ze względu na bardzo zaawansowaną artropatię. Możliwość zastosowania modelu profilaktycznej substytucji jest fundamentalną zmianą w postępowaniu w ciężkiej postaci hemofilii. Nie leczy się już krwawień i ich następstw, ale poprzez ciągłą substytucję im się zapobiega. Pierwotna profilaktyka sprawia, iż ciężka hemofilia zmienia się w łagodną postać skazy krwotocznej. Doświadczenia różnych krajów wskazują jednoznacznie, iż jedynie profilaktyka pierwotna zapobiega lub ogranicza do minimum artropatię. Zapobiega również spontanicznym krwawieniom zagrażającym życiu. Panuje zgoda, że profilaktyczne podawanie czynników krzepnięcia w ciężkiej postaci hemofilii A i B jest leczeniem z wyboru u dzieci, natomiast coraz więcej przesłanek przemawia za jego kontynuacją przez całe życie chorego. Niestety dla dorosłych ograniczeniem istotnym jest znaczny koszt finansowy dla płatnika. Pierwsze pionierskie próby zastosowania leczenia profilaktycznego w hemofilii A w celu zapobiegania krwawieniom śródstawowym w postaci regularnego przetaczania kilka razy w tygodniu czynników krzepnięcia sięgają końca lat 50-tych ubiegłego wieku. Szwedzki badacz Nilsson opublikował wyniki 2-13 letniej obserwacji obrazu klinicznego skazy grupy 29 chłopców wieku 4-18 lat z ciężką postacią hemofilii, którym w odstępach 5-12 dniowych przetaczano ludzką frakcję osocza I-0 w dawkach zwiększających aktywność czynnika VIII we krwi do wartości 30-45%. U około połowy z nich aktywność czynnika VIII nie spadała poniżej 1% przed kolejnym podaniem. Objawy kliniczne skazy u chłopców (z wyjątkiem jednego), były łagodne. Występowały u nich krwawienia, jednakże rzadziej i mniej intensywnie. Dzieci mogły prowadzić praktycznie normalne życie. Liczba i częstość hospitalizacji uległy istotnej redukcji. 17 pacjentów nie miało lub tylko niewielkie uszkodzenia stawów przed włączeniem do badania. W grupie tej w czasie obserwacji stan stawów był taki sam jak u porównywalnej wiekowo grupy z hemofilią łagodną. U dwóch stwierdzono inhibitor, nie obserwowano w czasie badania innych działań ubocznych. Po raz pierwszy wyciągnięto wniosek, że profilaktyczne podawanie czynnika krzepnięcia umożliwia zamianę ciężkiej postaci na umiarkowaną hemofilię. 1 Definicje profilaktycznego stosowania czynników krzepnięcia Wyodrębnia się następujące modele leczenia substytucyjnego: profilaktykę pierwotną, wtórną, krótkoterminową oraz leczenie na żądanie. Wyodrębnienie pojęcia profilaktyki pierwotnej i wtórnej jest związane z obecnością lub brakiem artropatii. Profilaktyka w odniesieniu do hemofilii oznacza postać leczenia polegającą na dożylnym podawaniu koncentratu czynnika krzepnięcia w celu zapobieżenia krwawieniom. Pierwotna profilaktyka zgodnie z konsensusem z 2002 roku uzgodnionym przez ekspertów z czołowych ośrodków leczenia hemofilii Europy i Ameryki Północnej została zdefiniowana jako ciągła, długotrwała substytucja czynnika krzepnięcia przez co najmniej tygodnie w roku, rozpoczynana przed ukończeniem drugiego roku życia lub przed jakimikolwiek klinicznymi objawami krwawienia śródstawowego, bądź też bez względu na wiek, przed rozwinięciem 2

3 artropatii, po wystąpieniu nie więcej niż jednego krwawienia śródstawowego 2. Profilaktyka wtórna rozpoczyna się po wystąpieniu dwóch lub więcej wylewów śródstawowych lub innego krwawienia zagrażającego życiu, zwłaszcza śródczaszkowego 2. Uwzględnienie w definicji pierwotnej profilaktyki wieku chorego lub ilości krwawień śródstawowych wynika z różnych modeli praktykowanych w poszczególnych krajach. W Europie profilaktykę rozpoczyna się przed ukończeniem 2 roku życia, najczęściej między 1-2 rokiem. Wtedy pojawiają się pierwsze krwawienia śródstawowe. W Ameryce Północnej profilaktykę wprowadza się po pierwszym krwawieniu bez względu na wiek. Dlaczego wyznaczono granicę jednego krwawienia? Uważa się, iż wystąpienie dwóch lub więcej krwawień do jednego stawu inicjuje nieodwracalną artropatię. Fischer w swym badaniu przedstawił dowody, iż profilaktyka rozpoczęta przed trzecim krwawieniem śródstawowym zapobiega uszkodzeniu stawów 3. Tabela 1. Zrewidowane definicje pierwotnej i wtórnej profilaktyki 2 Model Profilaktyka pierwotna zdeterminowana przez wiek Profilaktyka pierwotna zdeterminowana przez pierwsze krwawienie Profilaktyka wtórna Profilaktyka krótkotrwała Leczenie na żądanie * przez minimum 46 tygodni/rok Zrewidowana definicja Długotrwałe, ciągłe* leczenie rozpoczęte przed 2 rokiem życia, oraz przed wystąpieniem jakichkolwiek klinicznych objawów krwawienia śródstawowego Długotrwałe, ciągłe* leczenie rozpoczęte przed uszkodzeniem stawu (definiowane jako nie więcej niż jedno krwawienie śródstawowe) bez względu na wiek Długotrwałe, ciągłe* leczenie niespełniające kryteriów profilaktyki pierwotnej Krótkotrwałe leczenie w celu zapobieżeniu krwawieniom Leczenie stosowane po wystąpieniu krwawienia Wieloletnie doświadczenia włoskich ośrodków opublikowano w 2003 roku (ESPRIT) 4. Podkreślono konieczność rozpoczynania profilaktyki u małych dzieci ze względu na większą częstość krwawień śródstawowych w okresie rozwoju układu ruchu. Większe unaczynienie i ukrwienie struktur tkankowych stawów sprzyja w postaciach ciężkich skaz krwotocznych spontanicznym krwawieniom. W leczeniu na żądanie w okresie dzieciństwa chory wchodzi w życie dorosłe z umiarkowaną lub zaawansowaną artropatią. Natomiast rozpoczęcie dorosłego życia bez artropatii, gdy stawy nie są już w takim stopniu unaczynione jak w okresie rozwoju powinno wyraźnie zmniejszyć częstość krwawień. Niestety u części chorych nie obserwuje się takiej prawidłowości i u nich należy rozważyć kontynuację profilaktyki. Ze względu na duże koszty pełnej profilaktyki u dorosłych, wydaje się zasadne wyodrębnienie grup chorych z częstymi i rzadkimi krwawieniami i opracowanie dla nich indywidualnych schematów postępowania. Tabela 2. Dawki cz. VIII i cz. IX stosowane w pierwotnej profilaktyce u chorych na ciężką hemofilię A lub B Model pierwotnej profilaktyki Hemofilia A Duże dawki (Malmö) Średnie dawki (holenderski) Eskalacji dawek (kanadyjski) Schemat dawkowania Cz. VIII j.m./kg mc., 3 razy w tygodniu j.m./kg mc., 2 lub 3 razy w tygodniu Etap 1: 50 j.m./kg mc., 1 raz w tygodniu; jeśli nieskuteczny Etap 2: 30 j.m./kg mc., 2 razy w tygodniu; jeśli nieskuteczny Etap 3: 25 j.m./kg mc., co drugi dzień; ewentualne zwiększenie dawek w przypadku utrzymującej się 3

4 skłonności do krwawień Hemofilia B Czynnik IX Szwedzki i holenderski j.m./kg mc., 2 razy w tygodniu Rekomendacje MASAC* j.m./kg mc., 2 3 razy w tygodniu *National Hemophilia Foundation, Medical and Scientific Advisory Council, MASAC Document 179 (replaces 170). Oprócz wyznaczenia czasu rozpoczęcia profilaktyki równie istotne jest ustalenie częstości podawania i dawek koncentratów. W schemacie kanadyjskim eskalacji dawek, nie włącza się od razu maksymalnych dawek co drugi lub trzeci dzień, tylko rozpoczyna się podawanie koncentratu raz w tygodniu. W momencie pojawiania się krwawienia śródstawowego zwiększa się częstotliwość dawkowania, w zależności od nasilenia krwawień, ustalając docelowy schemat zapewniający bezobjawowy ich przebieg kliniczny. Zmniejsza to koszt leczenia i zwiększa komfort pacjenta. Ma to istotne znaczenie u dzieci, gdyż rzadziej wykonywane są iniekcje i związane z nimi stres, ból. Dlatego też celem nie powinno być sztywne utrzymanie aktywności czynnika krzepnięcia powyżej 1%, lecz obraz kliniczny. W praktyce powinna zostać określona minimalna skuteczna dawka podawana w określonych odstępach czasu u danego pacjenta. Pomocne może być wykonanie u pacjentów farmakokinetyki czynnika krzepnięcia, dzięki czemu nie tylko łatwiej dopasować dawkę i jej częstość, ale uzyskać dane do zapewnienia pełnej hemostazy w okresie okołooperacyjnym planowym lub ze wskazań życiowych. Tabela 3. Schemat dawkowania leków w programie NFZ 2010r. 5 Pierwotna profilaktyka krwawień Wtórna profilaktyka krwawień czynnik VIII: czynnik VIII: dzieci do ukończenia 2 r. życia jednostek/ kg m.c. 2 razy w tygodniu, dzieci powyżej 2 r. życia j/kg m.c. 2-3 razy tygodniowo z zastrzeżeniem, że podawanie 2 razy tygodniowo dotyczy dzieci dotychczas leczonych 2 razy tygodniowo z dobrym efektem; czynnik IX: jednostek/ kg m.c. 2 razy w tygodniu. dzieci do ukończenia 2 r. życia jednostek/ kg m.c. 2 razy w tygodniu, dzieci powyżej 2 r. życia jednostek/ kg m.c. 3 razy w tygodniu; czynnik IX: jednostek/ kg m.c. 2 razy w tygodniu. Wyznacznikiem skutecznej profilaktyki oprócz zapobiegania jawnym klinicznie krwawieniom, jest brak lub tylko niewielkie zmiany w badaniach obrazowych stawów. Klasyczne zdjęcie rentgenowskie często nie wykazuje patologii. Do zobrazowania wczesnych minimalnych zmian w stawach, a zwłaszcza zapalenia błony maziowej, optymalny wydaje się rezonans magnetyczny (RM). Pozwala on znaleźć nawet niewielkie uszkodzenia chrząstki, a także zwężenie szpary stawowej, torbiele i nadżerki. Nie jest to badanie rutynowe, ale zarezerwowane do szczególnych sytuacji, przed zabiegami ortopedycznymi, takimi jak synowiorteza, synowektomia. Standaryzacja i sklasyfikowanie zaawansowania zmian w obrazie RM z pewnością może ułatwić opracowanie zaleceń w postępowaniu ortopedycznym w artropatii hemofilowej. Intensyfikacja substytucji u najmłodszych chłopców może zostać ograniczona logistycznie poprzez utrudniony lub brak dostępu żylnego. Coraz częściej w takich przypadkach implantuje się port naczyniowy zwykle w systemie Port-A-Cath. Biorąc pod uwagę korzyści 4

5 oraz ryzyko związane z centralnym dostępem naczyniowym, wybór modelu profilaktyki musi być podyktowany sytuacją rodziny dziecka, doświadczeniem ośrodka leczenia hemofilii oraz częstością krwawień. Port naczyniowy zdecydowanie częściej implantowany jest w czasie indukcji tolerancji immunologicznej, gdy koncentraty podawane są codziennie. U tych dzieci zwiększa się ryzyko infekcji portu oraz powikłań zakrzepowych. Dlatego zapewnienie bezpieczeństwa pacjentowi z implantowanym portem wymaga współdziałania wielospecjalistycznego w ośrodkach posiadających doświadczenie w obsłudze portów. W przypadku stosowania osoczopochodnych koncentratów czynników krzepnięcia istnieje ryzyko przeniesienia patogenów drogą krwi. Niektóre z nich priony wywołujące wariant choroby Creutzfeldta-Jakoba oraz wirus Zachodniego Nilu są oporne na dotychczasowe protokoły inaktywacji wirusów, mimo, że ryzyko zakażeniem nimi jest niewielkie. Osobnym zagadnieniem jest ryzyko przeniesienia patogenów dotychczas nieznanych. Dlatego konieczne jest w trakcie stosowania koncentratów osoczopochodnych monitorowanie wszelkich objawów niepożądanych i niezwłoczne zgłaszanie ich do ośrodków referencyjnych leczenia hemofilii. W związku z tym zaleca się stosowanie rekombinowanych koncentratów czynników krzepnięcia, a zwłaszcza drugiej i trzeciej generacji, które prawie zupełnie niwelują ryzyko transmisji chorobotwórczych patogenów. Nie potwierdzają się dotychczas podejrzenia zwiększonego ryzyka rozwoju inhibitora w związku z długotrwałą substytucją czynnikiem. Dotychczasowe publikacje wskazują na efekt odwrotny profilaktyka zmniejsza ryzyko powstania inhibitora 6 Podsumowanie profilaktyki u dzieci Profilaktyka zapobiega lub opóźnia rozwój artropatii i jednoznacznie zmniejsza częstość krwawień oraz hospitalizacji. Efekt ten dotyczy również zapobiegania poważnym, ciężkim krwawieniom zwłaszcza do ośrodkowego układu nerwowego. W związku z tym zaleca się stosowanie profilaktyki, jako postępowanie z wyboru u dzieci z ciężką postacią hemofilii nadrzędne w stosunku do leczenia na żądanie w krajach zamożnych mających możliwość sfinansowania takiego sposobu leczenia. 7 Profilaktyka u dorosłych Wskazania do profilaktyki i jej efektywność u dorosłych pacjentów z hemofilią nadal pozostają niejednoznaczne. Nie ma jednoznacznych opinii, czy korzyści z profilaktyki wtórnej u pacjentów przewyższają koszty, bo u dorosłych z hemofilią zwykle już jest rozwinięta artropatia. Cele wtórnej profilaktyki w tej grupie są zatem bardziej ograniczone niż cele profilaktyki pierwotnej u dzieci. Trudno również ustalić dla całej populacji chorych, czy pierwotną profilaktykę należy przerwać lub kontynuować po osiągnięciu dorosłego wieku. U niektórych pacjentów z radiologicznym i klinicznym stanem stawów prawie jak u osoby zdrowej zaprzestanie profilaktyki we wczesnym okresie dorosłości nie wiąże się z częstymi krwawieniami, w pozostałej grupie po zakończeniu profilaktyki krwawienia powtarzają się z dużą częstotliwością wywołując szybko postępującą artropatię. Ryzyko wystąpienia artropatii hemofilowej nie zanika nagle w wieku dorosłym. Krwawienia dostawowe u młodych osób dorosłych mogą nadal prowadzić do przewlekłej choroby zwyrodnieniowej stawów 8. U tych pacjentów z pewnością należy rozważyć kontynuację bezterminowej profilaktyki. Tabela 4. Korzyści z profilaktyki u dorosłych Korzyści społeczne Zmniejszenie liczby hospitalizacji Korzyści zdrowotne Zapobieganie krwawieniom zagrażającym życiu 5

6 Redukcja absencji w pracy Zmniejszenie wydatków na opiekę zdrowotną Zwiększenie wydajności pracy U części pacjentów koszty profilaktyki nie przewyższają leczenia na żądanie Zmniejszenie bólu Mniejsza ilość krwawień Zmniejszenie liczby zapaleń błony śluzowej Spowolnienie postępu artropatii Zachowanie gęstości mineralnej kości 9 Możliwość wykonywania zabiegów fizykoterapeutycznych Zwiększenie aktywności fizycznej Redukcja i/lub odroczenie zabiegów ortopedycznych Poprawa jakości życia Profilaktyka dla dorosłych jest rzadziej badanym zagadnieniem niż profilaktyka u dzieci. Wyniki kilku badań z małą liczbą pacjentów wskazują, że dorośli chorzy objęci profilaktyką doświadczają mniej krwawień, a co za tym pociąga mniej bólu, czego efektem jest poprawa jakości życia w porównaniu z pacjentami leczonymi na żądanie. Średni roczny koszt profilaktyki jest znacznie wyższy dla dorosłych niż dla dzieci, głównie z powodu wysokich kosztów czynnika krzepnięcia. Jednakże dotychczasowe obserwacje i badania wskazują na kliniczne korzyści z profilaktyki w dorosłym życiu. Wydaje się, że indywidualizacja profilaktyki, okresowa modyfikacja schematu (w zależności od liczby krwawień), po eskalacji - zmniejszanie dawek poniżej 3 dawek/tydz (pod warunkiem braku krwawień) może poprawić wyniki kliniczne. Pomimo bezpośrednich wyższych kosztów finansowych profilaktyki u dorosłych w stosunku do formuły na żądanie, to pośrednie czynniki, takie, jak redukcja absencji w pracy, hospitalizacji, procedur ortopedycznych oraz poprawa jakości życia są twardymi argumentami, które przemawiają za kontynuacją profilaktyki w życiu dorosłym chorych na hemofilie. Tabela 5. Rodzaje profilaktyki stosowanej w hemofilii 14 Rodzaj profilaktyki Pierwotna (u chorych na ciężką hemofilię) Definicja Regularne wstrzyknięcia koncentratu cz. VIII lub cz. IX, rozpoczęte przed lub po wystąpieniu pierwszego krwawienia do stawu i przed ukończeniem 2 roku życia, w celu prewencji artropatii; czas stosowania co najmniej do ukończenia wzrostu kostnego Wtórna (u chorych na ciężką hemofilię) Krótkoterminowa (u chorych na ciężką hemofilię) Okołooperacyjna (niezależnie od postaci hemofilii) Regularne wstrzyknięcia koncentratu cz. VIII lub cz. IX, rozpoczęte po wystąpieniu 2 krwawień do stawu/stawów lub w wieku >2 lat, w celu zmniejszenia tempa postępu artropatii; czas stosowania co najmniej do 18 r.ż. Regularne wstrzyknięcia koncentratu cz. VIII lub cz. IX u chorego z artropatią hemofilową, w celu: zahamowania powtarzających się krwawień do określonego stawu (ang. target joint); czas stosowania kilka tygodni kilka miesięcy zapobiegania krwawieniom do stawów w okresie fizjoterapii Podawanie koncentratu cz. VIII lub cz. IX, a w łagodnej hemofilii a także desmopresyny, rozpoczęte przed operacją chirurgiczną i stosowane do zagojenia rany, w celu prewencji krwawień w okresie około-operacyjnym Koszty finansowe profilaktyki W pierwszych latach życia podczas profilaktyki zużycie koncentratów czynnika krzepnięcia jest znacznie większe niż podczas leczenia na żądanie. Potem dysproporcja jest coraz mniejsza (w leczeniu na żądanie wraz z postępem artropatii zużycie rośnie [j/kg/rok]). 6

7 Niektórzy dorośli pacjenci zużywają w leczeniu na żądanie tyle samo czynnika, ile zużywaliby na profilaktyce Warto podkreślić, iż proste stwierdzenie, że profilaktyka jest istotnie droższa od leczenia na żądanie nie zawsze jest faktem i przede wszystkim zależy od wybranego modelu postępowania w zależności od częstości i wielkości dawek. W obrębie leczenia na żądanie i profilaktyki można prowadzić model intensywny (wysokodawkowany) oraz liberalny (niskodawkowany), z wstrzyknięciami co drugi dzień lub <3 dawek tygodniowo, pod warunkiem braku krwawień. Porównanie intensywnego leczenia na żądanie do regularnej liberalnej profilaktyki wskazuje na podobne roczne zużycie czynnika w obu grupach. W poniższej tabeli w grupie francuskich pacjentów, którzy byli leczeni przede wszystkim na żądanie, zużywano średnio 1260 IU kg -1 koncentratu czynnika krzepnięcia rocznie (zakres ), natomiast w grupie holenderskiej, gdzie stosowano przede wszystkim profilaktykę, zużycie wyniosło 1550 IU kg -1 rocznie (zakres ). Średnia liczba krwawień do stawów wynosiła w grupie na żądanie 11,5 (zakres ), w stosunku do 2.8 (0-7.8) w grupie profilaktyki. Wskaźnik Petterssona wynosił odpowiednio 2% vs 14%, a odsetek pacjentów, którzy wymagali operacji ortopedycznej dotyczył odpowiednio 55% vs 20%,. Zmiana profilu leczenia w grupie często krwawiącej istotnie redukowała ilość krwawień bez znaczącego wzrost kosztów leczenia. Nawet nieintensywna (liberalna) profilaktyka wykazuje wyższość nad intensywnym leczeniem na żądanie poprzez lepszą kontrolę samoistnych krwawień. Tabela 6. Roczne zużycie czynnika krzepnięcia w leczeniu na żądanie lub w profilaktyce w poszczególnych krajach. Roczne zużycie czynnika krzepnięcia (IU kg -1 ) Kraj Na żądanie średnio (zakres) Profilaktyka średnio (zakres) Holandia 13 N/A 1466 ( ) Holandia 10 N/A 1550 ( ) Holandia ( ) 2035 ( ) Dania ( ) 2916 ( ) Norwegia/Szwecja ( ) 3024 ( ) Francja ( ) N/A Szwecja 10 N/A 4301 ( ) N/A, dane niedostępne Tabela 7. Leczenie na żądanie vs. profilaktyka w Norwegii i Szwecji: Charakterystyka pacjentów Na żądanie Profilaktyka Liczba pacjentów Rok urodzenia, przedział Średni wiek na dzień 31 grudzień 35 (27 46) 23 (14 33) 1999, lata (zakres) Zużycie czynnika, średnio, 780 ( )* 3024 ( )* IU kg -1 na rok (zakres) *P < Tabela 8. Charakterystyka pacjentów i wyniki porównania leczenia na żądanie z profilaktyką u młodych dorosłych. 14 Charakterystyka pacjentów Na żądanie Profilaktyka 7

8 Liczba pacjentów Hemofilia A/hemofilia B 88/18 43/6 Średni wiek, lata (zakres) 22.3 ( ) 22.3 ( ) Średni wiek pierwszego leczenia, 1.5 ( ) 1.2 ( ) lata (zakres) Średni wiek rozpoczęcia leczenia 8.0 ( ) 9.1 ( ) domowego, lata (zakres) Średni czas trwania profilaktyki, 0 (0 1.7) 12.7 ( ) lata (zakres) Średnie roczne zużycie czynnika, 1260 ( ) 1550 ( ) IU kg -1 na rok (zakres) Wyniki Średnia roczna ilość krwawień 11.5 ( ) 2.8 (0 7.8) śródstawowych (zakres)* Pacjenci bez krwawień (%)_ 9 29 Przeprowadzone zabiegi ortopedyczne (%)* Średni wskaźnik Petterssona 16 (8 28) 7 (3 15) (maksimum, 78 punktów)* (zakres) Pacjenci bez artropatii (%)_ 2 14 *P < _P = _P = Należy również zwrócić uwagę na fakt, iż istotnie wyższą redukcję krwawień można osiągnąć stosując wysokodawkowaną intensywną profilaktykę w porównaniu do niskodawkowanej. W analizie Fishera wyższe dawki (średnia 4301, zakres IU kg -1 rocznie) spowodowały znacznie mniej krwawień do stawów średnio rocznie [0,5 (zakres ) i 2,5 (zakres 1-5.7), P = 0,050] i większy odsetek chorych bez krwawień do stawów (25% vs 5% p = 0,042) niż małe dawki (mediana 1466, zakres IU kg -1 rocznie). Konieczne jest uwzględnienie w grupie dużych dawek rozpoczęcia profilaktyki znacznie wcześniej (średnio 3,1 vs 5,4 lat, p <0,001) i oceny układu ruchu w znacznie młodszym wieku (średnio 17,2 vs 22,7 roku; P <0,001), oraz dłuższego czasookresu przebywania na profilaktyce (84% vs 64%; P <0,001). 14 Collins w swojej pracy wykazał, iż długość czasu, gdzie aktywność czynnik VIII była mniejsza niż 1j/dl była związana z istotnie wyższym ryzykiem występowania krwawień przełomowych i wylewów krwi do stawów u pacjentów w wieku lat. Idealny poziom czynnika VIII pomiędzy kolejnymi dawkami czynnika powinien być dostosowany do stylu życia, wieku, aktywności fizycznej, stanu stawów i urazowości 15 Krwawienia dostawowe w okresach obniżonej dawki leczenia profilaktycznego mogą prowadzić do uszkodzenia stawów, które były zdrowe w trakcie stosowania stałej profilaktyki w dzieciństwie. W związku z tym zgadzając się na występowanie krwawień do stawów u pacjentów z hemofilią, pozwalamy na zmarnowanie zasobów finansowych i ludzkich wykorzystywanych w dzieciństwie do ochrony stawów. 14 Międzynarodowe i polskie zalecenia Mimo braku dużych opracowań z randomizacją Światowa Organizacja Zdrowia, Światowa Federacja Hemofilii, Medyczna i Naukowa Rada Narodowej Fundacji Hemofilii US (MASAC), Europejskie Stowarzyszenie Hemofilii i Chorób Pokrewnych (EAHED) zalecają stosowanie leczenia profilaktycznego do końca życia przez pacjentów z ciężką postacią 8

9 hemofilii. Podkreślają, iż ryzyko wystąpienia zagrażających życiu, samoistnych krwawień występuje przez całe życie chorego, a stopień ciężkości koagulopatii jest praktycznie taki sam u dzieci, młodzieży i osób dorosłych. Korzyści wynikające z leczenia profilaktycznego są znaczące we grupach wiekowych. Polskie zalecenia potwierdzają międzynarodowe konsensusy, iż u każdego pacjenta z ciężką hemofilią A lub B należy dążyć do zastosowania pierwotnej oraz po wystąpieniu krwawień - wtórnej profilaktyki krwawień. Program NFZ 2010r, pierwotnej i wtórnej profilaktyki, kończy się w 18 r.ż., ale należy pamiętać, iż u części pacjentów zaprzestanie profilaktycznego stosowania cz. VIII lub cz. IX spowoduje nawracające krwawienia. Dlatego dorosłych chorych powinno się obejmować krótkoterminową profilaktyką wtórną. Taka oficjalna możliwość została zapewniona w aneksie nr 1 do programu polityki zdrowotnej Ministra Zdrowia,,Narodowy Program Leczenia Hemofilii na lata " z dnia 7 stycznia 2009 roku. 16 Tabela 9. Optymalne dawki cz. VIII lub cz. IX w ramach pierwotnej i wtórnej profilaktyki 18 Hemofilia A Hemofilia B cz. VIII w dawce j.m./kg 3 razy w tygodniu lub co drugi dzień cz. IX w dawce j.m./kg 2 3 razy w tygodniu Polskie wytyczne podkreślają, iż w przypadku często nawracających krwawień do określonego stawu lub mięśnia u pacjenta nieobjętego pierwotną ani wtórną profilaktyką, należy zastosować przez kilka tygodni lub miesięcy regularne wstrzyknięcia cz. VIII lub cz. IX (tzw. krótkoterminowa profilaktyka) w celu zahamowania krwawień. W okresie krótkoterminowej profilaktyki powinno się stosować fizjoterapię, która przyspiesza powrót do zdrowia. Lekarzowi klinicyście praktykowi na podstawie występującego w danym momencie fenotypu krwawień, pozostawiono decyzję, co do czasu trwania, dawki i częstotliwości wstrzyknięć profilaktycznych koncentratu czynnika krzepnięcia. W tym celu wydaje się celowe wyodrębnienie grup chorych: rzadko krwawiących, okresowo często krwawiących, krwawiących kilka razy w tygodniu/miesiącu. Dla każdej z tych grup dobry efekt kliniczny osiąga się po zastosowaniu indywidualizowanych dawek. W poszczególnych grupach redukcję liczby krwawień lub ich eliminację można uzyskać mniejszymi dawkami i/lub wydłużeniem odstępów między iniekcjami. Pozostali pacjenci będą wymagali zapewne większych dawek i/lub ich częstszego podawania. Dawki czynnika VIII lub IX w pierwotnej i wtórnej profilaktyce są takie same. Zasady leczenia krwawień występujących w czasie stosowania profilaktyki są takie same, jak w modelu na żądanie. Profilaktyka w chorobach układu sercowo-naczyniowego W związku z coraz większą grupą chorych w starszym wieku, wzrasta ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego. Postępowanie kardiologiczne u tych pacjentów nie odbiega od populacji niedotkniętej skazą krwotoczną. Dlatego też u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie leczenia antykoagulacyjnego lub przeciwpłytkowego zaleca się profilaktyczne podawanie koncentratów czynników krzepnięcia. Dotyczy to chorych z ciężką postacią hemofilii po epizodzie ostrego zawału mięśnia sercowego w trakcie leczenia trombolitycznego 17, po implantacji stentu w czasie stosowania podwójnego leczenia przeciwpłytkowego (kwas acetylosalicylowy + clopidogrel) 6, przed i po dializie w połączeniu z heparyną 6. Profilaktyka bezterminowa 9

10 U każdego pacjenta z ciężką hemofilią, który przebył krwawienie zagrażające życiu (np. do centralnego układu nerwowego, z przewodu pokarmowego, w okolicy szyi / gardła, do mięśnia biodrowo-lędźwiowego), należy rozważyć bezterminową wtórną profilaktykę z zastosowaniem koncentratów cz. VIII lub cz. IX. 18 Dotyczy to również chorych z inhibitorem po uzyskaniu stanu immunotolerancji przez (co najmniej) kolejne 6 12 miesięcy. 19 Tabela 10. Wskazania do włączenia profilaktyki u dorosłych Krótkoterminowa profilaktyka Przez kilka tygodni lub miesięcy regularne wstrzyknięcia cz. VIII lub cz. IX w celu zahamowania krwawień w przypadku: - często nawracających krwawień do określonego stawu lub mięśnia u pacjenta nie objętego pierwotną ani wtórną profilaktyką, - zabezpieczenia fizjoterapii - po epizodzie ostrego zawału mięśnia sercowego w trakcie leczenia trombolitycznego 17 - po implantacji stentu w czasie stosowania podwójnego leczenia przeciwpłytkowego (kwas acetylosalicylowy + clopidogrel) 6 - przed i po dializie w połączeniu z heparyną 6 Profilaktyka wtórna długoterminowa (ew bezterminowa) Po przebytym krwawieniu zagrażającym życiu lub bardzo poważnym epizodzie krwawienia: - krwawienie do CSN (profilaktyka do końca życia) - krwawienie z przewodu pokarmowego - krwawienie w okolicy szyi / gardła - krwawienie do mięśnia biodrowo-lędźwiowego - po uzyskaniu stanu immunotolerancji przez (co najmniej) kolejne 6 12 miesięcy. 20 Zgodnie z wytycznymi zarówno w module na żądanie jak i w okresie profilaktyki wtórnej powinno się monitorować status inhibitora przynajmniej raz w roku, a zwłaszcza w razie braku lub zmniejszonej skuteczności hemostatycznej dotychczasowych dawek leczenia substytucyjnego. Koniecznego jest również regularna kontrola ewentualnych zakażeń poprzetoczeniowych oraz leczenie pod nadzorem specjalistów chorób zakaźnych już istniejących infekcji zwłaszcza przewlekłego zapalenia wątroby typu B i C. Tabela 11. Strategia postępowania u dorosłego chorego z ciężką postacią hemofilii Wyodrębnienie grup chorych: rzadko krwawiących, okresowo często krwawiących, krwawiących kilka razy w tygodniu/miesiącu Rzadko krwawiący (kilka razy w roku) Leczenie na żądanie Okresowo często krwawiący Leczenie na żądanie, a w razie wystąpienia target joint * okresowa krótkoterminowa profilaktyka Krwawiący kilka razy w tygodniu/miesiącu Krótkoterminowa profilaktyka, a jeśli częstość krwawień nie ulega zmniejszeniu rozważenie bezterminowej wtórnej profilaktyki Bezterminowa wtórna profilaktyka po przebyciu poważnego krwawienia oraz po osiągnięciu immunotolerancji w hemofilii powikłanej inhibitorem Podsumowanie Chociaż brak tak dobrze udokumentowanej w piśmiennictwie korzyści profilaktyki u dorosłych w porównaniu do dzieci, to międzynarodowe grupy eksperckie oraz polskie * Target joint - trzy lub więcej krwawień do tego samego stawu w okresie następujących po sobie 3 miesięcy 10

11 zalecają jej stosowanie przez całe życie chorego. Głównym ograniczeniem dla długoterminowej profilaktyki jest jej wysoki koszt, z tego względu powszechnie dostępna jest głównie w krajach wysoko rozwiniętych. Należy zwrócić uwagę, iż w grupie chorych krwawiących często koszt leczenia profilaktycznego i na żądanie może się równoważyć. Uwzględnienie także pośrednich i odległych kosztów leczenia powikłań (zabiegów ortopedycznych rehabilitacji, absencji w pracy i innych) oraz poprawy jakości życia chorych staje się kluczowym argumentem zasadności długoterminowej profilaktyki. Wydaje się celowym wyodrębnienie określonych grup fenotypów krwawień u chorych i dostosowanie do nich modelu postępowania (profilaktyki wtórnej długoterminowej, bezterminowej, krótkoterminowej i leczenia na żądanie). Dla wyboru formuły leczenia konieczne jest uwzględnienie postawy samego chorego i jego aktywności życiowej. W Polsce od 2009 roku zgodnie Narodowym Programem Leczenia Hemofilii lekarze oficjalnie mają możliwość stosowania krótkoterminowej profilaktyki przez kilka tygodni lub miesięcy w roku. Tabela 12. Dostęp do leczenia w krajach europejskich. 21 Kraj PKB na mieszkańca ( ) Dostęp do leczenia domowego Dostęp do profilaktyki Dzieci aktualnie na profilaktyce (<18 rż) Dorośli aktualnie na profilaktyce ( 18 rż) Belgia % Tak dla % 51 75% Bośnia Nie Tak dla 1 25% Nie Hercegowina niektórych Bułgaria % Tak dla 26 50% Nie niektórych Czechy % Tak dla % 1 25% Francja % Tak dla 51 75% 1 25% Niemcy % Tak dla % 26 50% Węgry Nie wiadomo Tak dla % % Irlandia % Tak dla % 26 50% Łotwa % Tak dla dzieci 1 25% Nie Litwa % Tak dla Nie Nie niektórych Holandia % Tak dla % % Polska % Tak dla dzieci 51 75% Nie Portugalia % Tak dla dzieci % 1 25% Rumunia Nie Tak dla 1 25% Nie niektórych Rosja % Tak dla 51 75% 26 50% niektórych Słowacja % Tak dla dzieci 51 75% 1 25% Szwecja % Tak dla % % Szwajcaria % Tak dla % 26 50% niektórych Wielka Brytania % Tak dla dzieci % 1 25% 11

12 1 Nilsson IM, Hedner U, Ahlberg Å. Haemophilia prophylaxis in Sweden. Acta Paediatr Scand. 1976;65: E. Berntorp i wsp. Consensus perspectives on prophylactic therapy for haemophilia: summary statement. Haemophilia (2003), 9, (Suppl. 1), Fisher i wsp. The effects of postponing prophylactic treatment on lon-term outcome in patients with severte haemophilia. Blood. 1 April 2002, Volume 99, Number 7 4 Gringeri A. Prospective controlled studies on prophylaxis: an Italian approach. Haemophilia 2003; 9 (suppl 1): Zapobieganie krwawieniom u dzieci z hemofilią A i b. Załącznik nr 9 do zarządzenia Nr 23/2010/DGL Prezesa NFZ z dnia 29 kwietnia 2010 roku 6 Morado et al.,prophylactic treatment effects on inhibitor risk: experience in one centre. Haemophilia 2005; 11(2): Santagostino et al., Environmental risk factors for inhibitor development in children with haemophilia A: a case-control study. Br J Haematol 2005, 130(3):422-. Gouw et al. Treatment-related risk factors of inhibitor development in previously untreated patients with hemophilia A: the CANAL cohort study. Blood 2007, 1;109(11): Medical and Scientific Advisory Council (MASAC) on April 22, 2006, adopted by the NHF Board of Directors on June 3, Richards M et al. A United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology: guideline on the use of prophylactic factor VIII concentrate in children and adults with severe haemophilia A. Br J Haematol May;149(4): Khawaji M, et al. Long-term prophylaxis in severe haemophilia seems to preserve bone mineral density. Haemophilia 2009; 15: Fischer K, Astermark J, van der Bom JG et al. Prophylactic treatment for severe haemophilia: comparison of an intermediate-dose to a high-dose regimen. Haemophilia 2002; 8: van Dijk K, Fischer K, van der Bom JG, Scheibel E, Ingerslev J, van den Berg HM. Can long-term prophylaxis for severe haemophilia be stopped in adulthood? Results from Denmark and the Netherlands. Br J Haematol 2005; 130: Carlsson KS, Hojgard S, Lindgren A et al. Costs of ondemand and prophylactic treatment for severe haemophilia in Norway and Sweden. Haemophilia 2004; 10: Carlsson KS, Hojgard S, Glomstein A et al. On-demand vs. prophylactic treatment for severe haemophilia in Norway and Sweden: differences in treatment characteristics and outcome. Haemophilia 2003; 9: Fischer K, van der Bom JG, Molho P et al. Prophylactic vs. on-demand treatment strategies for severe haemophilia: a comparison of costs and long-term outcome. Haemophilia 2002; 8: Collins PW. Break-through bleeding in relation to predicted factor VIII levels in patients receiving prophylactic treatment for severe hemophilia A. J Thromb Haemost Mar;7(3): Ujednolicony tekst Narodowego Programu Leczenie Hemofilii na lata Wersja zaktualizowana na dzień 7 stycznia 2009 r. 17 Mannucci, How I treat age-related morbidities in elderly persons with hemophilia. Blood 2009,114, J Windyga i wsp w imieniu Grupy Roboczej ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologówi Transfuzjologów. Polskie zalecenia postępowania we wrodzonych skazach krwotocznych na tle niedoboru czynników krzepnięcia. Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 3, str Ujednolicony tekst Narodowego Programu Leczenie Hemofilii na lata Wersja zaktualizowana na dzieli 7 stycznia 2009 r. 19 J. Windyga i wsp, w imieniu Grupy Roboczej ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów. Polskie zalecenia postępowania we wrodzonych skazach krwotocznych na tle niedoboru czynników krzepnięcia. Część II: Zasady postępowania w hemofilii A i B powikłanej inhibitorem. Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 3, str J. Windyga i wsp, w imieniu Grupy Roboczej ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów. Polskie zalecenia postępowania we wrodzonych skazach krwotocznych na tle niedoboru czynników krzepnięcia. Część II: Zasady postępowania w hemofilii A i B powikłanej inhibitorem. Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 3, str B. O MAHONY. Haemophilia care in Europe: a survey of 19 countries. Haemophilia (2011), 17,