Przerzuty raka płuca do mózgu - postępowanie multidyscyplinarne. Rak płuca jest najczęściej spotykanym nowotworem złośliwym u mężczyzn, powodującym około 1/3 zachorowań i zgonów z przyczyn nowotworowych. Wśród kobiet rak płuca występuje na drugim miejscu zaraz po raku piersi, zarówno jako przyczyna zachorowań i zgonów. Rak płuca jest najczęściej spotykanym nowotworem złośliwym u mężczyzn, powodującym około 1/3 zachorowań i zgonów z przyczyn nowotworowych. Wśród kobiet rak płuca występuje na drugim miejscu zaraz po raku piersi, zarówno jako przyczyna zachorowań i zgonów. [1.] Stosowanie terapii przeciwnowotworowej poprawia przeżycia całkowite, jednakże nie wpływa znamiennie na występowanie przerzutów odległych. Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego powstają nawet w 60% wszystkich przypadków chorób nowotworowych i są u dorosłych najczęściej rozpoznawanymi guzami śródczaszkowymi [2.] - rozpoznaje się je blisko 10 razy częściej niż nowotwory pierwotne. [2.] Większość guzów przerzutowych wykrywa się w półkulach mózgu (80%), rzadziej w móżdżku (15%) i pniu mózgu (5%). [2.] W ostatnich latach obserwuje się wzrost występowania przerzutów raków do mózgu, co związane jest ze starzeniem się populacji, lepszymi metodami diagnostycznymi oraz nowymi i doskonalszymi metodami leczniczymi. [2.] Spośród wszystkich nowotworów złośliwych, rak płuca jest najczęstszym dającym przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego. Nawet aż u 70% pacjentów, u których zdiagnozowano ognisko przerzutowe w ośrodkowym układzie nerwowym występuje pierwotny rak płuca. [2.] U osób chorych na raka płuca, częściej niż na inne nowotwory, występują mnogie ogniska przerzutów w ośrodkowym układzie nerwowym. [5.] Drobnokomórkowy rak płuca z przerzutami do mózgowia daje gorsze rokowanie w porównaniu z niedrobnokomórkowym rakiem płuca. [5.] Objawy kliniczne Ogromną większość przerzutowych guzów mózgu stwierdza się już po rozpoznaniu pierwotnego procesu nowotworowego, a tylko 10% z nich jest rozpoznawanych podczas diagnostyki choroby podstawowej. [5.] Pojawienie się nowych objawów neurologicznych u pacjenta chorującego na raka płuca powinno wzbudzić podejrzenie obecności guza przerzutowego w ośrodkowym układzie nerwowym. [5.] Do najczęstszych objawów należą ból głowy - zwykle średnio nasilony, rozlany lub zlokalizowany obustronnie, zaburzenia osobowości, osłabienie siły mięśniowej, upośledzenie funkcji poznawczych, połowicze zaburzenia czucia, niedowład połowiczy, ataksja, afazja. Objawy te mogą rozwijać się podstępnie, ich nagłe pojawienie się może wskazywać na obecność krwawienia do guza, napadu drgawkowego, udaru spowodowanego zatorem z komórek nowotworowych, naciekania naczyń krwionośnych. [4.] 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/5
Rozpoznanie Rozpoznanie guzów przerzutowych do mózgowia ustala się na podstawie badań obrazowych. [4.] Badaniem z wyboru jest jądrowy rezonans magnetyczny (NMR) z kontrastem oraz tomografia komputerowa (TK) z kontrastem. [8.] Przeprowadzone badania naukowe pokazują, że NMR z użyciem kontrastu gadolinowego jest bardziej czuły w wykrywaniu guzów przerzutowych w mózgowiu niż TK. [9.] Przy użyciu NMR można wykryć małe zmiany, niewidoczne w badaniu tomograficznym. Dodatkowo, dzięki NMR możliwe jest odróżnienie guzów przerzutowych od innymi zmian patologicznych w ośrodkowym układzie nerwowym. [4.] Niestety w obrazie NMR mózgowia nie widuje się patognomicznych cech dla guzów przerzutowych, jednakże obwodowa lokalizacja zmiany, kulisty kształt, pierścieniowate wzmocnienie ze znacznym okołoguzowym obrzękiem, zmiany wieloogniskowe mogą sugerować obecność guza przerzutowego. [10.] Do standardowych badań zaliczyć należy również badanie dna oka, pola widzenia oraz ostrości wzroku. [3.] W przypadkach wątpliwych diagnostycznie, wskazane jest wykonanie biopsji mózgu, optymalnie zaś biopsji stereotaktycznej. [4, 10.] Nie podlega również dyskusji fakt, że u pacjentów, u których przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego są pierwszą oznaką procesu nowotworowego, należy niezwłocznie wykonać badania w poszukiwaniu procesu pierwotnego, zwłaszcza badania obrazowe klatki piersiowej i jamy brzusznej. [4,10] Leczenie Średni czas przeżycia w przebiegu raka płuca z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego u nieleczonych pacjentów wynosi około 1 miesiąca. Zastosowanie leczenia w postaci promieniowania jonizującego powoduje wydłużenie czasu przeżycia od 2 do 6 miesięcy, natomiast po leczeniu chirurgicznym od 9,5 do 42 miesięcy. [3.] Większość pacjentów z klinicznymi objawami przerzutu do ośrodkowego układu nerwowego, zanim zostaną ostatecznie zakwalifikowani do leczenia onkologicznego, powinni otrzymać glikokortykosteroidy. Lekiem z wyboru jest deksametazon ze względu na minimalne działanie mineralokortykosteroidowe. U większości pacjentów można skutecznie zastosować deksametazon w dawce 4-8 mg dziennie. W przypadku dotkliwych bólów głowy, objawów ogniskowych, senności wskazane jest rozpoczęcie leczenia od dawki 16 mg na dzień. Pacjenci z małymi, bezobjawowymi zmianami mogą nie potrzebować leczenia kortykosteroidami. Nawet do 75% pacjentów w trakcie 48-72 godzin leczenia deksametazonem wykazuje kliniczną poprawę. [10.] W tym miejscu warto również nadmienić, że stosowanie deksametazonu obniża toksyczność i poprawia skuteczność chemioterapii u pacjentów z uogólnionym rakiem płuca. [3.] Leczenie przeciwdrgawkowe w przypadku obecności guza przerzutowego powinno być zarezerwowane wyłącznie dla pacjentów, u których wystąpiły epizody napadu padaczkowego oraz u pacjentów z grup ryzyka wystąpienia drgawek, czyli przy obecności zmian wieloogniskowych i krwawienia do guza. Badania dowodzą, że profilaktyczne stosowanie leków przeciwdrgawkowych nie jest skuteczne. Zaobserwowano natomiast większą ilość powikłań po stosowaniu tych leków u pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego w porównaniu z populacją ogólną. [9.] 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/5
Decydujące leczenie onkologiczne ustala się po rozpatrzeniu takich czynników, jak: stan pacjenta, jego wiek, typ histologiczny ogniska pierwotnego oraz stopień jego wyleczenia, liczebność i lokalizacja zmian przerzutowych w ośrodkowym układzie nerwowym oraz obecność przerzutów poza nim, czas od rozpoznania choroby pierwotnej do ujawnienia przerzutu a także przewidywany czas przeżycia. [3,4,5,9,3.] Na podstawie takich czynników, jak stan ogólny wg skali Karnofsky'ego (Karnofsky Performance Status - KPS), wiek, stopień wyleczenia ogniska pierwotnego, obecność przerzutów poza mózgowiem, RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) określiła trzy klasy prognostyczne wśród chorych z zmianami przerzutowymi w ośrodkowym układzie nerwowym. [5.] kliknij aby powiększyć Do potencjalnych metod leczenia przerzutów raka płuca do ośrodkowego układu nerwowego zaliczyć można radioterapię całego mózgowia (WBRT), resekcję chirurgiczną z lub bez WBRT, radiochirurgię (SRS), WBRT w połączeniu z SRS oraz brachyterapię (BRT) i chemioterapię. [2,4]. Radioterapia całego mózgowia wciąż pozostaje złotym standardem w leczeniu przerzutów raka płuca do ośrodkowego układu nerwowego, szczególnie u pacjentów z mnogimi ogniskami przerzutowymi, u pacjentów z objawami szybkiego wzrostu guza a także w przypadku krótkiego odstępu czasu pomiędzy rozpoznaniem podstawowej choroby nowotworowej a stwierdzeniem obecności przerzutów w ośrodkowym układzie nerwowym. [4.] Aktualnie optymalną dawką promieniowana w WBRT jest 30 Gy w 10 frakcjach po 3 Gy lub też 20 Gy w 5 frakcjach po 4 Gy. [8.] Przy okazji warto zauważyć, że uważa się, iż zastosowanie dawki promieniowania 300 cgy dziennie wiąże się z mniejszą ilością powikłań neuropoznawczych niż stosowanie promieniowania w wielkości 400 cgy dziennie. [8.] W celu poprawienia efektu terapeutycznego WBRT często dodatkowo używane są tzw. radiouczulacze: motexafin gadoliny (MGd) i efaproxiral. Badania pokazują, iż chociaż stosowanie MGd nie wydłuża czasu przeżycia, to jednak zmniejsza progresję objawów neurologicznych. 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/5
Natomiast, wymagające jeszcze potwierdzenia, badania dotyczące stosowania WBRT razem z efaproxiralem sugerują wydłużenie mediany przeżycia pacjentów ze zmianami przerzutowymi w mózgowiu. [5.] Bardziej zadowalające efekty leczenia, mierzone za pomocą średniego czasu przeżycia, poprawy stanu neurologicznego i wyleczenia miejscowego, uzyskano dzięki zastosowaniu WBRT po wcześniejszym wykonaniu chirurgicznej resekcji guza przerzutowego [4.] oraz po skojarzeniu WBRT z SRS. [2,4,5.] Metody chirurgicznego leczenia przerzutów do mózgowia odgrywają ważną rolę, zarówno w diagnostyce, jak i w terapii. [5.] Do leczenia operacyjnego mogą być zakwalifikowani pacjenci z pojedynczymi zmianami przerzutowymi. Przy obecności mnogich przerzutów w mózgowiu, możliwe jest ich resekcja chirurgiczna, gdy są dostępne z jednego dojścia operacyjnego lub kiedy jeden z przerzutów wywołuje znaczne objawy neurologiczne. [4.] Jednakże nie ma wystarczających dowodów na rutynowe zastosowanie metod chirurgicznych w leczeniu mnogich zmian przerzutowych. [5.] Zastosowanie tradycyjnych metod chirurgicznych przynosi potencjalnie lepsze wyniki przy średnicy przerzutu ponad 3 cm, a także w sytuacji, gdy zmiany przerzutowe niezależnie od wielkości powodują obrzęk mózgu lub efekt masy. [3.] Stereotaktyczna radiochirurgia (SRS) polega na podaniu dużej dawki promieniowania, do 25 Gy, w miejsce guza przerzutowego i niewielkiego marginesu tkanek zdrowych. [4.] Ta nieinwazyjna metoda stosowana jest przede wszystkim w sytuacjach, kiedy średnica przerzutu jest mniejsza niż 3 cm [15.] oraz gdy zmiany przerzutowe są trudno dostępne dla neurochirurga, w pniu mózgu, zwojach podstawy czy korze sensorycznej. [5.] Jak już wspomniano wcześniej, jednoczesne zastosowanie SRS i WBRT poprawia wyniki leczenia i wydłuża czas przeżycia pacjentów. [2,4,5.] W wybranych przypadkach pojedynczych guzów przerzutowych w mózgowiu, które podobnie jak w przypadku SRS są trudno dostępne operacyjnie, można zastosować brachyterapię (BRT) z użyciem promieniotwórczych implantów, stałych z jodem 125 lub czasowych z irydem 192. [4,3.] Chemioterapia odgrywa ograniczoną rolę w leczeniu przerzutów nowotworowych do ośrodkowego układu nerwowego i jest raczej zarezerwowana dla pacjentów, u których inne metody terapeutycznie nie odniosły pożądanego rezultatu. [5.] To nieznaczne działanie chemioterapeutyków w leczeniu zmian przerzutowych w mózgowiu związane jest zarówno z ich ograniczoną penetracją przez barierę krew-mózg, jak i z pierwotną lub nabytą chemioopornością komórek nowotworowych. [4,3.] Należy jednak zaznaczyć, iż w przypadku drobnokomórkowego raka płuc (DRP), leczenie przerzutów w ośrodkowym układzie nerwowym powinno być prowadzone właśnie z udziałem chemioterapii, ponieważ przerzuty DRP do mózgowia są tak samo chemioczułe jak zmiany przerzutowe w innych miejscach. [3.] W przypadku leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc (NDRP) obiecującym i skutecznym lekiem, zarówno w leczeniu ogniska pierwotnego, jak i przerzutów w ośrodkowym układzie nerwowym, jest cisplatyna (CDDP). [17.] Badania pokazują, że podczas zastosowania CDDP w leczeniu przerzutów NDRP do mózgowia wystąpiła odpowiedź komórek nowotworowych na lek.5 Kilka kolejnych badań, przeprowadzonych jednakże na małych grupach pacjentów, dają obiecujące wyniki przy zastosowaniu innych cytostatyków, takich jak tenipozyd, etopozyd, fotemustyna, topotekan w skojarzeniu z CDDP. [17.] W przypadku topotekanu, zastosowanie samego tylko leku nie przyniosło oczekiwanych rezultatów, jednakże autorzy badania wskazują, iż zastosowanie tego chemioterapeutyku razem z WBRT przynosi korzyści w leczeniu przerzutów raka płuca do mózgu. [17.] Nadzieje pokłada się również w nowym alkilizującym cytostatyku jakim jest temozolomid (TMZ). Istnieją doniesienia, iż TMZ stosowany w monoterapii nie jest skuteczny, jednakże już skojarzenie 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/5
TMZ z WBRT lub z CDDP zwiększa efektywność leczenia. [5, 17.] Szczególnie interesujące w terapii przerzutów raka płuca do ośrodkowego układu nerwowego wydaje się zastosowanie nowych biologicznych leków, które wykorzystują charakterystykę molekularną NDRP. W procesie powstawania i wzrostu NDRP dużą rolę odgrywa receptor naskórkowego czynnika wzrostu (epidermal growth factor receptor, EGFR). [18.] Wykorzystanie inhibitorów kinazy tyrozyny EGFR, gefetinibu i erlotynibu dały pozytywne wyniki i wykazały aktywność przeciwnowotworową. [17.] W trakcie leczenia samego raka płuca, jak i jego przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego nie wolno zapominać o toksyczności cytostatyków i radioterapii, leczeniu bólu nowotworowego i rehabilitacji pacjentów. W programie metod leczniczych znajduje się miejsce na zapobieganie występowaniu działań ubocznych stosowanej terapii oraz ich leczenie. W przypadku bólu należy ustalać dawki leków indywidualnie dla każdego pacjenta, konieczne jest również ścisłe przestrzeganie stężenia leku przeciwbólowego i jego regularne podawanie w jednakowych odstępach czasu. Nie można również zapominać o odpowiedniej opiece psychologicznej. [3.] 2000-2016 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/5