Nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych u chorych na raka piersi - nowe koncepcje terapeutyczne

Transkrypt

1 Nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych u chorych na raka piersi - nowe koncepcje terapeutyczne Trastuzumab - lek o dużej cząsteczce nieprzekraczający bariery krew-mózg - może być rozważany w leczeniu nowotworowego zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych. Trastuzumab - lek o dużej cząsteczce nieprzekraczający bariery krew-mózg - może być rozważany w leczeniu nowotworowego zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych. Przerzutami z guzów litych do opon mózgowo-rdzeniowych określa się obecność komórek nowotworowych w przestrzeni podpajęczynówkowej - w płynie mózgowo-rdzeniowym lub/i na oponie miękkiej i pajęczej. W piśmiennictwie polskim stosuje się dwa terminy dla określenia dwóch różnych postaci klinicznych o odmiennym przebiegu i rokowaniu: źle rokujące zapalenie nowotworowe opon mózgowo-rdzeniowych i lepiej rokująca rakowatość opon i rdzenia. Obecnie odsetek chorych z nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych wynosi 5-8%. Najczęściej stwierdza się je w raku piersi, płuca, białaczce, chłoniakach, czerniaku złośliwym, raku pęcherza moczowego, nerki i jajnika. W raku piersi, wraz z wprowadzeniem bardziej skutecznych cytostatyków i terapii celowanej, częstość nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych paradoksalnie wzrosła wskutek braku penetracji tych leków przez barierę krew-mózg, przy jednoczesnej wysokiej skuteczności wobec zmian w narządach miąższowych. Nowe leki nie przekraczają bariery krew-mózg wskutek skutecznego działania pompy p-glikoproteinowej (antracykliny, taksany, alkaloidy vinka) lub z powodu zbyt dużych rozmiarów przeciwciał monoklonalnych (trastuzumab). Mediana przeżycia chorych na nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych w przebiegu nowotworów litych nie zmienia się od 20 lat i wynosi 4-11 tygodni. Jest ono najdłuższe u chorych na raka piersi, u których na leczenie odpowiada około 60% pacjentów, na czas około 3-6 miesięcy. Tylko 10-15% chorych, u których podjęto leczenie, przeżywa 1 rok i dłużej. U 70-90% pacjentów stwierdza się jednoczasowy rozsiew nowotworu do innych narządów, w tym u około połowy - do mózgu. Tylko u niewielkiej grupy chorych na raka piersi opony mózgowo-rdzeniowe są jedynym miejscem przerzutów. Patofizjologia i objawy kliniczne Komórki nowotworowe mogą dotrzeć do opon i płynu mózgowo-rdzeniowego drogą: 1) krwionośną, 2) chłonną, 3) przez ekspansję przerzutów z mózgu, kości i opony twardej. Następnie rozprzestrzeniają się drogą płynu mózgowo-rdzeniowego i najczęściej osadzają w Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/6

2 zbiornikach podstawy mózgu i tylnym dole czaszki oraz ogonie końskim. W następnym etapie naciekają powierzchnię mózgu, nerwów czaszkowych, rdzenia i korzeni nerwowych. Przerzuty rosną w postaci rozlanych nacieków wzdłuż opon lub w formie guzków, najczęściej zlokalizowanych w ogonie końskim i na podstawie czaszki. W płynie mózgowo- rdzeniowym często stwierdza się podwyższoną liczbę pobudzonych limfocytów i monocytów. Objawy kliniczne zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych wynikają z naciekania i ucisku: 1) mózgu i móżdżku, 2) rdzenia, 3) nerwów czaszkowych lub/i korzeni nerwowych. Charakterystyczne jest jednoczasowe, wieloogniskowe występowanie nieprawidłowości na więcej niż jednym poziomie centralnego układu nerwowego, co wynika z przypadkowego osadzania się komórek nowotworowych w różnych częściach przestrzeni podpajęczynówkowej. Przypadkowość osadzania się komórek sprawia, że objawy nie układają się w typowe zespoły neurologiczne, co dodatkowo utrudnia rozpoznanie. Do objawów mózgowych zalicza się: bardzo silne bóle głowy, nudności, wymioty, zaniki pamięci, zaburzenia świadomości, zmiany zachowania i nastroju, zaburzenia równowagi, zaburzenia mowy, objawy podrażnienia opon mózgowo-rdzeniowych, śpiączkę. Częstym objawem mózgowym nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych jest rozlana encefalopatia. Jest ona następstwem zaburzenia metabolizmu komórek kory mózgu. Uszkodzenia nerwów czaszkowych i korzeni nerwowych pojawiają się w następstwie ucisku i destrukcji nerwów przez naciek nowotworowy. Najczęściej dochodzi do zaburzenia funkcji następujących nerwów czaszkowych: III, IV, VI, VII, ale może być zajęty każdy nerw, łącznie z II i VIII. Objawy ze strony rdzenia kręgowego to najczęściej: osłabienie siły mięśniowej, zwłaszcza kończyn dolnych, bóle korzeniowe, parestezje i bóle kończyn, bóle pleców i karku, zaburzenia czucia i zaburzenia funkcji zwieraczy. Czynniki prognostyczne Ocena wartości czynników prognostycznych w nowotworowym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych może pozwolić na wyselekcjonowanie podgrupy chorych o dobrym rokowaniu, która mogłaby odnieść korzyść z intensywnego leczenia, oraz grupy o złym rokowaniu, u której leczenie ograniczałoby się wyłącznie do poprawy jakości życia. Do złych czynników rokowniczych zalicza się: zły stan ogólny w chwili rozpoznania (stan sprawności wg Karnofsky'ego: 60 i mniej), porażenia nerwów, przerzuty odległe w narządach miąższowych i wiek ponad 55 lat. W badaniu Jaysona średnie przeżycie chorych na raka piersi z zajęciem opon w stanie ogólnym według Karnofsky'ego dni. Pacjentki, u których stwierdzono odpowiedź na leczenie, żyją średnio 4,5-7,2 miesiąca, a te, u których nie uzyskano odpowiedzi, żyją średnio 1 miesiąc. Wartość prognostyczna biochemicznych markerów w płynie mózgowo-rdzeniowym (niski poziom glukozy, podwyższony poziom białka) nie została potwierdzona przez wszystkich autorów. Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych występują u 16% chorych z rakiem zrazikowym i 0,3% chorych z rakiem przewodowym piersi. W innym badaniu stwierdzono raka zrazikowego bądź zrazikowego z przewodowym u 67% chorych z przerzutami do opon. Zależność ta jest prawdopodobnie skutkiem różnic w ekspresji molekuł adhezyjnych w obu podtypach nowotworów. Rak przewodowy częściej tworzy lite przerzuty w mózgu, natomiast rak zrazikowy daje typowy obraz nowotworowego zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/6

3 Rozpoznanie Rozpoznanie zajęcia przez nowotwór opon mózgowo-rdzeniowych opiera się na podstawie: 1) obrazu klinicznego; 2) nieprawidłowego obrazu płynu mózgowo-rdzeniowego w postaci podwyższonego poziomu cytozy i białka, obniżonego poziomu glukozy oraz obecności komórek nowotworowych w rozmazie; 3) obecności zmian radiologicznych w obrazie rezonansu magnetycznego (MR) z kontrastem. Najważniejszym badaniem, potwierdzającym rozpoznanie, jest wykrycie komórek nowotworowych w płynie mózgowo-rdzeniowym, ale nie można wykluczyć tej jednostki chorobowej w razie braku ich obecności w płynie. Często potrzeba kilku punkcji, aby je wykryć. U ponad 70% chorych występują nieprawidłowości biochemiczne płynu mózgowo-rdzeniowego: podwyższenie poziomu białka, obniżenie poziomu glukozy. Znaczenie kliniczne fosfatazy alkalicznej, LDH, CEA, kinazy kreatynowej, beta-glukuronidazy, beta-mikroglobuliny i mieliny pozostaje nieznane, gdyż słabo korelują one ze stanem klinicznym chorych. Najczulszą metodą diagnostyki radiologicznej w przerzutach do opon mózgowych jest badanie rezonansu magnetycznego z kontrastem. Badanie pozwala na wykrycie zmian w postaci rozlanego zajęcia opon u około 90% chorych. W mózgu zmiany są wyrażone w postaci linijnego wzmocnienia opon, wzmocnienia kontrastu w zakrętach mózgu, depozytów w komorach mózgu, ubytków tkanki mózgowej oraz wodogłowia. W odcinku rdzenia kręgowego najczęstszym objawem jest: pogrubienie korzeni nerwowych, guzki i linijny naciek opon. Badanie MR jest na tyle miarodajne, że stwierdzenie powyższych zmian u chorych z potwierdzonym rakiem piersi oraz zmianami biochemicznymi w płynie mózgowo-rdzeniowym bez wykazania obecności komórek nowotworowych w płynie pozwala na ustalenie rozpoznania przerzutów do opon mózgowordzeniowych i upoważnia do rozpoczęcia leczenia. Badanie tomograficzne komputerowe (CT) nie jest tak dobrą metodą diagnostyczną jak MR. Najczęściej w CT stwierdza się wodogłowie oraz wzmocnienie kontrastu w okolicach bruzd i komór. Badanie to nie ujawnia rozlanych nacieków wzdłuż opon mózgowych. U około 1/5 chorych w CT nie stwierdza się żadnych zmian [1]. Leczenie Obecnie brak jednolitego schematu postępowania terapeutycznego w przerzutach do opon mózgowo- rdzeniowych, a wartość poszczególnych sposobów leczenia jest dyskutowana. Wyróżnia się następujące metody leczenia: 1) leczenie dokanałowe, 2) radioterapię, 3) leczenie systemowe. Według National Comprehensive Cancer Network najlepszymi kandydatami do intensywnego leczenia nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych są osoby w dobrym stanie ogólnym, po długotrwałej remisji po pierwotnym leczeniu raka piersi, z przerzutem ograniczonym do samych opon mózgowych. U takich chorych należy leczyć całą przestrzeń podpajęczynówkową, czyli zarówno nacieki nowotworowe (bulky disease), jak i komórki krążące w płynie mózgowordzeniowym. Po przeprowadzeniu analizy przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego należy Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/6

4 zastosować napromienianie nacieków nowotworowych zaburzających przepływ, a następnie włączyć leczenie dokanałowe lub systemowe. Pacjenci ze złymi czynnikami prognostycznymi, w złym stanie ogólnym, z nieodwracalnymi uszkodzeniami neurologicznymi i nieopanowaną chorobą w narządach miąższowych nie powinni być leczeni tak intensywnie. Zaleca się u nich radioterapię na okolice, w których występują objawy, lub wyłącznie leczenie wspomagające. Leczenie dokanałowe Obecnie do leczenia dokanałowego nowotworowego zapalenia opon mózgu i rdzenia stosuje się metotreksat, cytarabinę, liposomalną cytarabinę i thiotepę. Leki te osiągają wysokie stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym, ale nie penetrują nacieków oponowych głębiej niż na 3 mm. Leczenie dokanałowe metotreksatem było stosowane od dawna, ale obecnie jego wartość poddaje się krytyce, gdyż nie znajduje ono potwierdzenia w badaniach klinicznych randomizowanych. Według jednych autorów leczenie dokanałowe w skojarzeniu z radioterapią wydłuża przeżycie chorych z 2 do 7 miesięcy, jednak inni autorzy uważają, że przeżycie nie jest dłuższe niż po samej radioterapii. W badaniu Boogerda i współpracowników chorzy leczeni dokanałowo i napromieniani oraz pacjenci pozbawieni leczenia dokanałowego, tj. Leczeni systemowo i napromieniani, mieli takie samo średnie 12-tygodniowe przeżycie. W badaniu randomizowanym ten sam autor porównał skuteczność leczenia dokanałowego łącznie z dożylną chemioterapią z samą dożylną chemioterapią i wykazał dłuższą medianę przeżycia (30 tygodni vs 18 tygodni) w ramieniu bez leczenia dokanałowego. Podanie dokanałowe dwóch lub więcej cytostatyków nie przyniosło dodatkowej korzyści przy nasilonej neurotoksyczności. Drugim stosowanym lekiem jest thiotepa. W badaniu randomizowanym Grossmann nie wykazał znaczących różnic w skuteczności leczenia metotreksatem i thiotepą. Całkowite przeżycie w obu grupach było porównywalne. Thiotepa powodowała mniejszą toksyczność neurologiczną, ale większą mielosupresję. Ostatecznie metotreksat z kwasem foliowym wydawał się lepszą alternatywą. Cytarabina jest stosowana wyłącznie w leczeniu chłoniaków i białaczek. Nie wykazuje działania przeciwnowotworowego w stosunku do raka piersi. Toksyczność leczenia zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych stanowi duży problem kliniczny. Metotreksat podawany dokanałowo lub dokomorowo może powodować ostre aseptyczne zapalenie opony pajęczej, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i mielosupresję. Objawy aseptycznego zapalenia opon mózgowych występujące kilka godzin po wstrzyknięciu leku to: bóle głowy, gorączka, sztywność karku i zaburzenia świadomości. Leczeniem z wyboru jest sterydoterapia. Najpoważniejszym powikłaniem późnym długotrwałego leczenia dokanałowego jest leukoencefalopatia, która powstaje w następstwie zmian degeneracyjnych w istocie białej mózgu. Klinicznie leukoencefalopatia objawia się postępującym zniedołężnieniem. Późna toksyczność po leczeniu wysokimi dawkami metotreksatu podawanego dokanałowo nasila się po jednoczasowej radioterapii na mózg. Radioterapia Wskazaniem do napromieniania chorych z zapaleniem opon mózgu i rdzenia są: 1) objawy neurologiczne; 2) rozległy naciek nowotworowy (bulky disease) stwierdzany w badaniu MR Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/6

5 U 30-70% chorych na zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych stwierdza się utrudnienie przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego na poziomie komór i w kanale kręgowym oraz nieprawidłowy obieg płynu. Ma to wpływ na dystrybucję leków podawanych dokanałowo, a w konsekwencji na ich skuteczność i toksyczność. W takich przypadkach poprawę może przynieść napromienianie. Zwykle napromienia się cały mózg lub wybrane obszary rdzenia kręgowego dotknięte naciekiem, w dawce całkowitej 30 Gy, we frakcjonowaniu po 3 Gy. Obecnie nie rekomenduje się napromieniania na całą oś z uwagi na znaczną toksyczność. Chemioterapia dożylna U większości chorych z nowotworowym zapaleniem opon mózgowych stwierdza się jednocześnie rozsiew do narządów miąższowych, a połowa chorych umiera z przyczyn innych niż rozsiew do opon. Jest to niezwykle istotne w kontekście celowości leczenia systemowego tej grupy chorych. Zaobserwowano, że w rozsiewie do opon mózgowo-rdzeniowych bariera krew-mózg jest uszkodzona, co zwiększa transport leków do przestrzeni podpajęczynówkowej. Jednocześnie w naciekach nowotworowych pojawiają się nowe naczynia krwionośne, których śródbłonek wykazuje fenestrację umożliwiającą przechodzenie cząsteczek cytostatyków o masie większej niż 200 Da oraz zależnych od pompy p-glikoproteinowej. Wyniki badań opublikowane w ostatnim czasie sugerują, że chemioterapia stosowana drogą dożylną poprawia odpowiedź i całkowite przeżycie chorych z rakiem piersi i zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. W badaniach nierandomizowanych wykazano, że chemioterapia dożylna z radioterapią jest tak samo skuteczna, jak leczenie dokanałowe z radioterapią (mediana przeżycia 4 miesiące), jednak bez toksyczności związanej z leczeniem dokanałowym. W badaniu przeprowadzonym w Centrum Onkologii w Warszawie poddano analizie 67 kolejnych chorych z rakiem piersi i nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Wyniki analizy wielowariantowej Coxa wykazały, że najważniejszym czynnikiem wpływającym na wydłużenie życia chorych była chemioterapia systemowa (p = 0,001) oraz chemioterapia dokanałowa (p = 0,018). Chemioterapia wydłużała przeżycie zarówno chorych w stopniu sprawności KPS > 60, jak i 60. Nie wykazano statystycznie istotnego wpływu radioterapii mózgu ani opon rdzenia na przeżycie chorych, ale wykazano poprawę jakości życia w postaci znaczącego złagodzenia objawów neurologicznych. Wyniki są podobne do obserwacji Boorgeda i współpracowników, którzy na podstawie oceny 58 chorych wykazali, że wszyscy długo żyjący chorzy byli leczeni cytostatykami dożylnie, a spośród tych, którzy zmarli w krótkim czasie, tylko niewielu otrzymywało to leczenie. Rola leków hormonalnych w leczeniu nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych nie jest znana, choć wiadomo, że tamoksyfen i inhibitory aromatazy przekraczają barierę krew-mózg, a w pojedynczym badaniu wykazano poprawę neurologiczną i cytologiczną po leczeniu hormonalnym. Rokowanie Mediana przeżycia chorych z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych w przebiegu raka piersi wynosi 4 miesiące (3-7 miesięcy). Tylko 10-15% chorych, u których podjęto leczenie, przeżywa 1 rok i dłużej. Chore bez leczenia przeżywają 4-6 tygodni.w materiale Centrum Onkologii w Warszawie mediana przeżycia leczonych przez nas 67 kolejnych chorych z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych nie różniła się w sposób istotny od danych z piśmiennictwa i wynosiła 16 tygodni, 22% chorych przeżyło ponad 6 miesięcy, a tylko 5 (7%) przeżyło ponad 1 rok. Mediana przeżycia chorych, które odpowiedziały na leczenie, wynosiła 18 tygodni, a tych, które nie Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/6

6 odpowiedziały - 6 tygodni. Nowe leki Wyniki leczenia nowotworowego zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych nie są zadowalające, dlatego konieczne jest ustalenie roli nowych cytostatyków, hormonów i przeciwciał monoklonalnych oraz wskazanie najkorzystniejszych dróg ich podawania: doustnej, dożylnej bądź do przestrzeni podpajęczynówkowej. Obecnie prowadzone są badania nad skutecznością cytarabiny (Depo-Cyt), mafosfamidu i nitrozomocznika podawanych dokanałowo oraz leków podawanych dożylnie, takich jak: etopozyd, 4-hydroperoksycyklofosfamid, antracykliny rozpuszczalne w lipidach, kapecytabina, interleukina 2 czy przeciwciała monoklonalne. Największe nadzieje pokłada się w liposomalnej doksorubicynie, która ma zmienioną biodystrybucję w tkankach. Planuje się też badanie kliniczne z połączeniem leków działających systemowo: kapecytabiny z liposomalną cytarabiną. Dotychczas opublikowano 4 prace typu case report, dotyczące tolerancji i skuteczności leczenia dokanałowego trastuzumabem u chorych na raka piersi z nadekspresją receptora HER2. W pierwszej nie stwierdzono poprawy po leczeniu, ale potwierdzono bezpieczeństwo podawania trastuzumabu do przestrzeni podpajęczynówkowej. W drugiej połączenie trastuzumabu dokanałowego i dożylnej doksorubicyny liposomalnej doprowadziły do wyjałowienia płynu mózgowo-rdzeniowego z komórek nowotworowych i normalizacji innych parametrów płynu oraz wydłużyły przeżycie do 21 miesięcy, licząc od pierwszego podania trastuzumabu. W trzecim badaniu uzyskano poprawę stanu ogólnego na czas 11 miesięcy, a w ostatnim - uzyskano odpowiedź kliniczną i wyjałowienie płynu mózgowo-rdzeniowego z komórek nowotworowych po trastuzumabie z metotreksatem podawanych dokanałowo. We wszystkich przypadkach tolerancja leczenia była dobra. Obecnie rozważa się opracowanie badania klinicznego dotyczącego skuteczności leczenia trastuzumabem dokanałowo. Tak więc, wbrew dotychczasowym przekonaniom, trastuzumab jako lek o dużej cząsteczce nieprzekraczający bariery krew- mózg może być rozważany w leczeniu nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Podawany dożylnie zmniejsza ryzyko zgonu z powodu progresji w narządach miąższowych, zaś jego rola w leczeniu dokanałowym jest obecnie przedmiotem badań. Podsumowanie: Istnieje pilna potrzeba badań nad skutecznością nowych leków w terapii dokanałowej i systemowej nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Skuteczność leczenia zależy nie tylko od zniszczenia ognisk choroby w przestrzeni podpajęczynówkowej, ale także od opanowania przerzutów odległych w narządach miąższowych Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/6